ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2001 год № 2

Наследственные формы рака щитовидной железы

Мартин Шлумбергер Martin Schlumberger
University of Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
Thyroid international 4-2000. Редакторы: Г. Хеннеманн и Е.П. Креннинг (Роттердам). Издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)
Публикуется на сервере с разрешения фирмы Мерк КГаА



СЕМЕЙНЫЕ ФОРМЫ ПАПИЛЛЯРНОГО И ФОЛЛИКУЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ

При двух наследственных синдромах отмечается повышенный риск развития папиллярного рака щитовидной железы (табл. 2).

Таблица 2.

Наследственные синдромы, ассоциированные с раком щитовидной железы, происходящим из фолликулярных клеток

Синдром Компоненты Опухоль щитовидной железы* Генетический дефект
Семейный полипоз толстого кишечника полипы толстой кишки ПРЩЖ APC/5q21
Гарднера полипы тонкой и толстой кишки
остеомы, фибромы, липомы
ПРЩЖ APC/5q21 и другие?
Туркота полипы толстой кишки
опухоли головного мозга
ПРЩЖ APC/5q21 и другие?
Ковдена множественные гамартомы
опухоли молочной железы
ФА, зоб ФРЩЖ PTEN/10q22-23
Комплекс Карни пигментные пятна
миксомы, шванномы
нодулярная гиперплазия надпочечников, гиперкортизолизм
аденомы гипофиза
эндокринные опухоли яичек
ФА/ФРЩЖ Неизвестен

2q16, 17q23
МЭН-1 аденомы паращитовидных желез
аденомы гипофиза
эндокринные опухоли поджелудочной железы
ФА? Menin/11q13
Семейный папиллярный рак
ПРЩЖ Неизвестен

* ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы; ФРЩЖ – фолликулярный рак щитовидной железы; ФА - фолликулярная аденома

Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) встречается примерно у 1-2% пациентов с семейным аденоматозным полипозом кишечника или с его подтипами – синдромами Гарднера (Gardner) и Туркота (Turcot)32. При этих синдромах ПРЩЖ чаще встречается у женщин (соотношение женщины : мужчины – 10 : 1) в возрасте до 35 лет и имеет специфические особенности. Он часто мультицентричен и представлен сочетанием классических папиллярных структур с решетчатыми (ситовидными) элементами и солидными участками с продолговатыми клетками33. При этих наследственных синдромах у пациентов с ПРЩЖ обнаруживаются мутации в гене АРС, которые чаще группируются в 15 экзоне в участке генома, с изменениями в котором ассоциирована врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки34. При этом варианте ПРЩЖ не было обнаружено биаллельной инактивации гена АРС, но часто выявлялись перестановки RET/PTC1.

Пациенты с болезнью Ковдена (Cowden) – редкой аутосомно-доминантной патологией, проявляющейся множественными гамартомами и высоким риском доброкачественных и злокачественных опухолей грудной железы, имеют достоверно повышенный риск развития ПРЩЖ35. Эта предрасположенность обусловлена наследственной мутацией в гене PTEN, который является геном супрессором опухолевого роста. Другим редким синдромом, ассоциированным с повышенным риском развития папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы, является комплекс Карни (Carney)36, синдром Пейтца-Джегерса (Peutz-Jeghers) и синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При этих редких синдромах рак щитовидной железы описывался лишь в небольшом числе случаев и активный поиск этих синдромов у пациентов с раком щитовидной железы нецелесообразен. Кроме того, заметим, что мутации гена АРС не были обнаружены в ряде семейных случаев ПРЩЖ, а мутации гена PTEN встречаются менее, чем в 5% семей с сочетанием рака щитовидной и грудной железы при отсутствии других компонентов синдрома Ковдена.

СЕМЕЙНЫЕ СЛУЧАИ ПАПИЛЛЯРНОГО И ФОЛЛИКУЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Семейные случаи ПРЩЖ и ФРЩЖ составляют 3 – 7% случаев этих опухолей. Обычно в семье удается выявить 2 – 4 случая, но в литературе имеются описания до 8 случаев рака щитовидной железы в одной семье, при этом другие члены семьи могли иметь доброкачественные заболевания щитовидной железы37 – 46. Недавно была описана французская семья с доброкачественными и злокачественными опухолями щитовидной железы с оксифилией клеток47 и семья с ПРЩЖ и папиллярной почечной неоплазией48

Среди 28 типов рака, которые учитываются в опухолевой регистре штата Юта, для дифференцированного рака щитовидной железы показан наибольший риск развития повторных случаев в одной семье49. Этот риск оказался в 8,6 раз большим, чем в группе контроля. Эти данные получили подтверждение и в других популяционных исследованиях, которые выявили повышенный риск развития рака щитовидной железы при его обнаружении у одного из родителей. Этот риск оказался еще большим при заболевании раком щитовидной железы обоих родителей, при этом риск развития рака у мужчин оказался в 2,8 раз выше50.

В некоторых семьях, чем в более молодом возрасте пациент заболевал раком щитовидной железы, тем более агрессивно и с большим числом рецидивов протекало заболевание38. Согласно нашему собственному опыту, клиническая картина и прогноз при семейной форме ПРЩЖ не отличались от таковых при спорадической форме заболевания. Для семейных случаев мы рекомендуем тактику выбора терапии аналогичную той, которая принята для спорадических случаев. 

Поскольку при семейной форме ПРЩЖ или МРЩЖ, в одной семье, как правило, поражается лишь небольшое число родственников, в патогенезе этих опухолей нельзя исключить влияние факторов окружающей среды. Если проводить активный поиск рака щитовидной железы среди членов семьи больных, вероятно будет обнаружено значительно большее число семейных случаев. Чаще всего ПРЩЖ и ФРЩЖ протекают латентно и могут оставаться недиагностированными на протяжении многих лет и десятилетий, до тех пор, пока у пациента не будет пропальпировна щитовидная железа или не будет сделано УЗИ.

В большинстве описанных семейных случаях ПРЩЖ обнаруживалась ассоциация с аутосомно-доминантным наследованием какого-то гена с низкой пенетрантностью. На самом деле, наиболее вероятно в речь идет о сложной взаимодействии таких феноменов, как генетическая гетерогенность, полигенное наследование и аддитивное воздействие генотипа и факторов окружающей среды. Ведется активный поиск локализации генов-кандидатов семейных форм рака щитовидной железы. Недавно были опубликованы сообщения о локализации гена, ответственного за развитие опухолей щитовидной железы с оксифилией клеток, на 19p13.2 хромосоме47, а также о предполагаемой локализации гена многоузлового зоба (MNG1) в одной канадской семье на хромосоме 14q31. Тем не менее, в большинстве случаев семейных форм ПРЩЖ мутации в указанных областях генома обнаружены не были41. Наконец ген семейной форме ПРЩЖ в сочетании с раком почки был локализован на 1q21 хромосоме48.

До настоящего времени отсутствует единое мнение о целесообразности активного обследования ближайших родственников больных раком щитовидной железы. Риск развития рака или доброкачественных заболеваний щитовидной железы у членов семьи аналогичен или несколько превышает популяционный. Тем не менее, ориентировочный анализ родословной, вероятно, целесообразен. При отсутствии заболеваний щитовидной железы у родственников пациента экономическая эффективность семейного скрининга низка и, как правило, не оправдана. При их наличии целесообразен осмотр ближайших родственников, подразумевающий пальпацию и, в сомнительных случаях, УЗИ щитовидной железы каждые 5 лет, начиная с возраста 10 – 15 лет.

При обнаружении у членов семьи узловых образований щитовидной железы рекомендуется общепринятый при узловом зобе объем обследования, начинающийся с тонкоигольной пункционной биопсии.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ПРЩЖ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ ОБЛАСТИ ШЕИ

При обследовании лиц, подвергшихся ионизирующему облучению в детстве, была выявлена генетическая предрасположенность к развитию рака щитовидной железы, индуцированному облучением. Для пациентов с одной опухолью индуцированной облучением (щитовидной, слюнной, паращитовидной желез, доброкачественной невральной опухолью, или опухолью головного мозга и молочной железы, развитие которых зависит от облученной области) имеется повышенный риск развития второй аналогичной опухоли51. У родных братьев и сестер, которые были подвергнуты воздействию ионизирующего облучения в детстве, как в случае наружного облучения, так и при облучении при Чернобыльской аварии 43,51,52, развитие опухолей щитовидной железы происходило с частотой большей, объяснимой влиянием случайных факторов. По предварительным данным, наследственная предрасположенность к развитию опухолей щитовидной железы, индуцированных облучением, может быть связана с дефектом механизмов репарации ДНК53.

Риск развития опухолей щитовидной железы для лиц, подвергнутых в детстве радиотерапии по поводу рака, оказался в 3 - 10 раз большим, чем для лиц, которых лечили с использованием ионизирующего облучения по поводу доброкачественных опухолей. Этот риск для детей, которых лечили по поводу нейробластомы, был в 5 раз большим, чем для детей, получавших радиотерапию других злокачественных опухолей54. Эпидемиологические исследования показали, что некоторые лица, перенесшие облучение в детском возрасте, имеют высокий риск развития опухолей щитовидной железы.