ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 2

Материалы 13-го международного тиреоидологиического конгресса

Буэнос-Айрес, Аргентина, 30 октября — 4 ноября 2005
Шью-Янн Ченг, Питер Смит
Thyroid international 1 — 2006



МЕМБРАННЫЕ ИЛИ НЕГЕНОМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Тиреоидные гормоны оказывают свои эффекты, преимущественно, напрямую через ядерные рецепторы. Тем не менее, P. Davis (исследовательский институт Ордвей, США) показал, что тиреоидные гормоны способствуют росту слеток рака молочной железы (MCF-9) и клеток некоторых глиоластом in vitro. Эти проангиогенетические и трофические эффекты осуществлялись через структуры, расположенные на клеточной поверхности. Эта рецепторная структура оказалась связанной с мембранным белком интегрином aVb3, который расположен рядом с местом распознавания RGD (аргинин-глицин-аспартат), что очень важно для взаимодействия интегрина с белками внеклеточного матрикса. Интегрин преобразует сигнал тиреоидных гормонов с клеточной поверхности в серию МАРК-зависимых внутриклеточных процессов, включая транскрипцию генов, которые отвечают за деление опухолевых клеток и ангиогенез, опосредованный фактором роста фибробластов. По данным, полученным на некоторых моделях, в физиологических концентрациях Т4 оказался активнее Т3 в плане стимуляции мембранных эффектов. Под воздействием Т4 МАРК фосфорилирует серин-141 TRβ1, что приводит к отключению корепрессорных белков и стимуляции коактиватора р300, приводящей к активации рецептора и повышению базальной транскрипционной активности рецепторов тиреоидных гормонов. Эти данные способствуют развитию представлений об аналогах гормонов, которые воздействуют только на клеточной поверхности и не проникают внутрь клетки.

Кроме того, негеномные эффекты тиреоидных гормонов изучались A. Farewell и соавторами (Медицинская школа Массачусетского университета, США). Они показали, что Т4 и 3,3',5'-трийодтиронин (rT3) осуществляют прямой положительный контроль количества полимеризованного актина в культурах астроцитов, нейронов и эмбриональном мозжечке, при этом без воздействия на экспрессию генов. Т4 и rТ3 кроме того способствовали миграции гранулярных клеток из культуры клеток мозжечка, а также кластеризации плотных клеток с формированием экстенсивных нейрональных отростков при выращивании гранулярных клеток на ламининовой основе. Как миграция гранулярных клеток, так и рост нейрональных отростков значительно замедлялся при отсутствии тиреоидных гормонов или при наличие одного только Т3, а также при добавлении в среду интегрин-блокирующих антител или связывании белков в присутствии Т4 и Т3. Полученные данные позволяют заключить, что Т4 зависимая полимеризация актина в развивающихся нейронах необходима для распознавания этими мигрирующими клетками ламининовых сигнальных молекул; они демонстрируют новый молекулярный механизм влияния тиреоидных гормонов на развитие головного мозга, который не зависит от воздействия на экспрессию генов.

Мутации рецепторов тиреоидных гормонов и туморогенез

Использование мышиных моделей для изучения механизма действия тиреоидных гормонов позволило продвинуть наши представления о биологии рака. Y. Kato (Национальный Институт Рака, США) представили результаты исследований, выполненных на TRβ-PV/PV (гомозиготная мутация) мышах у которых спонтанно развивался фолликулярный рак ЩЖ, аналогичный таковому у людей. У этих мышей оказалась подавлена как экспрессия, так и активность PPARγ, опять же характерная для фолликулярного рака у человека. У мышей TRβ-PV/PV с дупликатными мутантными генами, обуславливающими  недостаточность экспрессии и активности PPARγ, развитие фолликулярного рака происходит за счет активации сигнального пути NF-kB. Эта животная модель может значительно приблизить нас к пониманию значения рецепторов тиреоидных гормонов и генетических нарушений, в результате которых могут развиваться опухоли ЩЖ.

Мутации β-субъединицы рецепторов тиреоидных гормонов (TRβ) могут лежать в основе ещё одной опухоли — ТТГ продуцирующей аденомы гипофиза. C. Kim (Национальный Институт Рака, США) сравнивали мышей, у которых отсутствовали как TRα1, так и TRβ (мыши TRα1-/-TRβ-/-) с мышами без TRβ (мыши TRβPV/PV). Хотя и у тех и у других мышей определялся тиреотоксикоз, ТТГ-продуцирующие аденомы формировались только у мышей TRβPV/PV. Эти данные позволяют предположить, что активация пути D1/CDK/Rb/E2F вследствие отсутствия TRβ является одним из возможных механизмов развития ТТГ-продуцирующей аденомы.

A. Aranda (Институт Биомедицинских Исследований, Испания) обсуждают гипотезу о том, что рецепторы тиреоидных гормонов (TR) могут функционировать как опухолевые супрессоры. При помощи нейробластомы N29, которая стабильно экспрессирует TR, было показано, что Т3 блокирует влияние онкогенной ras-индукции циклина-D1. Антитрасформирующие свойства TR были также обнаружены при помощи бессмертных фибробластов, экспрессия которыми ras блокировалась при трансфекции TRα1 и TRβ. Кроме того, при помощи модели метастазирования in vivo на голых мышах было показано, клетки гепатомы, которые экспрессировали дикий тип TRβ, подавляли формирование лёгочных метастазов. Способность TR подавлять развитие опухоли, кроме того, была продемонстрирована на модели ras-зависимого химического канцерогенеза кожи при помощи DMBA и TPA. Результаты всей представленной серии исследований выявили взаимосвязь между ras-онкогенами и TR, а также показали, что TR являются сильными супрессорами клеточной трансформации и туморогенеза.

Аналоги тиреоидных гормонов в лечении гиперхолестеринемии и сердечной недостаточности

Назначение препаратов тиреоидных гормонов пациентам с гипотиреозом приводит к снижению уровня холестерина и нормализации сердечно деятельности. Начиная с 50 годов прошлого века предпринимались усилия для создания аналогов тиреоидных гормонов, которые бы способствовали снижению уровня холестерина у пациентов с эутиреозом, не оказывая при этом влияния на сердце. E. Morkin (Университет Аризоны, США) представил обзор последних исследований посвященных разработки аналогов тиреоидных гормонов. Аналоги ТГ, которые бы могли селективно связываться с TRβ1, привели бы к снижению уровня холестерина, не активируя при этом α1-рецепторы сердца. β1-селективные аналоги потенциально могли бы использоваться для гиполипидемической терапии у пациентов, которым по той или иной причине невозможно назначить «статины». Аналоги тиреоидных гормонов обсуждал в своем докладе F. Neves (Университет Бразилиа, Бразилия). Изучение селективных аналогов ТГ, привел к идентификации 3,5-дийодтиропропионовой кислоты (DITPA). DITPA связывается как с TR·1- так и с TRβ с относительно низкой афинностью. У животных DITPA способствовала увеличению сердечного выброса. В пилотном клиническом исследовании (9 пациентов) было показано, что DITPA увеличивала сердечный индекс и снижала периферическое сосудистое сопротивление, при этом не оказывала влияния на частоту сердечных сокращений. Кроме того, назначение DITPA приводило к снижению уровня холестерина и триглицеридов. В настоящее время продолжаются два клинических исследования DITPA у пациентов с сердечной недостаточностью.