ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2001 год № 2
Наследственные формы рака щитовидной железы
Мартин Шлумбергер Martin Schlumberger
University of Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
Thyroid international 4-2000. Редакторы: Г. Хеннеманн и Е.П. Креннинг (Роттердам). Издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)
Публикуется на сервере с разрешения фирмы Мерк КГаА
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МЕДУЛЛЯРНОМ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ген ответственных за развитие МРЩЖ был обнаружен в цетромерном участке 10 хромосомы в 1987 году5,6,7, а наследственные мутации RET-протоонкогена при МЭН-2А, СМРЩЖ и МЭН-2В были описаны в 1993 году 5,6,7.
RET-протоонкоген состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецептора тирозинкиназы. Этот мембанно-ассоциированный рецептор содержит кадериноподобный регион в экстрацеллюлярном домене, цистеин-богатый регион, находящийся непосредственно над мембраной, и внутриклеточный тирозинкиназный домен.
Мутации, обусловливающие развитие МЕН-2А, приводят к замене цистеина на другую аминокислоту в цистеин-богатом домене и обнаруживаются в кодоне 634 (экзон 11) или в кодонах 609, 611, 618 и 620 (экзон 10). В 98% случаев при синдроме МЭН-2А речь идет именно об этих мутациях. Наиболее частая мутация, ответственная за развитие МЭН-2, встречающаяся в 80% случаев этого синдрома, локализуется в кодоне 634. Примерно в половине случаев наследственных форм СМРЩЖ мутации локализуются в одном из кодонов экзона 10, как правило, в кодонах 618 и 620. В небольшом числе семей мутации изменяют структуру 11 экзона (кодоны 630, 631 и 634). Еще в половине случаев СМРЩЖ мутации расположены в кодонах 768, 790, 791 (экзон 13), 804, 844 (экзон 14) и 891 (экзон 15), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы 8–12 .
Более, чем в 95% случаев наследственных форм МЭН-2А и СМРЩЖ обнаруживаются мутации в указанных кодонах. Кроме того, недавно появились сообщения о редких мутациях, таких как дупликация 9 пар оснований в экзоне 8 при СМРЩЖ13. В тех редких случаях, когда при семейной форме МРЩЖ не было обнаружено мутации RET-протоонкогена, речь, как правило, шла о поражении лишь нескольких членов одной семьи. De novo мутации (например, не обнаруживаемые у родителей) выявляются в 4 – 10% случаев МЭН-2А и СМРЩЖ и локализуются в аллеле, унаследованном от отца пациента14.
Одиночные мутации, в результате которых происходит замена метионина на треонин в кодоне 918 (экзон 16), были обнаружены примерно у 95% больных с МЭН-2В 6,15. Часто речь идет о de novo мутации, локализованной в аллеле, унаследованном от отца16.
Другие более редкие мутации, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена, локализованы в кодоне 883 (экзон 15) 17. При обсуждаемых синдромах имеется определенная зависимость фенотипа от генотипа. Так, у лиц с мутацией в 634 кодоне, риск развития феохромоцитомы составляет 50%, а при мутации в 10 экзоне – 10%. С другой стороны, феохромоцитома редко обнаруживается у пациентов с мутацией в 13 экзоне (кодоны 790 и 791) или в 14 экзоне (кодон 804). У всех пациентов с семейными случаями МЭН-2А, при наличии опухолей паращитовидных желез или синдромом кожного лихеноидного амилоидоза (папулезный кожный амилоидоз), обнаруживается мутация в 634 кодоне11, 18. При семейной форме синдрома МЭН-2А в сочетании с синдромом Гиршпрунга обнаруживается мутация в кодонах 609, 618 или 62019.
У лиц с мутациями в экзонах 10 или 11, МРЩЖ манифестирует в более старшем возрасте и имеет менее агрессивное течение по сравнению МРЩЖ, который связан с мутациями в экзонах 13 или 149. В рамках синдрома МЭН-2В МРЩЖ возникает в более молодом возрасте и имеет наихудший прогноз.
Указанным клиническим особенностям соответствуют результаты исследований in vitro20. Точечные мутации RET-протоонкогена приводят к нерегулируемой активации рецептора тирозинкиназы. Мутации как в экстра- (кодон 634), так и в интрацеллюлярном домене (кодон 918) тирозинкиназы приводят к трансформации клеток NIH 3T3. У трансгенных мышей, которым в область гена-промотора кальцитонина С-клеток вводится ген с мутацией в 634 кодоне, развивается С-клеточная гиперплазия и МРЩЖ 21. И, наконец, указанные мутации были выявлены при спорадической форме МРЩЖ.