ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2009 год № 3

Материалы 78-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации

Стивен Спаулдинг, Питер Смит
Перевод В.В. Фадеева

РЕЦЕПТОРЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И КОФАКТОРЫ

Samuel Refetoff (Чикаго) представил одни из первых своих клинических случаев резистентности к тиреоидным гормонам. Пациент был глухонемой, у него был небольшой зоб, высокий уровень белково-связанного йода и хондродисплазия эпифизов по данным рентгенографии. Спустя 40 лет было описано около 2000 пациентов в 400 семьях с широким спектром мутаций в трех генах функциональных рецепторов тиреоидных гормонов. У некоторых пациентов обнаруживались признаки гипотиреоза в одних тканях и тиреотоксикоза в других, что связано с отличиями в экспрессии рецепторов в разных тканях.

Herbert Samuels (Нью-Йорк) представил доклад о распределении рецепторов тиреоидных гормонов и дополнительных факторах, вовлеченных в действие тиреоидных гормонов. РТГ-α1 экспрессируется преимущественно в скелете и буром жире, тогда как РТГ-β1 экспрессирован более широко, но его мало в сердце. Наконец РТГ-β2 присутствует в гипофизе, сетчатке, гипоталамусе, гиппокампе и внутреннем ухе. При отсутствии Т3, различные ко-репрессоры взаимодействуют с лишенным лиганда рецептора на ДНК. В присутствии Т3, ко-репрессоры замещаются ко-активаторами. Некоторые ко-активаторы и ко-репрессоры образуют противоположные ковалентные модификации с белками хроматина, меняя структуру хроматина рядом с определенными генами. Интересное открытие состояло в том, что если полностью ликвидировать («нокаутировать») некоторые рецепторы тиреоидных гормонов, получающиеся фенотипические изменения у животных не столь тяжелы, как те, которые получаются при дефиците тиреоидных гормонов.

Thomas Zoeller (Амхерст) описал роль аналогов тиреоидных гормонов, таких как бисфенол-А, который является антагонистом РТГ-β, обеспечивающего отрицательную обратную связь в головном мозге. Кроме того, были описаны механизмы действия других эндокринных дизрапторов, таких как полихлорированные бифенилы (PCB), которые могут селективно воздействовать на определенные рецепторы и ткани.

Anthony Hollenberg (Бостон) описал селективную экспрессию мутантного ко-репрессора NcoR в печени трансгенной мыши, который не мог взиможействовать с РТГ. После того, как у такого животного был смоделирован гипотиреоз, уровень зависимой от тиреоидных гормонов печёночной мРНК не снизился, как это происходит у мышей с нормальным NcoR геном. Более того, у животных с эутиреозом экспрессия мутантного NcoR приводила к большему чем в норме повышению экспрессии некоторых гормо-регулируемых мРНК (Cyp7A, spot 14 и DIO1). Полученные данные показали, что NcoR влияет на функцию рецепторов тиреоидных гормонов, как в присутствии, так и без тиреоидных гормонов.

В литературе есть описания пациентов, у которых относительная центральная резистентность к тиреоидным гормонам, но с сохраненной периферической чувствительностью к компенсаторно повышенному уровню тиреоидных гормонов. Machado D.S. (Нью-Йорк) изучал мышей, у которых была осуществлена экспрессия рецептора тиреоидных гормонов (РТГ) РТГ-β с мутацией, которая чаще всего описывается у пациентов с центральной резистентностью (R429Q). У мышей гетерозиготных по мутации РТГ-β уровни Т3 и Т4 были в два раза выше, тогда как у гомозиготных мышей они были выше в 4 раза. Подтверждая тем самым наличие центральной резистентности к тиреоидным гормонам, уровень ТТГ у этих мышей был, соответственно в 2,6 и в 4,5 ращ выше, чем в норме. Гетерозиготы весили на 15%, а гомозиготы на 20% меньше нормы, а уровень экспрессии в печени Т3-зависимых генов был существенно повышен. При назначении пропилтиоурацила и низкойодной диеты, уровень мРНК β-субъединицы ТТГ повышался выше, чем у контрольных мышей. Ряд феноменов, описанных у этих мышей, не были обнаружены у людей, что вероятно обусловлено видовыми отличиями действия РТГ-β.

Vijay Panicker и соавторы (Бристоль, Осло, Трондхайм) изучали роль ТТГ, как показателя прогноза развития депрессии. Они показали, что низкий ТТГ не является фактором риска развития тревожных расстройств в популяции, при этом у пациентов, получающих L-T4 была выявлена положительная ассоциация между уровнем ТТГ и развитием тревожных и депрессивных расстройств. Эти данные могут рассматриваться в контексте критериев компенсации гипотиреоза и, в какой-то мере, объяснять неудовлетворенность заместительной терапией части пациентов с гипотиреозом.