ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2008 год № 1

Материалы 32-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации

Джордж Кагали, Питер Смит
Thyroid international 1 – 2008



Рабочая группа ЕТА по изучению рака щитовидной железы (ETA-CRN)

Основными проблемами, которые обсуждались на 7-м заседании ETA-CRN, были отдаленные результаты супрессивной терапии L-T4 при раке ЩЖ и эпидемиология высокодифференцированного рака ЩЖ (ВДРЩЖ). В своем обзорном докладе результатов клинических исследований президент Американской Тиреоидной Ассоциации (АТА) David Cooper (Балтимор) подчеркнул, что ключевым принципом лечения пациентов, получивших радикальное лечение по поводу ВДРЩЖ, является супрессивная терапии. Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что такая терапия способствует предотвращению персистенции заболевания и увеличивает продолжительность жизни. Недавние отчеты Американского Регистра рака ЩЖ (Jonklaas et al., Thyroid 2006) проанализировали результаты лечения 1548 пациентов на протяжении в среднем 3,8 лет (0 – 14 лет). На основании мультивариантного анализа было показано, что наибольшая супрессия ТТГ ассоциирована с улучшением общей продолжительности жизни пациентов на II, III и IV стадиях заболевания. Рекомендации как АТА, так и ЕТА по лечению ВДРЩЖ предлагают подразделять степени супрессии ТТГ, базируясь на основании степени риска персистенции заболевания для каждого конкретного пациента. Тем не менее, ни те, ни другие рекомендации не берут в расчет риск, который для отдельных пациентов имеет назначение супрессивных доз препаратов тиреоидных гормонов. В перспективе должны разработаться новые варианты супрессии ТТГ, которые не будут сопровождаться явным или субклиническим тиреотоксикозом. К возможным вариантам относится использование производных ретиноевой кислоты, таких как баксаротен, который подавляет выработку ТТГ на центральном уровне, а также аналогов тиреоидных гормонов, которые бы подавляли продукцию ТТГ и при этом оказывали минимальные эффекты на сердце и костную ткань. Разработка такого рода стратегии может привести к увеличении как безопасности, так и эффективности лечения пациентов с раком ЩЖ.

Biondi (Неаполь) представил доклад о сердечно-сосудистом риске для пациентов с ВДРЩЖ, получающих супрессивную терапию. Побочные эффекты подразделяются на ближайшие, обусловленные электрофизиологическими эффектами тиреоидных гормонов на сердце, и отдаленными, развивающимися вследствие усиления работы сердца. Супрессивная терапия L-T4 может индуцировать увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышение риска развития супревентрикулярных аритмий с увеличением массы левого желудочка. Она часто сопровождается нарушением диастолической функции, а иногда снижением эффективности систолы и снижением толерантности к нагрузке. Повышенный риск фибрилляции предсердий хорошо доказан у пожилых пациентов с субклиническим тиреотоксикозом. Кроме того, β-адреноблокаторы уменьшают ЧСС и массу левого желудочка, улучшая как диастолическую, так и систолическую функцию в условиях нагрузки, то есть способствуют предотвращению побочных эффектов супрессивной терапии и улучшают качество жизни пациентов.

Спорным остается вопрос о том, способствует ли супрессивная терапия или эндогенный субклинический тиреотоксикоз остеопении и повышению риска развития переломов костей. По мнению Williams (Лондон) опубликованные на сегодняшний день данные в этой области очень часто содержат противоречия и в них пока нет чётких ответов, несмотря на то, что уже была проведена целая серия поперечных, ретроспективных, популяционных и относительно небольших проспективных исследований, а также мета-анализов; возможно, это связано с тем, что отдельные исследования включают гетерогенные группы пациентов и часто не отслеживают должным образом ряд вмешивающихся факторов. Другим недостатком опубликованных исследований является небольшой объем выборок и относительно короткий период наблюдения за пациентами, что препятствует оценке реальных конечных точек, а именно вероятности развития переломов. Недавнее исследование, предпринятое на большой выборке женщин в постменопаузе, предварительно обнаружило отсутствие отличий по минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в основной и контрольной группах, но в дальнейшем выяснилось, что среди лиц со сниженным ТТГ была выше частота переломов. Таким образом, может оказаться, что повышенный риск переломов, как следствие избытка тиреоидных гормонов, может не зависеть от измеренной МПКТ, то есть костная денситометрия может иметь низкую чувствительность в плане предсказания риска переломов при тиреотоксикозе. Отсюда можно заключить, что при тиреотоксикозе потеря костной ткани является результатом изменений микроархитектоники кости, которые не выявляются современными методами.

Доклад, озаглавленный «повышение заболеваемости раком щитовидной железы: факт или вымысел?» был сделан Elisei (Пиза). По данным ряда регистров, частота новых случаев ВДРЩЖ за последние 20 – 25 лет увеличилась. В США этот показатель возрос с 1982 года на 100000 населения с 3,1 у мужчин и 7,1 у женщин, до соответственно 5,1 и 14,4 в 2004 году. Несмотря на это увеличение частоты новых случаев, смертность от ВДРЩЖ остается неизменной, составляя 0,3 – 0,4 случая на 100000 в год. Сходные с США данные были также получены из Франции, Германии, Финляндии и Италии. Многие генетические исследования случай-контроль выявили достаточно выраженную генетическую предрасположенность к ВДРЩЖ: риск для родственников первой линии родства превышает популяционный в 3 – 8 раз и этот риск оказывается одним из наибольших по сравнению с другими злокачественными новообразованиями. Как выясняется, рост частоты новых случаев ВДРЩЖ преимущественно определяется папиллярным раком малого размера; определенную роль здесь может играть и изменение классификации, в соответствии с которой часть фолликулярных форм рака отнесены к папиллярному, а также коррекция йодного дефицита, сопровождающаяся изменением соотношения папиллярного и фолликулярного рака в пользу первого. Тем не менее, наиболее вероятно, увеличение распространенности ВДРЩЖ в популяции связано с выявлением малых раков, которые могут существовать оккультно многие десятилетия, о чем свидетельствуют данные аутопсийных исследований.

Fugazzola (Милан) изучал возможную взаимосвязь между увеличением распространенности ВДРЩЖ и уровнем радиации. Как внешняя, так и внутренняя иррадиация вовлечена в канцерогенез ЩЖ. Небольшие дозы внешнего облучения области головы и шеи являются хорошо известным фактором риска развития как доброкачественных, так и злокачественных новообразований ЩЖ; кроме того риск развития рака ЩЖ повышается и при высокодозированном облучении в детском возрасте. Латентный период для злокачественных опухолей превышает 5 лет и остается повышенным до 20 – 25 лет после внешнего облучения. Кроме того, с ВДРЩЖ ассоциировано и облучение, вызванное ядерными катастрофами. Если говорить о молекулярных механизмах, вовлеченных в радиационно-индуцированный канцерогенез, в настоящее время перестановки в Ret-онкогене идентифицированы в 60-70% радиационно-индуцированных папиллярных раков. В первую очередь, речь идет о детях, облученных при Чернобыльской аварии. Наиболее частыми перестановками в Ret-протоонкогене являются Ret/Ptc1 и Ret/Ptc3, которые возникают вследствие парацентрической инверсии длинного плеча 10-ой хромосомы, где расположены Ret и активационные гены.

Viola (Pisa) сообщил о том, что по данным 15-летнего проспективного исследования мутация BRAF V600E оказалась независимым неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с папиллярным раком ЩЖ. Соматические мутации BRAF V600E были обнаружены у 38 из 102 (37,3%) случаев спорадического папиллярного рака ЩЖ. Наличие этой мутации оказалось связано с худшим прогнозом для пациента, включая как высокий риск персистенции опухоли, так меньшую выживаемость. Среди всех известных прогностических факторов с худшим прогнозом (возраст, размер опухоли, метастазы в лимфоузлы, экстратиреоидная инвазия, отдаленные метастазы, стадия процесса) по данным унивариантного анализа коррелировали только размер опухоли и наличие мутации BRAF V600E, для которых была выявлена независимая корреляция (р = 0,01). Ряд рабочих групп (Romei, Пиза) показали, что при мутациях BRAF V600E в клетках папиллярного рака снижается экспрессия мРНК NIS и ТПО; это позволяет предположить, что мутации BRAF могут играть роль в процессе дедифференцировки опухоли.

Основные темы конгресса