ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2002 год № 1-2

Генетические факторы в патогенезе эндемического зоба

Фадеев В.В., Абрамова Н.А.
Проблемы эндокринологии – 2002 год
(Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова; зав. – академик РАМН Дедов И.И.)



5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА

Существуют несколько гипотез о непосредственных механизмах формирования наследственной предрасположенности к формированию зоба [De Braekeleer et al., 1998]:

  1. Гетерозиготное носительство мутаций приводит к снижению эффективности гормоногенеза
  2. Альтернативный сплайсинг мРНК
  3. Различные ген-генные взаимодействия, в том числе и мультиаллельное взаимодействие в любом локусе, отвечающем за транспорт йода

5.1. Мутации генов в гетерозиготном состоянии

Как уже было отмечено, высказываются предположения о том, что мутации генов ряда заболеваний щитовидной железы, наследуемых по аутосомно-рецессивному, и находящиеся в гетерозиготном состоянии, могут быть предрасполагающим фактором в развитии эндемического зоба и обуславливать генотипическое различие эндемического зоба (De Braekeleer et al., 1998). Данный механизм развития зоба в условиях йодной недостаточности некоторые авторы предполагают для дефектов в гене ТПО и тиреоглобулина. Кроме того, мутации в гетерозиготном положении были обнаружены в рецепторе ТТГ у больных с автономной аденомой щитовидной железы. Прямых доказательств роли гетерозиготного носительства указанных мутаций в развитии зоба до настоящего времени не получено.

5.2. Альтернативный сплайсинг мРНК

Различные типы клеток могут синтезировать ряд белков с одинаковых по функции, которые могут несколько отличаться отличаются друг от друга аминокислотным набором (изофункциональные белки). Различия в белковом составе клеток зависят от экспрессии определенного набора генов. Контроль экспрессии генов осуществляется на ядерном и цитоплазматическом уровнях. Как известно, многие эукариотические гены состоят из экзонов (экспрессирующиеся участки гена) и интронов (некодирующие участки структурных генов). Процесс созревания м-РНК сопровождается вырезанием интронов из соответствующих первичных РНК-транскриптов, то есть сплайсингом. Альтернативный сплайсинг, который заключается в различном порядке удаления интронов, позволяет расширить кодирующий потенциал одной и той же м-РНК. Таким образом, в результате альтернативного сплайсинга могут образовываться похожие, но минимально отличающиеся по своим функциональным свойствам белки.

Имеются данные, свидетельствующие об участии альтернативного сплайсинга в развитии эндемического зоба. В результате альтернативного сплайсинга могут образовываться несколько вариантов тиреоидной пероксидазы (ТПО), отличающиеся по своей аминокислотной последовательности [Kimura et al., 1987]. Nagayama Y. с соавт., исследуя м-РНК ТПО, пришли к следующему выводу: для клеток щитовидной железы характерно наличие 2 видов ТПО, образованных в результате альтернативного сплайсинга в норме и при стимуляции ТТГ [Nagayama et al., 1990]. Прямых доказательств участия альтернативного сплайсинга в патогенезе наследственной предрасположенности к эндемическому зобу также не получено.

5.3. Мультиаллельное взаимодействие генов

Существует ряд признаков, которые контролируются одним геном, представленным одним из двух аллельных форм. В то же время, один признак может проявляться в нескольких различных формах, контролируемых тремя и более аллелями, из которых любые две могут находиться в соответствующих локусах гомологичных хромосом. В таких случаях говорят о множественных аллелях. Вероятным примером мультиаллельного взаимодействия генов может быть дефект NIS, приводящий к развитию зоба [De Braekeleer et al., 1998].