ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2005 год № 3

Клинические проявления мутаций рецептора ТТГ: патология рецептора ТТГ

Thyroid international 3 – 2005
Дэвид Калебиро, Лука Перзани, Паоло Бэк-Пэкос
Institute of Endocrine Sciences, University of Milan, Fondazione Ospedale Maggiore IRCCS and Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italy
Русский перевод д.м.н. Фадеева В.В.1



УЗЛОВОЙ И МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Узловые образования ЩЖ встречаются очень часто: их распространенность в йододефицитных регионах может достигать 50% населения, при этом чаще всего речь идет о многоузловом зобе [5]. По данным сцинтиграфии узлы могут быть «холодными» и «горячими». Тироциты, составляющие «горячие» узлы, могут быть автономными, т.е., способными функционировать и расти без стимулирующих эффектов ТТГ. После того, как было показано, что в тироците каскад цАМФ стимулирует как его рост, так и функцию, было сделано предположение, что мутации, приводящие к активации этого каскада, могут быть ответственны за автономное функционирование «горячих» узлов [67]. Данные о роли мутаций Gs-белка в развитии соматотропином [8] стимулировали изучение генетических нарушений в локусе GNAS-1, который кодирует Gs-белок. Тем не менее, мутации гена Gs-белка были обнаружены лишь в небольшом числе автономно функционирующих узлов [911]. В дальнейшем соматические мутации гена рТТГ были обнаружены в 3 из 11 токсических аденом [9]. Эти мутации обнаруживались только ткани опухоли и затрагивали два разных остатка в третьей внутриклеточной петле рецептора (Asp619Gly в двух случаях, Ala623Ile в одном случае). Временная экспрессия этих точечных мутаций в клетках COS-7 приводила к стойкой активации рТТГ [12, 13]. Другие исследования также выявили активирующие мутации рТТГ в автономно функционирующих узлах ЩЖ [1020] (рис. 3). Мутации рТТГ чаще встречаются в относительно более йододефицитных регионах, где они выявляются примерно в 57 – 82% случаев, что делает их наиболее частыми генетическими аномалиями, обнаруживаемыми в автономных узлах ЩЖ [10, 11, 19, 21, 22].

Активирующие мутации рТТГ преимущественно локализуются в трансмембранном домене или во вне- и внутриклеточных петлях. Исключение составляет мутация Ser281, локализующаяся в N-терминальном внеклеточном домене, которая была обнаружена у пациента с врожденным гипертиреозом [23] и в некоторых токсических аденомах ЩЖ [10, 17]. Этот остаток серина обнаруживается на том же месте в генах всех трех рецептораз гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Более того, мутация в аналогичном регионе может обусловить активацию рецептора ЛГ [24]. Наряду с этим, в качестве причины стойкой активации рТТГ была описана N-терминального экстрацеллюлярного домена рТТГ [25]. Базируясь на этих данных, а также на том факте, что удаление N-терминального домена приводит к стойкой активации рТТГ [26, 27], была высказана новая модель активации этого рецептора. В соответствии с этой моделью, внеклеточный домен взаимодействует с извитой частью внеклеточной петли рецептора, в результате чего рецептор приобретает неактивную конформацию. После связывания с лигандом (ТТГ) эти фрагменты рецептора разъединяются и он активируется [27]. Большинство же мутаций, как указывалось, локализуются в трансмембранном (ТМ) сегменте, при этом могут быть затронуты все сегменты за исключением ТМ-4. Чаще всего мутации локализуется в N-терминальной части ТМ-6. Более того, замена аминокислот между 629 и 633 приводит к стойкой активации рТТГ [10 - 19, 28 - 30]. По даным анализа мутаций и молекулярного моделирования различных GPCR, ТМ-6 видимо формирует многочисленные водородные связи с ТМ-7, который абсолютно необходим для сохранения рецептора в неактивном состоянии [31]. В соответствии с обсуждаемой моделью, замены аминокислот в ТМ-6 приводят к нарушению взаимодействия ТМ-6 и ТМ-7, что, в свою очередь, приводит к стойкой активации рТТГ [32]. Другим типичным местом, где локализуются активирующие мутации рТТГ, является третья внутриклеточная петля [9, 12, 33], которая участвует в связывании и активации Gs-белка.

В нашем недавнем исследовании мы изучали мутации Gs-белка в 18 автономных токсических аденомах [34]. Поскольку уровень цАМФ определяется как его продукцией аденилатциклазой, так и деградацией фосфодиэстеразами (ФДЭ), мы также исследовали активность и экспрессию ФДЭ. Активирующие мутации рТТГ и Gs-белка была выявлены соответственно в 7 и 1 из 18 автономных аденом. Отличий по содержанию цАМФ в аденомах с мутациями рТТГ и без них выявлено не было. Общая активность ФДЭ была выше в аденомах, где были выявлены мутации рТТГ или Gs-белка, по сравнению с таковыми без этих мутаций. Это повышение в первую очередь было связано с индукцией ФДЭ-4 и, в меньшей степени ФДЭ-1 только в аденомах с мутациями рТТГ. Усиленная деградация цАМФ может быть маркером стойкой активации аденилатциклазы, обеспечивающимся внутриклеточным механизмом обратной связи, что обуславливает фенотипическую экспрессию активирующих мутаций рТТГ [34].