ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2009 год № 3

Материалы 78-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации

Стивен Спаулдинг, Питер Смит
Перевод В.В. Фадеева



ГЕНЕТИКА РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Активация сигнального пути МАР-киназы происходит в клетках многих злокачественных опухолей. Mingzhao Xing (Baltimore) описал, каким образом мутация BRAF приводит к фосфорилированию МЕК-1 и -2, которые последовательно фософорилируют и активируют ERK-1 и -2, после чего нарушается активность многих ядерных белков, вовлеченных в пролиферацию. Точечная мутация Т1799А, вероятно, является наиболее частой среди других многочисленных мутаций BRAF, обнаруженных при папиллярном РЩЖ, при этом мутации BRAF не были выявлены при фолликулярном РЩЖ. Несмотря на наличие некоторых региональных и этнических отличий, папиллярные раки, содержащие мутацию BRAF, как правило, ассоциированы с большим риском экстратиреоидного распространения, метастазирования и персистенции опухоли. Кроме того, папиллярные раки с мутацией BRAF, ассоциированы с гиперэкспрессией VEGF, металлопротеиназ NF-kB и c-Met.

Antonio Di Cristofano (Филадельфия) обсудил значение PTEN (гомолог фосфатазы и тензина), которая дефосфорилирует фосфотидил-инозитоз-3-фосфаты, дезактивируя таким образом фосфатидил-инозитол-3-ОН-киназу (PI3K) и предотвращая её от фосфорилирования и активации АКТ (протеинкиназа В). При некоторых раках ЩЖ может происходить потеря гетерозиготности гена PTEN или его мутация, но чаще встречается гиперэкспрессия PI3K. После селективного «нокаутирования» гена PTEN в ЩЖ мышей, животные рождались с зобом, в котором обнаруживался повышенный уровень PI3K, ф-АКТ и маркера пролиферации Ki67. Уровень ТТГ у этих мышей был в норме. С возрастом в ЩЖ самок мышей развивались аденомы или местно-инвазивные фолликулярные карциномы, тогда как в ЩЖ самцов этой патологии не развивалось. При назначении животным ингибитора mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), начиная с 4 недель жизни, у них уменьшался размер ЩЖ, а также уровень Ki67 и циклина D1/D3, тогда как уровень мРНК не изменялся. Повышение пролиферации в ЩЖ у самок мышей предотвращалось проведением овариэктомии, а назначение эстрогенов самцам эту пролиферацию усиливало. При скрещивании мышей дефектных по PTEN с мышами, дефектными по K-ras, рождались мыши с огромными ЩЖ, умиравшими от анапластического рака ЩЖ спустя несколько месяцев.

Matthew Ringel (Колумбус) представил доклад о роли АКТ в онкогенезе и прогрессировании опухолей ЩЖ. Семейство АКТ протеинкиназ осуществляет передачу сигналов во многих регуляторных каскадах к многочисленным белкам, включая белки, регулирующие жизненный цикл клетки и апоптоз. Домен АКТ, гомологичный плекстрину, обеспечивает связывание первого с фосфатидил-миоинозитол-3-фосфатами (PIP3) на плазматической мембране. Т.е., когда тирозин-киназа рецепторов фактора роста активирует PI3K, PIP3 находящийся в плазматической мембране, связывает АКТ. Затем другая киназа – PDK1, активирует АКТ, позволяя ей фосфорилировать многочисленные белки-мишени. В норме повышение активности АКТ лишь временно: после уменьшения сигнала от тирозин-киназы рецептора, PTEN дефосфорилирует PIP3, снижая активность PI3K, при этом протеин-фосфатазы дефосфорилируют АКТ, инактивируя последнюю. Переходя к проблеме рака ЩЖ, было отмечено, что уровень белков АКТ1 и АКТ2 обычно повышен в клетках фолликулярного рака, что в ряде случаев может отражать развитие активирующих мутаций и/или увеличение числа копий гена PI3K. Повышение активности АКТ ассоциировано с ростом размера опухоли и её инвазивностью во многих сериях папиллярного и фолликулярного рака. С другой стороны, ингибиторы PI3K и АКТ подавляют рост многих клеточных линий рака ЩЖ. В заключении авторы сделал обзор исследований, показавших, что инвазирующая перефирия папиллярного рака характеризуется более высокими уровнями маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации по сравнению с центральными участками опухоли.