ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Клинические рекомендации Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Тиреоидная пероксидаза - фермент и антиген
Барбара Чарноцка
Thyroid international 3 — 2006
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)
ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА ТПО
Тиреоидная пероксидаза (ТПО) — ключевой фермент в процессе биосинтеза тиреоидных гормонов и один из трех главных антигенов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (АЗЩЖ). Помимо ТПО к ним относятся тиреоглобулин — основной компонент коллоида и рецептор ТТГ, который располагается на базальной мембране фолликулярных клеток ЩЖ. ТПО является гликозилированным трансмембранным белком I-го типа, который локализуется в апикальной части фолликулярных клеток, где обычно осуществляются важнейшие этапы синтеза тиреоидных гормонов — окисление и органификация йода. ТПО катализирует окисление йода, йодирование остатков тирозина и соединение йодтирозинов с образованием йодтиронинов Т4 и Т3. Таким образом, ТПО играет ключевую роль в биосинтезе тиреоидных гормонов и необходима для нормального функционирования ЩЖ [1].
Ген ТПО человека локализуется на коротком плече хромосомы 2 (2pter — p12) и содержит 17 экзонов и 16 интронов общим объёмом 16 килобаз [2, 3]. ДНК ТПО включает из 3048 пар оснований и кодирует белок, состоящий из 933 аминокислот, с крупным экстрацеллюлярным фрагментом, коротким одиночным трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим хвостом [3]. Экспрессия ТПО находится под контролем специфических факторов транскрипции, таких, как TTF-1, TTF-2 и PAX-8 [4, 5]. В начале были изолированы две матричные ДНК ТПО [2]: ТПО-1, которая кодирует полноцепочечный белок, и более короткая ТПО-2, которая кодирует полипептид, в котором отсутствуют 57 аминокислотных остатков вследствие делеции 171 пары оснований в экзоне 10. Кроме того, в фолликулярных клетках были идентифицированы фрагменты мРНК, образованные в результате альтернативного сплайсинга: ТПО-3 (экзон 16), ТПО-4 (экзон 14) и ТПО-5 (экзон 8) [6 — 8], а также мультисплайсинга: ТПО 2/3 (делеция экзонов 10 и 16), ТПО 2/4 (делеция экзонов 10 и 14) и ТПО-6 (делеция экзонов 10, 12, 13, 14 и 16) (рис. 1) [7]. Среди всех изоформ ТПО только ТПО-1, ТПО-3 и ТПО-4 обладают энзиматической активностью [9, 10]. ТПО-2 — неактивна, поскольку лишена способность связывать гемм из-за отсутствия His 586 и Asn 579 [11]. Сплайсинговые варианты мРНК ТПО экспрессируются на различном уровне в нормальной ткани ЩЖ и при различной патологии, например, при раке ЩЖ [2, 6-8, 12, 13]. Продуктов транскрипции ТПО-2, ТПО-5 и мульти-сплайсинговых вариантов быстро деградируют, поскольку они не способны достичь клеточной поверхности, тогда как полипептиды ТПО-3 и ТПО-4 правильно встраиваются в апикальную мембрану, но ни физиологической, ни патофизиологическое значение этих соединений неизвестно.
Рис. 1. Транскрипты мРНК ТПО идентифицированные в щитовидной железе человека. ТПО-1 — полноцепочечная форма ТПО мРНК. Варианты, в которых отсутствует какой-то отдельный экзон: в ТПО-2 отсутствует экзон 10 (в белке отсутствует пептид 57-аа); в ПТО-3 отсутствует экзон 16; в ТПО-4 — экзон 15, а в ТПО-5 — экзон 8. Мультисплайсинговые варианты: в ТПО 2/3 отсутствуют экзоны 10 и 16; в ТПО 2/4 отсутствуют экзоны 10 и 14, а в ТПО — 6 отсутствуют экзоны 10, 12, 13, 14 и 16.
