ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2011 год № 4

Диагностика и лечение болезни Грейвса у детей и подростков: трудности и противоречия

Розалинд Браун
Под редакцией В.В. Фадеева

Лечение

До сих пор не прекращаются споры в отношении оптимального метода лечения БГ у детей и подростков. Учитывая отсутствие специфической иммунотерапии, направленной на выработку или активность АТ-рТТГ, существующее на сегодняшний день лечение направлено на блокирование синтеза тиреоидных гормонов тиреостатиками, на удаление щитовидной железы посредством тиреоидэктомии или ее разрушение радиоактивным йодом. Каждый метод лечения имеет свои преимущества и недостатки в отношении эффективности, ближайших и отдаленных осложнений, времени, необходимого для устранения гипертиреоза и соблюдения условий, необходимых для его проведения.

В большинстве случаев медикаментозная терапия считается терапией первого выбора среди большинства детских эндокринологов. Тем не менее, терапия радиоактивным йодом получает все большее распространение особенно у некомплаентных подростков, у детей с задержкой развития и у тех, кто планирует учиться вдали от родителей (например, в колледже). С другой стороны, тиреоидэктомия, самый старый метод лечения БГ, в случае наличия квалифицированного детского хирурга-тиреоидолога может оставаться лечением первого выбора у определенной группы пациентов.

Медикаментозная терапия

Механизм действия препаратов тиомочевины (пропилтиоурацил (ПТУ), тиамазол, карбимазол) заключается в ингибировании органификации йода и конденсации йодтирозинов (сближения йодированных тирозольных остатков тиреоглобулина), в результате чего три- и тетрайодтиронин не образуются. У большинства пациентов терапия тиамазолом (или карбимазолом, превращающегося в тиамазол) является предпочтительнее по сравнению с терапией ПТУ, поскольку для получения эквивалентной дозировки требуется меньшее количество препарата. Кроме того, тиамазол имеет более длительный период полужиз-ни, что не требует частого приема препарата в течение дня и, что наиболее важно, обладает большей безопасностью²⁰ (см. ниже). У взрослых тиамазол быстрее приводит к развитию эутиреоидного состояния.²⁰ ПТУ применяется у пациентов с аллергическими реакциями на тиамазол, кроме того, ПТУ является препаратом выбора в первом триместре беременности, поскольку тиа-мазол предположительно обладает большим тератогенным потенциалом.²¹ В случае тиреотоксического криза предпочтение отдается ПТУ, который в отличие от тиамазола, препятствует конверсии Т4 в более активный Т3.²⁰ Начальная доза ти-амазола у детей и подростков (в возрасте от 3-х до 17 лет) составляет 0,5 мг/кг в день (максимальная суточная доза - 40 мг), разделенная на 2 - 3 приема. Начальная доза ПТУ составляет 5-7,5 мг/кг в день (максимальная суточная доза - 300 мг), препарат принимается каждые 8 часов. В тяжелых случаях на период до достижения эутирео-за назначаются р-адреноблокаторы (атено-лол 25 или 50 мг 1-2 раза в сутки), которые купируют сердечно-сосудистые проявления тиреотоксикоза.

Каждые 4-6 недель необходим контроль Т4 (или св.Т4) и общего Т3 до момента их нормализации.²⁰ ТТГ сохраняется подавленным (сниженным) еще длительное время (несколько месяцев). После нормализации Т4 (св. Т4) и Т3 существуют два стратегических подхода в последующей терапии:

1) последовательное снижение дозы тиреостатика на 30-50% для поддержания эутиреоза (режим «блокируй» или титрационный);

2) дождавшись нормализации ТТГ, добавить небольшую дозу L-T4 (режим «блокируй-замещай»).²²

Преимуществом монотерапии является возможность контроля активности заболевания и использование небольших доз тионамидов. Тем более развитие побочных эффектов тиреостатической терапии является дозозависимым.²⁰ Как правило, тиама-зол принимается 1 раз в день, тогда как ПТУ обычно 2 раза в день.

Побочные эффекты

Аллергические реакции на тиреостатиче-скую терапию (эритематозная сыпь, уртикария, артралгии, транзиторная гранулоцитопения (<1500 гранулоцитов/ мм³)) зарегистрированы у 5-14% детей.²³ В большинстве случаев кожные реакции слабо выражены и при продолжении терапии исчезают. В редких случаях возможно развитие более тяжелых осложнений, таких как гепатит, волчаночный синдром, тромбо-цитопения, агранулоцитоз (<500 грануло-цитов/ мм³). Более того, имеются данные о развитии синдрома Стивенса-Джонсона на терапии тиамазолом.¹⁹ Риск развития гепатита, по-видимому, практически ограничивается терапией ПТУ, при том, что терапия тиамазолом в редких случаях осложняется холестазом без значительного повреждения гепатоцеллюлярного аппарата.²⁴ Острая печеночная недостаточность, развившаяся вследствие приема ПТУ, представляет собой идиосинкразию и развивается примерно у 1 из 2000 детей. Регулярное рутинное исследование функции печени или трансаминаз не позволяет вовремя диагностировать столь грозное осложнение. Большинство случаев гепатитов, вызванных ПТУ, являются легкими, тем не менее, ПТУ стоит на третьем месте по частоте развития лекарственного поражения печени в США. Риск такого поражения у детей и подростков в 5 раз выше, чем у взрослых.²⁴

В отличие от гепатита, агранулоцитоз (<500 гранулоцитов/ мм³) развивается как при терапии ПТУ, так и терапии тиамазолом. У взрослых частота развития аграну-лоцитоза составляет 0,3-0,6%.²⁰ В первые 3 месяца терапии риск развития аграну-лоцитоза самый высокий, хотя может развиться в любой момент времени на протяжении всего периода лечения. При приеме тиамазола, в отличие от ПТУ, этот риск зависит от возраста пациента и дозы препарата. Доказано, что частое исследование лейкоцитарной формулы крови первые 3 месяца терапии позволяет диагностировать агранулоцитоз еще до развития лихорадки и инфекции. Однако, большинство авторов выступают против, говоря о том, что низкий риск такого осложнения не оправдывает затрат на такое тщательное наблюдение. Многие клиницисты предпочитают оценивать лейкоцитарную формулу до начала терапии, т.к. сама по себе болезнь Грейвса может сопровождаться снижением уровня лейкоцитов. Важно предупредить пациента, что в случае развития необъяснимой лихорадки, боли в горле, появлении язв на деснах или желтухи необходимо срочно прекратить прием тиреостатиков и обратиться к врачу.

Продолжительность терапии

У большинства детей и подростков при соблюдении основных принципов лечения уровень тиреоидных гормонов удается нормализовать с помощью тиреостатических препаратов. Однако продолжительность терапии остается предметом споров. Болезнь Грейвса у детей и подростков, особенно в препубертатном возрасте, характеризуется более стойким течением, чем у взрослых, и высоким риском рецидива после прекращения тиреостатической терапии.³,⁴,²⁵ Таким образом, рекомендации, разработанные для взрослой популяции, не могут быть применимы для детей. В одном из ретроспективных исследований было выявлено, что после 13-24 месяцев медикаментозной терапии уровень АТ-рТТГ нормализовался у менее чем 20% детей,¹⁰ тогда как у большинства взрослых нормализация АТ-рТТГ произошла к 6 месяцу терапии.²⁶,²⁷ Таким образом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о низком проценте ремиссии БГ, примерно в 25-30%, у детей после двухгодичной терапии. Средняя продолжительность лечения для достижения стабильной ремиссии составляет 3-4 года.⁴,^28-30 При более продолжительной терапии отмечена более высокая частота ремиссии.²⁸ Ограничением этих исследований являются участие небольших групп пациентов, наблюдавшихся длительное время, в связи с чем, необходимо проведение больших проспективных рандомизированных контролированных исследований.

Целью тиреостатической терапии является достижение иммунологической ремиссии или временное достижение эутиреоза, позволяющее провести радикальное лечение в том возрасте, когда это будет наиболее безопасно и/или лучше переноситься. Целью терапии радиоактивным йодом или тирео-идэктомии является развитие гипотиреоза с последующей терапией L-T4, поскольку заместительная терапия не представляет особой сложности. У некоторых детей и подростков в случае рецидивирующего течения БГ возможен прием небольших доз тиамазола 1 раз в день неопределенно долго, при отсутствии побочных эффектов. С другой стороны, при необходимости длительной терапии высокими дозами тиреостатиков, следует решить вопрос в пользу радикального лечения.

Предикторы ответа на тиреостатическую терапию

У детей, так же как и у взрослых, высокий риск рецидива определяется исходно тяжелым тиреотоксикозом (например, при св.Т4 >3,9 нг/дл [50 пмоль/л],³² общий Т3> 383 нг/дл [5883 пмоль/л])¹⁷ и высоким уровнем АТ-рТТГ (более 4-х норм³²), однако чувствительность этих показателей крайне низка. К другим характеристикам, определяющим высокий риск рецидива, относятся ранний возраст на момент развития БГ (моложе 12 лет, особенно, у детей, не достигших 5 летнего воз-раста)^3А32, прием тиреостатиков в течение менее 2-х лет.⁴,²⁸,³² В некоторых исследованиях большой объем щитовидной железы, низкий индекс массы тела также были связаны с высоким риском рецидива. Недавно полученные данные позволяют предположить, что лучшим предиктором эффективности тиреостатической терапии, чем любой из вышеупомянутых, является быстрый ответ на терапию.⁷ В одном из проспективных исследований с участием 51 ребенка, получавших терапию ПТУ в стартовой дозе 5-7 мг/кг/сут в режиме «блокируй-замещай», восстановление эутиреоза в течение первых 3-х месяцев лечения оказалось лучшим предиктором наступления ремиссии после двухлетней терапии.¹⁷ Недавно мы провели проспективное исследование, включавшее 23 ребенка с БГ, диагностированной на основании повышенного уровня АТ-рТТГ.¹⁵ Несмотря на то, что у пациентов с исходно высоким уровнем АТ-рТТГ (>35%) более вероятно сохранялась их персистенция через 13-24 месяцев терапии, все же лучшим предиктором иммунологического ответа на терапию явилось снижение АТ-рТТГ к 6 месяцу лечения. У взрослых были получены схожие результаты.³³ В другом проспективном исследовании, проведенном во Франции, с участием 147 детей и подростков, был выделен новый фактор риска- принадлежность к европеоидной расе,³² хотя европеоиды были моложе и исходно имели более тяжелый тиреотоксикоз.