ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Клинические рекомендации Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Барбара Чарноцка
Thyroid international 3 — 2006
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)
ФУНКЦИЯ ТПО
ТПО является ключевым ферментом биосинтеза тиреоидных гормонов. Она катализирует две энзиматические реакции: йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине (ТГ) и окислительное связывание моно- и дийодтирозинов с образованием Т4 и Т3, связанных с ТГ [46, 47]. Этот процесс происходит в области апикального полюса тироцитов, который обращён к просвету фолликула, где помимо этого локализуются и другие ферменты, вовлеченные в биосинтез тиреоидных гормонов (рис. 3) [48, 49]. Эти отдельные, но одновременно катализируемые реакции не специфичны для ТПО, а характерны и для пероксидаз животных, таких как ЛПО и МПО [36, 50].
Для энзиматических реакций, осуществляемых ТПО, необходим йод, Н2О2 и ТГ. Для того, чтобы воздействовать как йодирующий агент, йодид, аккумулирующий в тиреоците, в начале должен быть окислен. Эта реакция катализируется ТПО в присутствии Н2О2. Перекись водорода генерируется у апикального полюса тироцитов двойными оксидазами 1 и 2 (DUOX 1/2) — ферментами, принадлежащими к семейству НАДФ-Н оксидаз, которым необходимы НАДФ-Н и Са2+ [51 — 53].
Предполагается три возможных механизма, по которым осуществляется йодирование, катализируемое ТПО: свободно-радикальный механизм, ТПО-I+ — как промежуточный продукт или промежуточное йодирование с образованием гипойодита [54]. В последнем случае железо гема, входящего в ТПО, выступает в окисленной форме (ТПО-FeIII). FeIII окисляется Н2О2 с образованием каталитического промежуточного соединения I [Ep+.-FeIV = O порфирин-p-катион], содержащего оксиферрил-гем и, по сравнению с нативным ферментом, два дополнительных окислительных эквивалента [55 — 57]. Соединение I катализирует окисление двух электронов йодида с образованием фермент-связанного гипойодида (E-OI−), который йодирует остатки тирозина в тиреоглобулине до моно- и диодтирозина (МИТ, ДИТ) [58].
Второй реакцией, катализируемой ТПО, является связывание остатков йодтирозина с образованием тиреоидных гормонов T4 (DIT-DIT) и T3 (MIT-DIT) [59 — 61]. Эта реакция включается окислительный этап и неокислительное связывание и этап декомпозиции [62]. В соответствие с этой предполагаемой моделью, окисление одного электрона остатков йодтирозина продуцирует заряд, в итоге обеспечивающий связывание радикалов йодтирозина с образованием комплекса ТГ-Т4. Образование Т4 и Т3 зависит от нативной трёхмерной структуры ТГ, поскольку оно происходит в результате специфической конформации пептидов, являющихся акцепторами и донорами остатков йодтирозина [63] (рис. 4). В результате реакции отщепления образуются тиреоидные гормоны и остатки дегидроаланина в донорских участках ТГ [64, 65]. Активная форма ТПО, как для йодирования, так и для соединения йодтирозинов, наиболее вероятно p-катион I [ТПОp+. − FeIV = O].
Дефекты органификации йода, которые в тяжёлых случаях приводят к гипотиреозу, могут быть результатом нарушения синтеза ТГ, синтеза ТПО или продукции Н2О2. Мутации гена ТПО вероятно являются одной из двух основных причин нарушения органификации йода. Редукция или полное отсутствие активности ТПО, которое может быть следствием снижения связывания гема или субстрата, а также неправильной локализации или подавления энзиматической активности, являются важными причинами врожденного гипотиреоза [66 — 69].
