ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 3

Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы

Thyroid International №2 - 2006
Дагмар Фюрер
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)



Структурная активация каскада цАМФ как генетическая основа развития автономии ЩЖ

Функциональная автономия ЩЖ является основной причиной тиреотоксикоза в регионах йодного дефицита и клинически может быть представлена солитарным токсическим зобом («токсической аденомой») или, значительно чаще, множественными автономными участками, что принято обозначать термином «многоузловой токсический зоб» [3, 13, 14]. (*Термин «токсическая аденома» очень часто традиционно используется не вполне корректно, поскольку «горячие» узлы в узловом и многоузловом зобе, в большинстве случаев, морфологически аденомами не являются (но могут быть). При пункционной биопсии таких образований, как правило, обнаруживается коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб (В.Ф.)).

 Мутация гена рецептора ТТГ (рТТГ), которая приводила к стойкой активации рецептора, независимо от ТТГ, впервые были описана при токсическом зобе Parma et al [15] в 1993 году. Сигнал от измененного рецептора приводит к стойкой активации продукции цАМФ внутри клетки, в результате чего стимулируется продукция тиреоидных гормонов и рост клетки (рис. 2А) [16]. Хроническая активация каскада цАМФ детерминирует клинический фенотип: тиреотоксикоз и разрастание измененных клеток (узловой [многоузловой] токсический зоб. Распространенность мутаций рТТГ при функциональной автономии по данным разных авторов составляет порядка 55 – 80%; причиной такого разброса, вероятно, является использование разных методов исследования [3, 14, 17, 18]. К настоящему времени идентифицировано более пятидесяти активирующих мутаций рТТГ, которые затрагивают каскад цАМФ (http//www.uni-leipzig.de/~innere/tsh) [19]. Помимо всего, эти работы внесли неоценимый вклад в изучение самого рецептора ТТГ. Важно заметить, что мутации рТТГ возникают как при солитарном, так и при многоузловом зобе, при этом они ни как не отражаются на гистологической картине «горячих» узлов [2022]. Большие дискуссии вызывают данные о том, что активирующие мутации рТТГ обнаруживаются как в регионах йодного дефицита, так и при его отсутствии [23].

Рис. 2.
А. Структурная активация каскада цАМФ при функциональной автономии ЩЖ вследствие мутации генов рТТГ или Gsα-субъединицы.
В. Структурная активация каскада RAS-BRAF-MAPK ЩЖ вследствие хромосомных перестановок (RET, TRK и BRAF) при радиационно индуцированном и точечные мутации (BRAF, ras) при спорадическом папиллярном раке.

В небольшой части (2 – 10%) горячих узлов, в которых не определялись мутации рТТГ, были обнаружены активирующие мутации α-субъединицы белка Gs (Gsp) [18, 24]. Следует отметить, что активация аденилатциклазы происходит в результате взаимодействия Gs с рТТГ (рис. 2А). В связи с этим при автономии ЩЖ соматические мутации рТТГ и Gsp представляют собой комплементарные генетические события, в результате которых происходит стойкая активация одного и того же сигнального пути. Описанные молекулярные основы патогенеза автономии ЩЖ были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований. Во-первых, соматические мутации рТТГ, то есть, автономные тироциты, были обнаружены при помощи ауторадиографии в автономных участках при эутиреоидом зобе; это свидетельствует о том, что такие мутации возникают на ранних этапах эволюции автономии ЩЖ [6, 25]. Во-вторых, «горячие» узлы, в которых обнаружены мутации рТТГ (или Gsp), являются моноклональной патологией [25]. В-третьих, известны врожденные мутации гена рТТГ, наследуемые аутосомно-доминантно [26, 27]. Кроме того, при развитии мутации Gsp у пациентов с синдромом МакКбюна-Олбрайта также развивается автономия ЩЖ [28, 29]. В четвертых, трансгенные мыши, у которых моделируется хроническая активация каскада цАМФ (например, при помощи гиперэкспресии рецептора аденозина-А2), приобретают фенотип токсического зоба [3033]. Наконец, экспрессия активирующей мутации рТТГ в тироцитах in vitro приводит к стимуляции продукции цАМФ, а также функции и роста клеток [34].