ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 3
Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы
Thyroid International №2 - 2006
Дагмар Фюрер
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)
Есть ли данные о генетических основах патогенеза других опухолей?
Фолликулярные неоплазии остаются одной из наибольших проблем как в плане дифференциальной диагностики при узловом зобе, так и в том плане, что молекулярные основы их развития остаются невыясненными. Фолликулярные опухоли характеризуются повышенной анеуплойдией; кроме того, к настоящему времени в них были обнаружены два генетических дефекта [12, 59, 60]. Во-первых, это мутация генов RAS (H-, N- и K-RAS), которые были обнаружены как в фолликулярной аденоме, так и в фолликулярном раке, при этом в последнем несколько чаще [12, 61]. Фолликулярные опухоли были смоделированы у трансгенных животных с мутацией RAS; кроме того, была выявлена взаимосвязь между активацией онкогена RAS и анеуплойдией [12, 62, 63]. Роль мутаций RAS многими принимается, хотя это плохо сочетается с теми данными о RAS мутациях при ПРЩЖ, которые приводились выше. В этом контексте Zhu et al. [64] предположил, что мутации RAS при ПРЩЖ преимущественно встречаются при его фолликулярном варианте.
Рис. 3.
Молекулярные механизмы развития опухолей ЩЖ вследствие мутаций, обуславливающих структурную активацию специфических сигнальных каскадов. Фенотипические отличия опухолей (метастазирование, дедифференцировка и проч.) могут быть обусловлены разным онкогенным потенциалом генетических дефектов как внутри одного сигнального каскада, так и активацией других.
Вторым генетическим дефектом идентифицированным в фолликулярных опухолях, являются перестановки PAX8-PPARγ1, описанные Kroll и соавторами в 2000 году, при этом речь шла только о фолликулярном раке ЩЖ [65] Химерный ген PAX8-PPARγ1 образуется при слиянии гена фактора транскрипции PAX8 (на хромосоме 2) и гена рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ) (на хромосоме 3). В этом же исследовании впервые были получены данные (не на модели клеток ЩЖ), что перестановка PAX8-PPARγ1 приводит к подавлению PPARγ [в]. Значение для ЩЖ PPARγ остается не вполне понятным. Тем не менее, два недавних исследования, проведенные на клеточных линиях тироцитов, показали, что PPARγ может играть роль в контроле апоптоза и дифференцировки, а при мутации гена и образовании PAX8-PPARγ1, происходит подавление функции как PPARγ, так и PAX8 [66, 67]. После первого описания этого химерного гена, ряд исследователей подтвердило, что PAX8-PPARγ1 присутствует в клетках фолликулярного рака (26 – 56%), а также в клетках фолликулярной аденомы (13 – 25%) [68 – 70]. В связи с этим некоторые предположили, что наличие PAX8-PPARγ1 в предположительно доброкачественной фолликулярной неоплазии может свидетельствовать о том, что это преинвазивный фолликулярный рак [71].
Каково значение этих молекулярных изменения для туморогенеза и канцерогенеза в фолликулярных тироцитах? Наличие одних и тех де генетических дефектов как в фолликулярных аденомах, так и в карциномах при их одинаковой морфологии позволяет предположить, но никак не доказывает возможность перехода аденомы в карциному (Рис. 3). Кроме того, Vasko et al в своем мета-анализе, изучавшем RAS мутации в опухолях ЩЖ, показали, что N-RAS генотип преимущественно ассоциирован с фолликулярной аденомой, тогда как H-RAS – чаще обнаруживался при фолликулярном раке [61]. Более того, если был возможен переход фолликулярной аденомы в карциному, а PAX8-PPARγ был бы триггером в механизме этой трансформации, тогда в одной и той же опухоли должны были бы выявляться оба химерных гена: как RAS, так и PAX8-PPARγ, если конечно RAS не теряется в процессе опухолевой трансформации. В одном исследовании, где изучались оба гена, соотношение RAS и PAX8-PPARγ в фолликулярном раке составило соответственно 49% и 36%, а в фолликулярных аденомах – 48% и 4%. Одновременно оба гена были обнаружены только в 1 из 33 случаев фолликулярного рака [71]. В другом исследовании оба гена обнаруживались в 14% случаев фолликулярного рака [60]. Таким образом, по имеющимся данным, можно принять концепцию, в соответствии с которой RAS мутации и перестановки PAX8-PPARγ являются при фолликулярном раке самостоятельными и независимыми феноменами [71]. Могут ли эти два, вероятно различных дефекта, быть задействованы в каком-то одном сигнальном каскаде, по аналогии с ПРЩЖ и функциональной автономией ЩЖ – неизвестно. В связи с этим, наиболее вероятно, что наиболее важные детали в молекулярном пазле туморогенеза фолликулярных тироцитов ещё не известны.
Одним из путей, который может пролить свет на эту проблему, являются технологии генных микрочипов, которые позволяют идентифицировать гены, специфически регулируемые в различных опухолях. Можно предположить, что идентификация специфического транскриптома, позволит проследить нарушенный сигнальный путь и обнаружить причинный молекулярный дефект [72-77]. Следующим шагом могло бы быть использование той же методики для полной расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе процесса перехода локализованной опухоли в метастатическую.
Непосредственным результатом исследований с использованием генных микрочипов, явилась идентификация «маркерных генов» для некоторых опухолей ЩЖ [75 – 86]. Среди многих других к ним относятся DDIT3, ARG2, PLAB, PCSK2, CCND2, TTF-3, Gal-3 для фолликулярных опухолей, митохондриальная ДНК, кодирующая гены для онкоцитарной патологии, а также CITD1, CHI3L1, PDGF для ПРЩЖ. Принимая во внимание относительно небольшое количество и значительную гетерогенность опухолей ЩЖ, для изучения транскриптомов должны быть испробованы различные методы, а результаты этих работ до внедрения в рутинную клиническую практику должны пройти испытание в независимых многоцентровых исследованиях.
Анапластический рак ЩЖ (АРЩЖ) представляет собой наиболее агрессивную опухоль человека, сопровождающуюся очень высокой смертностью, в связи с рефрактерностью к радио- и химиотерапии [47, 87]. В настоящее время принята концепция патогенеза АРЩЖ, в соответствии с которой, речь идет о дальнейшей генетической модификации папиллярного и фолликулярного рака. Об этом свидетельствует то, что мутации BRAF и RAS обнаруживаются в 73% случаев АРЩЖ [88]. Инактивация р53 – «защитника генома» вследствие соматической мутации многими рассматривается как критическое событие патогенеза АРЩЖ, поскольку мутации р53 обнаруживаются в 22 – 82% случаев этой опухоли [89 – 91]. Кроме того, при АРЩЖ обнаружена структурная активация двух специфических сигнальных путей: каскада PTENPI3K-AKT (вследствие соматической мутации PI3K) и каскада WNT-β-катенина (вслествие соматической мутации β-катенина) [88, 92]. Это хорошо согласуется с концепцией многоступенчатости патогенеза злокачественных опухолей ЩЖ (Рис. 3).
