ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 2

Материалы 13-го международного тиреоидологиического конгресса

Буэнос-Айрес, Аргентина, 30 октября — 4 ноября 2005
Шью-Янн Ченг, Питер Смит
Thyroid international 1 — 2006



НОВОЕ В ИЗУЧЕНИИ ВЛИЯНИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ТКАНИ-МИШЕНИ

Термогенез и мышцы

АТФ-аза сарко-эндоплазматического ретикулума (SERCA) скелетных мышц обеспечивает транспортировку Ca2+, в результате чего достигается градиент кальция, который необходим как для релаксации мышцы, так и для продукции тепла. Существует несколько изоформ SERCA, которые по-разному распределены в красных и белых скелетных мышцах (т.е., в медленных и быстрых волокнах). Известно, что Т3 стимулирует экспрессию SERCA1 и подавляет экспрессию SERCA2 в красных мышцах, которые обеспечивают более быстрое сокращение и продуцируют больше тепла.

A. Aruda (Федеральный университет Рио-де-Жанейро, Бразилия) изучали распределение изоформ SERCA в тяжёлых и легких фракциях саркоплазматического ретикулума (СР) у кроликов. Было показано, что на регуляцию экспрессии SERCA оказывает влияние не только Т3, но и субклеточный компартмент СР. При тиреотоксикозе большие изменения, проявляющиеся в повышении экспрессии SERCA1 и продукции тепла, развиваются со стороны красных мышц и эти изменения преимущественно локализованы в тяжёлой фракции СР.

Метаболизм липидов

C. Mariash (университет Миннесоты, США) объединили данные о том, что Spot-14, в начале идентифицированные как Т3-регулируемый ген в печени, и Spot-14-зависимые пептиды могут играть центральную роль в регуляции синтеза липидов de novo. При помощи модели Spot-14-нулевых лактирующих мышей было показано, что молоко этих мышей содержит сниженную концентрацию липидов, особенно среднюю фракцию жирных кислот. Полученные данные в дальнейшем могут пролить свет на механизмы регуляции обмена липидов Т3.

L. Aragao Santiago (институт биофизики Карлоса Чагаса, Бразилия) обнаружили нарушение жирового состава тела у мышей, доминантно экспрессирующих негативную β-субъединицу рецептора тиреоидных гормонов (TRβ (Δ337T-KI)). У этих мутантных мышей определялся синдром резистентности к тиреоидным гормонам и был повышен уровень ТТГ и тиреоидных гормонов. Интересно заметить, что у гомозиготных мышей определялось снижение объема белой жировой ткани на массу тела, отличающееся от такового у гетерозиготных и нормальных мышей, у которых моделировался тиреотоксикоз. Дальнейшие исследования этих мышей позволят лучше понять роль рецепторов тиреоидных гормонов, как регуляторов метаболизма.

Развитие скелета

Gouveia с коллегами (университет Сан-Паулу, Бразилия) изучали фармакологические эффекты GC-1 (аналог тиреоидных гормонов, в 10 раз боле селективный к β-субъединице рецептора тиреоидных гормонов (TRβ)) на клетки остеосаркомы у крыс ROS 17/2.8 in vivo. GC-1 и Т3 одинаково подавляли рост клеток остеосаркомы, при этом GC-1 оказался в 3 раза менее эффективным стимулятором экспрессии остеокальцина. Исследования in vivo показали, что назначение Т3 крысам с гипотиреозом предотвращает рост и замедляет эндохондральное окостенение, тогда как GC-1 оказывает в этом плане лишь парциальный эффект. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что TRα1 необходимы для организации роста костяных пластинок, а TRβ оказывает важные эффекты на гипертрофическую дифференцировку хондроцитов. Остается непонятным, насколько эффективно GC-1 достигает костных тканей in vivo и насколько специфично он действует на изоформы рецепторов к тиреоидных гормонов кости.

Fonseca et al. (университет Сан-Паулу, Бразилия) также представили результаты исследований потенциального взаимодействия между тиреоидными гормонами и симптической β-адренергической системой в регуляции костной ткани in vivo. Эти исследования открывают новую сферу изучения взаимодействия тиреоидных гормонов и других сигнальных путей в регуляции поддержания костной массы. 

G. Williams с соавторами (Имперский Лондонский Колледж) предприняли ещё одно исследование на мутантных мышах с целью изучения механизма действия тиреоидных гормонов на костную ткань. Они представили данные о том, что кости скелета мышей, у которых отсутствуют все продукты генов TRα и TRβ, а также мышей с мутациями по типу сдвига рамки считывания (PV) генов как α1-, так и β-рецепторов тиреоидных гормонов (TRα1 и TRβ). начинают экспрессировать дефектные рецепторы тиреоидных гормонов (TR-PV). Было показано, что у мышей с мутацией гена TRα развивается задержка роста, замедляется эндохондральное окостенение, уменьшается минерализация кости в процессе постнатального развития, тогда как у мышей с мутацией TRβ формируется другой фенотип, при котором отмечается ускоренное развитие кости, в результате которого уменьшается рост мышей и усиливается минерализация кости в процессе роста. Анализ экспрессии генов-мишеней для Т3 показал, что при мутации TRα1 состояние скелета характеризуется гипотиреозом, а при мутации TRβ — тиреотоксикозом. Эти данные позволили высказать гипотезу о том, что основные эффекты тиреоидных гормонов на кости опосредованные TRα, осуществляются через TRα1. С другой стороны, изменения в костях у мышей с мутацией гена TRβ, судя по всему, обусловлены повышением системного уровня тиреоидных гормонов, поскольку эта мутация, помимо всего, обуславливает нарушение отрицательной обратной связи на уровне гипофиза. Кроме того, на моделях мышей с мутацией R384C в TRα и TRβ, авторами было показано, что TRα имеет важное значение для поддержания обмена костной ткани у взрослых.

D. Bassett с соавторами (Имперский Лондонский Колледж) изучали мышей с мутацией гена α2 рецептора тиреоидных гормонов (TRα2) и продемонстрировали, что у этих мышей развиваются изменения, характерные для синдрома ключично-черепного дизостоза у человека. Кроме того, было показано, что тиреоидные гормоны осуществляют негативную регуляцию экспрессии протеогликанов гепаран-сульфата (ПГГС) в развивающихся растущих костных пластинках. ПГГС является ко-рецептором для фактора роста фибробластов, играющего принципиальную роль в процессе развития костной и хрящевой ткани. Таким образом, ПГГС является медиатором через который тиреоидные гормоны осуществляют своё влияние на хрящевой и костный матрикс.