ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Клинические рекомендации Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Барбара Чарноцка
Thyroid international 3 — 2006
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)
ТПО КАК АНТИГЕН
Поликлональные АТ-ТПО, присутствующие в сыворотке крови пациентов с АЗЩЖ, реагируют с некоторыми эпитопами В-клеток, локализованными на поверхности ТПО. Первое отграничение эпитопов ТПО было сделано в сравнительном эксперименте с человеческими АТ-ТПО и мышиными моноклональными АТ-ТПО, распознававшими эпитопы, расположенные на четырёх доменах ТПО: A, B, C и D [95]. Эти пионерские исследования показали, что иммунодоминантный регион (ИДР) ТПО, распознаваемый антителами, ограничен участком, перекрывающим домены A и B [95]. Этот вывод был сделан позднее, после того, как были проведены исследования с моноклональными человеческими антителами в форме Fab фрагментов, продуцируемых В-лимфоцитами, инфильтрировавшими ЩЖ при болезни Грейвса и тиреоидите Хашимото [96, 97]. Оба региона, распознававшихся человеческими моноклональными антителами, представляли собой одни и те же домены А и В [98]. Кроме того, незначительная часть линейно расположенных эпитопов, распознанных АТ-ТПО вне ИДР, включали домены С2 и С21 [99]. Было показано, что большая часть эпитопов, которые распознаются АТ-ТПО — конформационны, т.е., зависят от третичной пространственной структуры и правильности складчатости молекулы ТПО [100, 101]. Точная локализация и структура прерывистого ИДР молекулы ТПО пока не выяснена. Недавние достаточно убедительные данные свидетельствуют о том, что ИДР ТПО ограничен МПО-подобным доменом [102, 103]. Влияние конформации ИДР ТПО было продемонстрировано в эксперименте с использованием человеческого Fabs и поликлональных антител против пептидов, которые могут экспрессироваться на поверхности человеческой АТ-ТПО [30, 104, 105]. Некоторые исследования идентифицировали фрагменты эпитопов ТПО и подтвердили переменчивую природу ИДР ТПО [106, 108]. Моделирование структуры ТПО на основании её гомологии с МПО позволяет предсказать потенциальную поверхность антигенов ТПО. Так были идентифицированы пептиды, прилежащие к эпитопам, локализованным в МПО-подобных доменах ТПО: остатки 713-717, 599-617, 210-225, 353-363, 549-563 [27, 106 — 109]. Кроме того, были постулировано наличие в ИДР БКК-подобного и ЭРФ-подобного доменов [110]. ЭРФ-подобная порция ТПО была исключена, тогда как БКК-подобный модуль вероятно влияет на ИДР лишь неспецифично [110]. Недавние экспериментальные данные позволили предположить, что БКК-подобный модуль ТПО является одной из частей варьирующего ИДР ТПО [106, 111]. Фрагмент ТПО, участвующий в связывании АТ-ТПО, в настоящему времени идентифицирован (остатки 210-225, 353-363, 549-563, 599-617, 713-720 и 766-775) в А и В доменах ИДР, локализованных в МПО-подобном и БКК-подобном модулях. В общем и целом, эти данные свидетельствуют о прерывистой и сложной природе ИДР. В нативной структуре ТПО, МПО- и БКК-подобные модули вероятно расположены в близком соседстве, образуя поверхность, узнаваемую АТ-ТПО у большинства пациентов с АЗЩЖ. Изучение ИДР ТПО с использованием человеческих, мышиных и кроличьих антител позволило предположить, что ИДР (А и В) образует отдельный комплекс в молекуле ТПО, расположенный в области остатков 599 — 617, лежащий в МПО-пободном домене [108]. Это свидетельствует о том, что складчатая структура молекулы ТПО имеет очень высокую плотность и генерирует отдельную высоко конформационную иммунодоминантную поверхность к которой образуются АТ-ТПО. Несмотря на это, БКК-подобный (содержащий остаток Tyr 772) и ЭРФ-подобный модули вместе с петлевым регионом ТПО, вероятно имеют важное значение для формирование трехмерной пространственной структуры, необходимой для связывания с антителами. Считается, что соотношение различных АТ-ТПО, направленных против отдельных эпитопов ИДР, не отражается на функции ЩЖ, сохраняется постоянным на протяжении длительного времени и детерминировано генетически [112 — 116].
