ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 2

Материалы 13-го международного тиреоидологиического конгресса

Буэнос-Айрес, Аргентина, 30 октября — 4 ноября 2005
Шью-Янн Ченг, Питер Смит
Thyroid international 1 — 2006



МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОТ ПРОБИРКИ К ПОСТЕЛИ БОЛЬНОГО

Новые гены и новые сигнальные пути при раке ЩЖ

M.Rigel (Университет Огайо, США) идентифицировали MCIP-1 — новый ингибитор подвижности, который был активирован супрессором сетастазирования, метастином, в клетках рака ЩЖ. Это исследование впервые показало роль кальциневрина для подвижности клеток рака ЩЖ и то, что отсутствие эндогенного ингибитора кальциневрина достаточно для повышения подвижности клеток рака ЩЖ, а назначение ингибиторов кальциневрина снижает их подвижность. Эти данные свидетельствуют о роли кальциневрина в метастазировании рака ЩЖ и потенциальных возможностях использования его ингибиторов для лечения.

Папиллярный рак ЩЖ (ПРЩЖ) с В-типом Raf-киназы (BRAF) отличается большей склонностью к экстратиреоидальной инвазии, по сравнению с ПРЩЖ, при котором обнаруживаются мутации RET. C. Mesa Jr. и соавторы (Университет Цинциннати, США) изучали профиль экспрессии генов клеток PCCL3 в которых были условно активированы RET/PTC3 или BRAFV600E. При этом было выявлено повышение экспрессии генов матриксных металлопротеиназ, индуцированных BRAF, а также иммуномодулирующих генов, индуцирующихся RET/PTC3 после блокады BRAF. BRAF-зависимая регуляция ремоделирования матрикса может частично объяснить более агрессивное поведение ПРЩЖ с мутацией BRAF. Кроме того, тот факт, что ПРЩЖ с мутациями BRAF имеет худший прогноз, может быть объяснён ещё и тем, что при мутациях BRAF происходит метилирование и ослабление экспрессии панели генов опухолевых супрессоров.

S. Hu and M. Xing (Университет Джона Хопкинса, США) исследовали 141 образец первичного ПРЩЖ и обнаружили статистически значимую ассоциацию метилирования гена SLC5A8 с экстратиреоидной инвазией опухоли, её мультифокальностью и более быстрым прогрессированием. Результаты этого исследования позволяют предположить, что метилирование и происходящее в его следствии снижение экспрессии генов опухолевых супрессоров может быть важным механизмом прогрессирования ПРЩЖ при BRAF-мутациях.

Кроме того, по данным ряда исследований, мутации BRAF могут изменять экспрессию генов, специфичных для ЩЖ. Так, G. Riesco-Eizaguirre (Институт Биомедицинских исследования Альберто Солс, Испания) показали, что BRAF-мутация V599E ассоциирована при ПРЩЖ со снижением экспрессии натрий-йодидного симпортёра (NIS) и тиреоидной пероксидазы (ТПО), при сохранении нормальной экспрессии уровня тиреоглобулина. Снижение экспрессии NIS при ПРЩЖ обуславливает худший прогноз для пациента, поскольку в этом случае опухолевые клетки теряют способность захватывать радиоактивный йод.

Наши представления о роли мутаций BRAF углубили исследования с трансгенными мышами, у которых моделировалась гиперэкспрессия BRAFV600E. J. Fagin (Медицинский колледж университета Цинциннати, США) описали процесс развития и фенотип двух линий трансгенных мышей (Tg-BRAF2 and TG-BRAF3). У обоих линий мышей развивался ПРЩЖ, но у мышей линии Tg-BRAF2, у которой определялся более высокий уровень ТТГ (в 7 раз выше, чем в норме у мышей) по сравнению с линией TG-BRAF3 (в 2 раза выше нормы), распространенность ПРЩЖ была выше.

S. Annavarapu Rao (Медицинская Школа Ганновера, ФРГ) изучали роль Wnt/b-катенина для пролиферации тироцитов. Было показано, что рекомбинантный Wnt-3a приводил к усилению пролиферации опухолевых клеток папиллярного (NPA), фолликулярного (FTC133) и анапластического (ARO) раков. Пролиферация этих клеток подавлялась, после того как они трансфицировались (dn)TCF4, который блокировал действие b-катенина. На основании этого и ряда других экспериментов авторы предположили, что сигнальный путь Wnt/b-катенина может играть важную роль в процессах пролиферации клеток опухолей ЩЖ.

Механизмы, по которым этот сигнальный путь модулирует рост и инвазию клеток рака ЩЖ изучались A. Ulivieri и соавторами (Университет «La Sapienza», Италия). Экспрессия Frizzled-1 — поверхностного рецептора лигандов Wnt, оказалась низкой в клетках FRO, происходящих из фолликулярного рака ЩЖ, но высокой в клетках NPA из ПРЩЖ. Гиперэкспрессия Frizzled-1 в клетках FRO приводила к снижению индексов клеточной пролиферации и инвазии. Наоборот, при подавлении экспрессии Frizzled-1 показатели клеточной пролиферации и инвазии увеличивались по равнению с контролем. Таким образом, Frizzled-1 модулирует рост и подвижность клеток отдельный вариантов рака ЩЖ.

Клинические исследования, генная терапия и прочее

Активирующие мутации генов кодирующих BRAF, RAS и генетические перестановки RET/PTC встречаются примерно в 50% дифференцированных раков ЩЖ. R. Kloos (Раковый Центр Университета Огайо, США) представили предварительные результаты 2 фазы исследования сорафениба (Sorafenib; BAY 43-9006) в лечении йод-негативных метастазов рака ЩЖ. Сорафениб является ингибитором RAF/VEGF-R-киназы. Целью 2 фазы исследования явилась оценка клинической эффективности, динамики опухолевых маркеров и токсичности у пациентов с метастазирующим раком ЩЖ. В него вошли более 60 пациентов. Препарат хорошо переносился и у большинства пациентов по критериям RECIST заболевание на протяжении исследования оставалось стабильным. У пациентов происходило более, чем 50% снижение уровня тиреоглобулина и у большинства отмечено снижение захвата фтордезоксиглукозы по данным PET-сканирования. Окончательные расчёты ещё предстоит выполнить.

J. Morris и соавторы (Медицинская Школа Клиники Мэйо, США) представили результаты своих исследований по генной терапии рака с использованием NIS. Экспрессия NIS при помощи аденовирусного вектора в различные раковые опухоли (рак простаты и другие) приводила к тому, что эти опухоли приобретали способность эффективно захватывать йод. На животных моделях была продемонстрирована возможность эффективной визуализации и лечения при помощи 131I ксенотрансплантант рака простаты, в который при помощи аденовируса была введена кДНК NIS. Кроме того, авторами были обозначены возможные пути внедрения этого метода в клиническую практику. В ближайшем будущем исследователи будут готовы приступить к 1 фазе клинических исследований этого метода лечения у мужчин с рецидивирующим раком простаты.

Исследования NIS, кроме того, были представлены T. Pourcher и соавторами (Ницца, Франция) и O. Dohan et al. (Нью-Йорк, США). Они показали, что СООН-конец  молекулы NIS фосфорилируется вследствие эффектов ТТГ и это фосфорилирование необходимо для того, чтобы NIS обеспечивал поступление йода внутрь тироцита. Холестерол, являющийся компонентом клеточной мембраны тироцита, может нарушать экспрессию NIS за счет активации факторов транскрипции (Chiloeches и соавторы, Мадрид, Испания). Снижение содержание в тироците холестерола, судя по всему, приводит к улучшению экспрессии NIS. Другими факторами, которые способствуют усилению экспрессии NIS и захвата йода оказались ингибиторы гистон-деацетилазы и ряд эндокринных дизрапторов (Clarke et al., Дублин, Ирландия; Wenzel et al., Ульм, Германия).

Большие дискуссии по проблеме лечения рака щитовидной железы вызвали неожиданные результаты ряда исследований. M. Lassmann и соавторы (Вюрцбург, ФРГ) на основании поведенного ими мульцентрового исследования сделали вывод о том, что эффективность аблации при помощи 131I была сопоставима при отмене терапии L-T4 и при назначении рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ). M. Castagna и соавторы (Пиза и Сиена, Италия) показали, что более частое назначение рчТТГ (4 ´ 0,45 против 2 ´ 0,9 мг) дает лучшие результаты, которые сопоставимы с таковыми при отмене L-T4 и эндогенной стимуляции ТТГ даже при назначении относительно небольших активностей 131I (30 мКи). Не говоря о том, что протокол с введением рчТТГ более комфортен для пациента, на этом фоне потенциально могут назначаться меньшие активности 131I, что снижает риск индукции опухолей. В другом международном исследовании D. Williams и соавторы (Кембридж, Великобритания) показали, что уровень потребления йода оказал влияние на дифференцировку и агрессивность рака ЩЖ у детей облученных при Чернобыльской аварии. Данные об эффективности чрескожных инъекций этанола под контролем УЗИ с целью аблации шейных метастазов рака ЩЖ были доложены I. Hay (Клиника Мэйо, Рочестер, США). Авторы показали значимость опытного специалиста по УЗИ; при этом условии удается достичь полного исчезновения 52% узлов и практически полного исчезновения 48%. Использование этого метода лечения избавляет от необходимости оперативного лечения 79% пациентов, у которых уровень тиреоглобулина оказался меньше 2 нг/мл. J. Gelberg и соавторы (Университет Торонто, Канада) показали, что уровень тиреоглобулина через 3 — 6 месяцев после тиреоидэктомии является хорошим прогностическим маркером отдаленного рецидива рака у пациентов, у которых после терапии 131I тиреоглобулин в сыворотке не определялся. В этом случае прогностическая ценность негативного результата теста достигает 100%. F. Boi и соавторы (Калгари, Италия) показали, что наличие циркулирующих антител к тиреоглобулину не отражается на результатах определения уровня тиреоглобулина в аспирате ЩЖ из высокодифференцированного рака, чего нельзя сказать об определении уровня тиреоглобулина в сыворотке. Группа G. Oler (Университет Сан-Паулу, Бразилия) сравнивали паттерны экспрессии генов при ПРЩЖ и фолликулярном раке ЩЖ (ФРЩЖ) при помощи SAGE (серийный анализ экспрессии генов). Между ПРЩЖ и ФРЩЖ был выявлен различный паттерн экспрессии 6 из 7 изученных генов, в связи с чем сделан вывод о том, что ПРЩЖ и ФРЩЖ могут иметь разное молекулярное происхождение.

H.M. Park (Сеул, Южная Корея) провел анализ литературы на предмет так называемой блокады ЩЖ при назначении диагностической активности 131I перед введением аблативной и указал на то, что имеющиеся данные весьма варьируют. В дальнейшем необходимо выяснить, имеет ли какое-либо значение блокада ЩЖ в присутствии значительного избытка аблативной дозы 131I. Механизм этой блокады, возможно, заключается в понижающей регуляции NIS, которую возможно предотвратить назначением IGF-1 (Norden et al., Гётеборг, Швеция).

В исследованиях G. Portella и соавторов (Наполи и Салерно, Италия) были выявлены генетические аномалии восьми линий анапластического рака ЩЖ.  F. Pitoia из группы Хьюго Непомнящего (Буэнос-Айрес, Аргентина) показал, что сканирование всего тела и определение уровня тиреоглобулина может подтвердить аблацию опухоли, если с её целью назначается 100 мКи на фоне введения рчТТГ. Данные о возможности использования рчТТГ при терапии 131I по поводу многоузлового зоба были представлены C. Albino и соавторами (Маринга, Бразилия).