ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2011 год № 3
Сахарный диабет и щитовидная железа
Габриела Брента
Перевод О.И. Виноградской, под редакцией В.В. Фадеева
Гормоны щитовидной железы и углеводный обмен
Прежде чем перейти к обсуждению общих патофизиологических механизмов диабета и нарушений функции щитовидной железы необходимо заметить, что гормоны щитовидной железы оказывают выраженное влияние на регуляцию гомеостаза глюкозы. Это воздействие заключается в изменении уровня инсулина в крови и контррегуляторных гормонов, абсорбции глюкозы в кишечнике, продукции глюкозы печенью и утилизации ее периферическими тканями (жировой и мышечной).7 Тиреоидные гормоны в различных органах (Рис. 1) играют роль как агонистов, так и антагонистов инсулина.
Рис. 1. Влияние тиреоидных гормонов (ТГр) на углеводный обмен
A) Стрелками указаны основные органы и ткани, в которых тиреоидные гормоны оказывают влияние на метаболизм глюкозы.
B) Тиреоидные гормоны оказывают как прямое, так и непрямое действие (через паравентрикулярное ядро гипоталамуса) на печень, что в конечном итоге приводит к увеличению продукции глюкозы. Так, тиреотоксикоз (Т+) усиливает образование глюкозы посредством усиления инсулинорезистентности в печени, тогда как гипотиреоз сопровождается снижение продукции глюкозы.
В периферических тканях (мышечной и жировой) тиреоидные гормоны контролируют процессы транспорта и утилизации глюкозы. В то время как при гипотиреозе оба процесса снижены, при тиреотоксикозе помимо усиления инсулинорезистентности процессы гликолиза и образования лактата начинают преобладать над синтезом гликогена.
Тиреоидные гормоны стимулируют не только глюконеогенез в печени, но и инсулинозависимый транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткань. Оказывая прямое влияние на транскрипцию генов в печени, и непрямое через центральный симпатический путь, тиреоидные гормоны усиливают продукцию глюкозы печенью. Влияние гормонов щитовидной железы на углеводный и липидный обмен также осуществляется посредством 5'аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназой (АМФК), контролирующей энергетический баланс клетки. В последнее время широко изучается не только модуляция чувствительности к инсулину, но и ответ тиреоидных гормонов на аппетит и потребление энергии.8
Прямые эффекты тиреоидных гормонов на печень
Установлено, что тиреоидные гормоны оказывают влияние на некоторые гены гепатоцитов, участвующие в глюконеогенезе, метаболизме гликогена и передаче инсулинового сигнала. Примером такого влияния являются ферменты глюконеогенеза: пируваткарбоксилаза и фосфоенолпируваткарбоксикиназа. В митохондриях пируват под влиянием пируваткарбоксилазы карбоксилируется с образованием оксалоацетата.9 Затем оксалоацетат превращается в фосфоенолпируват в ходе реакций декарбоксилирования и фосфорилирования, катализируемых фосфоенолпируваткарбоксикиназой (ФЕПКК),10 являющейся мишенью для Т3. Более того, Т3 вызывает усиление экспрессии мРНК глюкозо-6-фосфатазы, конечного фермента глюконеогенеза и гликогенолиза, катализирующего гидролиз глюкозо-6-фосфата с образованием глюкозы.11
Имеются данные, что тиреоидные гормоны снижают экспрессию мРНК протеинкиназы В, серин-треониновой киназы - продукта гена Akt2 - ключевой молекулы, участвующей в передаче инсулинового сигнала.11 Akt2 участвует в синтезе гликогена в печени посредством ингибирования киназы-3 гликогенсинтазы, что приводит к активации гликогенсинтазы. Таким образом, снижение активностиAkt2, в свою очередь приводящее к снижению синтеза гликогена, является примером влияния тиреоидных гормонов на печень в качестве антагонистов инсулина. Индукция мРНК β2-адренергических рецепторов и подавление РНК G-белка, ингибирующего аденилатциклазу (Gi),11 под влиянием тиреоидных гормонов, приводит к потенциированию гликогенолитического и глюконеогенного эффектов адреналина и глюкагона.
Другим примером влияния тиреоидных гормонов на печень в качестве антагонистов инсулина является увеличение экспрессии транспортера глюкозы ГЛЮТ-212 в печени, что приводит к увеличению выхода глюкозы из печени в кровь.
Непрямые эффекты тиреоидных гормонов на печень
Совсем недавно было описано влияние Т3 на метаболизм глюкозы в печени через гипоталамус, независимо от уровня в плазме гормонов, влияющих на углеводный обмен.13 Показано, что селективное влияние Т3 на паравентрикулярное ядро гипоталамуса приводит к увеличению синтеза глюкозы и усилению выхода ее в кровь, независимо от уровня Т3, инсулина и кортикостероидов в крови. Указанные эффекты реализуются через симпатические волокна, иннервирующие гепатоциты.
Прямые эффекты тиреоидных гормонов на периферические ткани
В периферических тканях тиреоидные гормоны регулируют экспрессию генов, влияющих на гликолиз и транспорт глюкозы.14-16 Но, в отличие от влияния тиреоидных гормонов на печень, в периферических тканях они оказывают действие, сходное с эффектами инсулина. В скелетных мышцах транспортер глюкозы ГЛЮТ-4 индуцируется тиреоидными гормонами, что приводит к увеличению базального и инсулин-стимулированного транспорта глюкозы в мышцы.17 Кроме того, установлено, что в фибробластах кожи Т3 усиливает транскрипцию мРНК фактора 1, индуцируемого гипоксией (HIF-1), ключевого медиатора гликолиза.18 Другой точкой приложения тиреоидных гормонов является 1-a коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PGC-1a), основного транскрипционного регулятора митохондриального биогенеза, окисления жирных кислот и глюконеогенеза.19 Снижение экспрессии PGC-1a при снижении уровня тиреоидных гормонов может привести к увеличению внутриклеточного содержания липидов и ухудшению их окисления, что характерно для сахарного диабета 2 типа.20
Эффекты Т3 зависят не только от его содержания в плазме, но и от его внутриклеточной концентрации, в зависимости от активности дейодиназ. Так снижение экспрессии и активности йодитиронин-дейодиназы 2 типа (D2) ассоциировано с инсулинорезистентностью.21, 22 В настоящее время проводятся исследования по изучению роли желчных кислот, мощных стимуляторов дейодиназы23 и полиморфизма дейодиназы 2-го типа, например Thr92Ala, приводящее к снижению активности этого фермента.24
Тиреотоксикоз и инсулинорезистентность
При тиреотоксикозе увеличение базальной продукции глюкозы печенью и снижение печеночной чувствительности к инсулину25 компенсируется повышенной утилизацией глюкозы периферическими тканями. Обнаружено, ускорение инсулин-стимулированного окисления глюкозы в мышечной и жировой ткани.26-30 Тем не менее, снижение инсулин-стимулированной неоксидативной утилизации глюкозы в периферических тканях посредством подавления гликогеногенеза28,31,32 свидетельствует о том, что избыток гормонов щитовидной железы может вызывать периферическую инсулинорезистентность, что было подтверждено в нескольких,33,34 но не во всех35,29 исследованиях. Одним из объяснений таких разночтений является тот факт, что при тиреотоксикозе утилизация глюкозы не увеличивается параллельно с увеличением кровотока.33 Другие авторы предполагают, что увеличение секреции биоактивных медиаторов (адипокинов) в жировой ткани, таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухолей a (ФНОa),36 объясняет развитие инсулинорезистентности при тиреотоксикозе.
Что касается уровня инсулина в плазме, то при тиреотоксикозе определялся как нормальный или сниженный, так и повышенный уровень инсулина.37 Тиреотоксикоз сопровождается усиленной деградацией инсулина,28,38 а тяжелый тиреотоксикоз, посредством Т3-индуцированного апоптоза бета-клеток, может привести к необратимому повреждению инсулярного аппарата.39,40 То, что касается уровня глюкагона, то его секреция и метаболический клиренс при тиреотоксикозе усиливаются, что объясняет нормальный уровень глюкагона в плазме натощак у пациентов с тиретоксикозом.41
Также проводились исследования по оценке влияния субклинического тиреотоксикоза на чувствительность к инсулину. В одном из них не было выявлено разницы по чувствительности к инсулину между пациентами с раком щитовидной железы, которые находились на заместительной или супрессивной терапии L-T4.42 Тем не менее, в других исследованиях,43-45 как при эндогенном, так и ятрогенном субклиническом тиреотоксикозе определялась инсулинорезистентность различной степени выраженности. Более того, у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом инсулинорезистентность оказалась более выраженной, чем в группе ятрогенного тиреотоксикоза, что объясняется продолжительностью тиреотоксикоза и более высоким уровнем Т3 по сравнению с терапией L-T4.45
