ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2013 год № 2

Комбинированная терапия L-T₄ + L-T₃ в лечении гипотиреоза

Бирте Нюгорд и Ганс Перрилд
Под редакцией В.В. Фадеева

Доказательства того, что комбинированная терапия L-T₄ + L-T₃ имеет преимущества перед монотерапией L-T₄

Интересное рандомизированное клиническое исследование (РКИ) было выполнено R. Bunevicius и соавт. (1999), в котором было показано, что при гипотиреозе комбинированная терапия L-T₄ + L-T₃ сопровождается более выраженным улучшением психологических и нейрофизиологических показателей, чем монотерапия L-T₄.²² В 2006 г. был проведен метаанализ 11 РКИ (суммарно участвовали 1216 пациентов),²³ который не выявил различий в эффективности монотерапии L-T₄ и комбинированной терапии L-T₄ + L-T₃ по таким показателям, как масса тела, боль в теле, уровень холестерина, выраженность депрессии, тревожности и качество жизни (на рис. 1 изображены данные по качеству жизни). Авторы метаанализа делают вывод о сомнительности дальнейших исследований по оценке комбинированной терапии, поскольку вероятность того, что имеющиеся доказательства изменятся, достаточно низка. Таким образом, по их мнению, продолжать дальнейшие дискуссии не стоит.

Но можем ли мы доверять результатам метаанализа? Все исследования, включенные в метаанализ, относятся к рандомизированным клиническим исследованиям, однако остается ряд вопросов по дизайну исследований, возможному влиянию вмешивающихся факторов, появлению ошибки случайной выборки:

• Как набирают пациентов для участия в РКИ? Группы пациентов, включенных в исследование, являются достаточно разнородными; некоторые пациенты были включены специалистами общей практики²⁴-²⁵; другие были направлены из поликлиник.^26-28 В одном из исследований для привлечения пациентов использовалась реклама,²⁹ в некоторых случаях «зазывающая» пациентов с симптомами депрессии и усталости.³⁰,³¹ Большинство пациентов получали лечение по поводу гипотиреоза аутоиммунного генеза, однако в исследование входили и пациенты, перенесшие операцию на щитовидной железе (по поводу рака или доброкачественных заболеваний) или терапию радиоактивным йодом. Ни в одном из РКИ не исследовалась непосредственно работа самой щитовидной железы до начала терапии L-Т₄, поэтому в исследование могли быть включены пациенты с сохранной продукцией Т₃ (например, пациенты, получающие терапию по поводу субклинического гипотиреоза или зоба).

Рисунок 1. Влияние комбинированной терапии vs монотерапия L-T₄ на качество жизни (Grozinsky-Glasberg S. et al. JCEM 2006;91:2592-2599²³)

• Что такое «правильный» дизайн исследования? Пять из представленных исследований являются параллельными исследованиями²⁵,²⁹-³⁰,³²,³³ и шесть - перекрестными.²⁶,²⁷,³¹,^34-36 В параллельных исследованиях время и последствия терапии не оказывают влияния, однако для достижения достаточной мощности необходимо участие большого числа пациентов, при этом оценка собственно пациентами разных методов лечения невозможна. Эта возможность появляется в перекрестных исследованиях, но тогда время и последствия терапии оказывают свое влияние. Также важно знать, каким способом была определена численность выборки, чтобы снизить риск возникновения ошибки 2 типа, особенно в исследованиях с маленькой выборкой. В нескольких обсуждаемых исследованиях расчет мощности не проводился.²⁶,²⁸,³⁰,³³,³⁶,³⁷ Что касается внешней контрольной группы, то она была включена только в одно ис-следование.³⁵

• Какие параметры необходимо оценивать и как избежать множественных сравнений? Для оценки качества жизни и выраженности депрессии используются различные тесты. Но возможно ли их сравнение в метаанализе? Только в одном из исследований значимый эффект был выявлен посредством опросника по качеству жизни,²⁶ однако коррекции для множественных сравнений проведено не было.

• Можем ли мы быть уверены, что у пациентов, получающих комбинированную терапию L-T₄ + L-Т₃ функция щитовидной железы такая же, как и у пациентов на моно терапии L-T₄? В большинстве исследований оценивался ТТГ, взятый в утренние часы до приема препаратов. Только в одном из исследований оценивалась площадь под кривой «концентрация-время» для св. Т₃ (AUC0-_8h).²⁸

Уже после опубликования метаанализа в одном из РКИ в группе пациентов с аутоиммунным манифестным гипотиреозом с исходным уровнем ТТГ более 25 мЕд/л и сниженным качеством жизни комбинированная терапия сопровождалась более выраженным повышением качества жизни по сравнению с монотерапией L-Т₄.³⁸ В этом исследовании 49% пациентов предпочли комбинированную терапию, 15% - монотерапию L-Т₄, остальные 36% не имели особых предпочтений. По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (Appelhof с соавт.)²⁵, в котором комбинированная терапия с разным соотношением Т₄/Т₃ сравнивались с монотерапией L-Т₄, комбинированную терапию в соотношении доз Т₄/Т₃ = 10:1 предпочел 41% пациентов, 52% предпочли комбинированную терапию в соотношении доз Т₄/Т₃= 5:1, 29% предпочли монотерапию L-Т₄ (первичные точки). Несмотря на отсутствие значимых изменений в отношении настроения, усталости, психологических нарушений, результатов нейрокогнитивных тестов, пациенты предпочитали тот или иной вид терапии (вторичные точки). В недавно выпущенном руководстве Европейской Тиреоидологической Ассоциации⁷ оценка выбора пациентами той или иной схемы терапии проводилась в пяти поперечных и одном параллельном исследовании. Общее количество включенных в исследования пациентов составило 368 человек, 48% из них предпочли комбинированную терапию (табл. 1). Принимая во внимание появление соответствующих рекомендаций ЕТА и недавно опубликованную статью в JCEM³⁹, можно сказать, что снова появился интерес к этой проблеме.

Таким образом, согласно данным литературы, доказательных данных о том, что комбинированная терапия L-T₄ + L-T₃ имеет какие-либо преимущества перед монотерапией L-T₄, недостаточно. Но есть предпосылки того, что для отдельной группы пациентов комбинированная терапия может оказаться полезной. Для вычленения этой группы пациентов необходимы дальнейшие исследования.

Таблица 1. Предпочтения пациентов в отношении монотерапии Т₄ или комбинированной Т+Т₃ терапии в перекрестных и параллельных исследованиях (РКИ)⁷

По ETA Guidelines- Wiersinga et al. 2012⁷

Генетический полиморфизм

Эффекты тиреоидных гормонов в тканях обусловлены экспрессией и активностью тканевых дейодиназ, транспортеров тиреоидных гормонов. Полиморфизм определенных генов может привести к изменению эффектов тиреоидных гормонов. В нескольких недавно опубликованных исследованиях был описан полиморфизм гена дейодиназы 2 типа и гена транспортера тиреоидных гормонов,^40-42 что возможно объясняет взаимосвязь между генами дейодиназы 2 типа и результатами опросника по общему здоровью (General Health Questionnaire, GHQ) и влияние комбинированной терапии L-T₄/L-T₃ на качество жизни. Так, уровень L-T₄/L-T₃ в головном мозге в значительной степени регулируется локальными транспортерами тиреоидных гормонов и дейодиназами. Недавно выявленный полиморфизм гена, кодирующего дейодиназу 2 типа, фермента, ответственного за биодоступность Т₃ в тканях, может помочь вычленить ту группу пациентов, у которых комбинированная терапия L-T₄ + L-T₃ окажется более эффективной.⁴² Одним из транспортеров тиреоидных гормонов является специфичный гематоэнцефалический транспортер ОАТР1С1, который преимущественно экспрессируется в капиллярах головного мозга. В одном из исследований было показано, что полиморфизм ОАТР1С1 ассоциирован с усталостью и депрес-сией.⁴⁰ В проведенных на сегодняшний день исследованиях было обнаружено, что генотип СС полиморфизма дейодиназы 2 типа rs223544 (обнаруживается примерно у 16% здоровых людей) ассоциирован с худшими исходными показателями общего здоровья и более выраженным улучшением этих показателей на фоне комбинированной терапии L-T₄ + L-T₃, чем на монотерапии L-Т₄. Этот вид полиморфизма не влияет на циркулирующие уровни тиреоидных гормонов, поэтому их определение в крови не позволяет оценить содержание или активность Т₃ в головном мозге.⁴¹ Полиморфизм другого гена дейодиназы 2 типа - гена Thr92ALa - не влияет на качество жизни и нейрокогнитивные функции у пациентов с тиреоидитом Хашимото, получающих терапию L-Т₄⁴³ Для подтверждения указанных данных необходимо провести дальнейшие исследования. В случае подтверждения этого факта появится возможность индивидуализировать терапию, т.е. назначать комбинированную терапию пациентам с определенным генным полиморфизмом, у которых она окажется наиболее эффективной.