ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2007 год № 4
Близнецовые исследования в изучении заболеваний щитовидной железы
Пиа Сков Хансен,
Томас Хайберг Брикс,
Ласло Хегедюс
Department of Endocrinology and Metabolism, Odense University Hospital, Denmark
The Danish Twin Registry, Epidemiology, Institute of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Denmark
Журнал «Thyroid International» - № 4 – 2007
Перевод В.В. Фадеева
Близнецовые исследования заболеваний щитовидной железы
Зоб
В регионах, где распространён эндемический зоб, конкордантность по зобу у женщин МБ превышает 83% по сравнению с 50 – 60% для ДБ [5, 6]. В неэндемичных по зобу регионах конкордантность по зобу значительно ниже [7], но всё таки значительно больше для МБ пар близнецов по сравнению с ДБ, что свидетельствует о том, что генетический фактор имеет значение в патогенезе зоба как в эндемичных, так и в неэндемичных регионах. Если принять значение генетического компонента, возникает вопрос, насколько он значим для развития зоба? В эндемичных по зобу регионах, наследственная предрасположенность к развитию зоба для женщин составила 39% (CI95%: 0 – 79%) [5] (Рис. 1). Другими словами, в регионах йодного дефицита вклад генетических факторов в развитие зоба может варьировать от 0 до 79%, но наиболее вероятно составляет 39%. В противоположность этому, в популяционных близнецовых исследованиях, выполненных в неэндемичных регионах, вклад генетических факторов в развитие зоба оценен как ещё больший: 82% (CI95%: 67 – 97%) [7] (Рис. 1). Таким образом, как эндемический, так и спорадический зоб развивается на основе наследственной предрасположенности под воздействием факторов окружающей среды, при этом баланс между генетическими и средовыми факторами вероятно коррелирует с уровнем потребления йода. В йододефицитных регионах большее значение имеют факторы окружающей среды, тогда как при нормальной потреблении йода доминируют генетические факторы (рис. 1). Отсюда становится очевидным, что гены, определяющие предрасположенность к развитию зоба, проще выявляются в неэндемичных по зобу регионах [26].
Биометрическое близнецовое моделирование показало, что факторами окружающей среды объясняются 20 – 60% фенотипических вариаций в плане развития зоба (рис. 1). На ряду с этим, выявлен целый ряд специфических зобогенных факторов окружающей среды, среди которых наиболее значимыми являются уровень потребления йода и курение [27, 28]. В серии близнецовых исследований в качестве факторов риска развития зоба нами были изучены курение [21] и низкий вес при рождении [23]. При этом было показано, что с зобом было ассоциировано курение, но не низкий вес новорожденного (Табл .2).
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
На сегодняшний день выполнено всего несколько классических исследований, посвященных клинически явным и чётко подтверждённым заболеваниям ЩЖ, таким как болезнь Грейвса (БГ) [10 – 12] и аутоиммунный тиреоидит (АИТ) [13], базирующихся на популяционных выборках близнецов. Все исследования обнаружили большую конкордантность среди МБ, чем среди ДБ (Табл .1), что подтверждает значимость генетических факторов в этиологии БГ и АИТ. С другой стороны, конкордантность среди МБ, совместно для БГ и для АИТ, в отдельных случаях при длительности наблюдения пары более 25 лет достигала почти 100%. Это свидетельствует о важности средовых факторов, которые имеют этиологическое значение в формировании варианта фенотипа заболевания.
Если принять то, что как средовые, так и генетические факторы имеют значение для развития этих заболеваний, возникает вопрос о том, каков их удельный вес. При помощи структурного эквационального моделирования мы показали, что 79% (CI95%, 38 – 90%) измеряется значение генетического фактора в развитии БГ [11]. В соответствии с этой моделью на средовые факторы, объясняющие фенотипическую вариабельность, приходится оставшийся 21% (CI95% 10 – 37%) [11]. Эти данные, которые были получены на двух независимых когортах, подтверждают не только значимость генетического фактора в этиологии БГ, но то, что его влияние в развитии заболевания сопоставимо с таковыми при других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и сахарный диабет 1 типа [29, 30].
В последние годы мы провели близнецовые исследования с целью изучения роли курения [21], низкого веса плода [23] и феномена несимметричной инактивации Х-хромосомы [25] в развитии клинически явных аутоиммунных заболеваний ЩЖ (АЗЩЖ). Нами было показано, что курение ассоциировано с повышенным риском развития АЗЩЖ (Табл .2). Наибольшее значение имело то, что эта ассоциация была наиболее выражена у МБ (отношение шансов (ОШ) = 6,0), по сравнению с ДБ (ОШ = 2,7), что элиминирует возможное влияние генетических факторов. Более того, мы обнаружили, что близнецы с АЗЩЖ курили значительно больше, по сравнению с их некурящими сибсами; это свидетельствует о кумулятивном влиянии курения табака на развитие АЗЩЖ, особенно БГ. В противоположность этому, мы не обнаружили отличий по весу при рождении между близнецами дискордантных по АЗЩЖ пар (Табл .2). Кроме того, при помощи условной логистической регрессии мы изучили связь других характеристик при рождении, таких как длина тела, с развитием тиреоидной патологии. Этой связи обнаружено не было.
В исследовании с участием дискордантных пар близнецов мы изучили ассоциацию АЗЩЖ с феноменом несимметричной инактивации Х-хромосомы [25]. Было обнаружено, что распространенность этого феномена у женщин-близнецов с АЗЩЖ, БГ и АИТ составила соответственно 34%, 37% и 31%, что существенно выше, чем среди контрольных близнецовых пар, соответственно 11% (р = 0,003), 14% (р = 0,045) и 8% (р = 0,057). В соответствии с этим, мы обнаружили сильную ассоциацию между несимметричной инактивацией Х-хромосомы и клинически явными АЗЩЖ и БГ (Табл .2). По нашему представлению, эти данные позволяют предполагать определенное значение несимметричной инактивации Х-хромосомы в патогенезе АЗЩЖ; в какой-то мере, она может объяснить большую предрасположенность женщин к развитию этих заболеваний.