ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2001 год № 3
Резистентность к тиреоидным гормонам
О. Баккер, В.М. Версинга Амстердам (Нидерланды)
Division of Endocrinology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam,
The Netherlands Thyroid international 3 - 2001
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)
ДИАГНОСТИКА
Повышенный уровень свободного Т3 и Т4 в сочетании с отсутствием подавления продукции ТТГ (* - то есть ТТГ в норме или повышен) является характерным для RTH. Кроме того, такая ситуация встречается при ТТГ-продуцирующих аденомах гипофиза и ряде других состояний. Учитывая относительную редкость синдрома RTH, в первую очередь необходимо исключить все эти возможные варианты. Анализ истории заболевания позволит исключить в качестве причины указанного изменения уровня гормонов прием ряда препаратов (амиодарон, йодсодержащие контрастные средства), синдром «эутиреоидной патологии», при котором как достаточно часто встречается повышение уровня Т4 при низком Т3. Семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия проявляется значительным повышением уровня общего Т4, при сохранении нормального уровня свободного Т4. Эндогенные антитела к Т3 и Т4 или гетерофильные антитела к ТТГ также могут искажать результаты гормонального исследования. Простым методом исключения указанного влияния антител является разведение сыворотки и оценка линейного уменьшения концентрации того или иного вещества по мере увеличения разбавления.
В случае, если удалось доказать истинный характер обнаруженных лабораторных сдвигов, необходима дифференциальная диагностика между синдромом RTH и ТТГ-продуцирующей аденомой гипофиза.
Таблица 2.
Динамика ряда физиологических показателей на фоне увеличения дозы Т3 в норме
и при RTH
Показатель | 100 мкг Т3 в день | 200 мкг Т3 в день | ||
норма | RTH | норма | RTH | |
Основной обмен (% увеличения) | 17±3 | 3±2 | 20±6 | 6±1 |
Масса тела (% от исходной) | 98±0 | 100±0 | 97±0 | 100±0 |
Экскреция азота с мочой в сутки (% от исходной) | 127±16 | 93±11 | 133±11 | 94±10 |
Холестерин (% от исходного) | 74±5 | 96±3 | 70±3 | 83±4 |
Триглицериды (% от исходного) | 80±9 | 102±5 | 76±7 | 105±11 |
Креатинфосфокиназа (% от исходного) | 68±5 | 135±23 | 87±15 | 107±9 |
Ферритин (% от исходного) | 120±14 | 95±7 | 115±13 | 75±6 |
СССГ (изменение в нмоль) | +9±5 | -5±6 | +17±7 | +1±7 |
ТТГ (увеличение в тесте с ТРГ) | 5±2 | 29±9 | 2±0 | 7±4 |
Пролактин (увеличение в тесте с ТРГ) | 42±7 | 94±42 | 24±5 | 70±17 |
Адаптировано по Weiss and Refetoff [2000]. Статистически значимые различия между показателями в норме и при RTH выделены жирным шрифтом. СССГ – секс-стероид-связывающий глобулин.
Эта дифференциальная диагностика может быть затруднена в случае, когда при МРТ гипофиза не удается вывить опухоль. При обоих заболеваниях продукции ТТГ не адекватно отражает уровень тиреоидных гормонов, а тиреотрофы рефрактерны к эффектам тиреоидых гормонов. В какой-то степени помочь может определение уровня ТТГ в тесте с тиреолиберином (ТРГ). При синдроме RTH можно видеть очевидное повышение уровня ТТГ в ответ на введение ТРГ, тогда как при автономной тиротропиноме оно будет лишь незначительным. Кроме того, при синдроме RTH определяется нормальное соотношение a-субъединица/ТТГ, тогда как при ТТГ-продуцирующей аденоме оно будет повышено [Beck-Peccoz, 1996; Weiss, 1999a].
В случае если на основании всего комплекса приведенных обследований делается предположение о синдроме RTH, для окончательного подтверждения диагноза целесообразно провести прямой анализ ДНК, в частности прицельное секвенирование экзонов 5 – 10. В нашей лаборатории для экспресс-диагностики RTH мы используем метод жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) [Jones, 1999], после чего при необходимости проводим более дифференцированное исследование.
В ситуации, когда диагноз остается сомнительным или когда не удается обнаружить мутацию в гене рецептора, необходимо провести исследования, оценивающие непосредственные эффекты Т3 на периферии. Для этого рекомендуется использовать схему, разработанную Refetoff и соавторами [Refetoff, 1993]. Она заключается в назначении пациенту возрастающих доз Т3 (50, 100 и 200 мкг/день; продолжительность приема каждой дозы три дня). К концу приема каждой дозы (каждые три дня) проводится определение параметров, оценивающих чувствительность периферических тканей (табл. 2). При использовании этого протокола значимость изменений лучше контролировать, параллельно проводя аналогичные исследования у здоровых лиц. Динамика ряда показателей у них также может зависеть от дозы Т3. Например, наибольшая динамика уровня холестерина, креатинкиназы и ТТГ наиболее информативны при назначении 100 мкг Т3, тогда как экскреция изменение экскреции азота с мочой, триглицеридов и ферритина, наиболее значимо изменяются во время приема 200 мкг Т3. Считается, что диагноз RTH может быть установлен лишь в случае проведения параллельного контрольного исследования у здоровых людей.