ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2

Использование рекомбинантного человеческого ТТГ при заболеваниях щитовидной железы

С. Толаней (S. Tolaney) ассистент в госпитале университета Джона Хопкинса
П. Ладенсон (P.W. Ladenson) - директор отдела эндокринологии и метаболизма и центра по диагностике и лечения опухолей щитовидной железы медицинского института Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд, США)

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЧТТГ ПРИ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Резюме

Базируясь на результатах трёх проспективных исследований с перекрестным дизайном, можно заключить, что рчТТГ эффективно и безопасно стимулирует захват ¹³¹I для проведения СВТ и определения уровня ТГ у пациентов, наблюдающихся по поводу ВДРЩЖ. При комбинировании СВТ с определение уровня стимулированного ТГ, тест с рчТТГ обладает в плане диагностики рецидива ВДРЩЖ такой же чувствительностью, как и ОПТГ; если на фоне стимуляции рчТТГ проводится одна только СВТ, такое исследование в ряде случаев обладает несколько меньшей диагностической чувствительностью.

Ранние работы

В исследования I и II фазы клинических испытаний рчТТГ были включены 19 пациентов с ВДРЩЖ, которым дважды предпринималось СВТ: первый раз после инъекции рчТТГ, а второй — через 3 недели после ОПТГ [16]. Пиковые уровни ТТГ в сыворотке после однократного введения 10, 20 и 30 Ед рчТТГ были достигнуты через 2 — 8 часов и составили соответственно 127, 309 и 510 мЕд/л. Результаты СВТ после введения рчТТГ и ОПТГ совпали у 63% пациентов. Уровень ТГ повысился более, чем в 2 раза в ответ на введение рчТТГ у 73% пациентов, среди тех, у кого ТГ двукратно повысился после ОПТГ. Абсолютное повышение уровня ТГ после введения рчТТГ было ниже у 93% пациентов. Тяжёлые побочные эффекты на введение рчТТГ зафиксированы не были: тошнота отмечена у 16%, появление антител к рчТТГ спустя месяц после последней инъекции рчТТГ не определялись ни у одного пациента (табл. 21). При оценке качества жизни, оно оказалось лучше в ситуации теста с рчТТГ, по сравнению с ОПТГ.

В первое исследование III фазы были включены 127 пациентов с ВДРЩЖ, которым дважды была проведена СВТ: первый раз после двух инъекций рчТТГ (0,9 мг в/м два дня подряд) на фоне продолжающейся супрессивной терапии, а второй — после ОПТГ [17]. У 71% пациентов с положительными результатами сканирования¹, результаты СВТ на фоне введения рчТТГ оказались либо аналогичными, либо лучшими²; при использовании ОПТГ эта цифра составила 95%, что свидетельствует о большей диагностической чувствительности стимуляции эндогенным ТТГ. Среди 29% положительных сканограмм, на которых захват выявлялся только на фоне ОПТГ, в 6% случаев этот метод позволил выявить более тяжёлую стадию опухолевого процесса, по сравнению со СВТ на фоне стимуляции рчТТГ. Лимитирующим фактором в этом исследовании является введение пациентам достаточно маленькой активности ¹³¹I при сканировании (только 2 мКи), чем в какой-то степени можно объяснить выявленные различия, поскольку в случае использования рчТТГ, которое проводилось на фоне эутиреоза, выведение изотопа могло происходить более быстро, чем при гипотиреозе, который развивается на фоне ОПТГ. На фоне назначения рчТТГ у пациентов отмечалось значительно меньше симптомов гипотиреоза и лучшее самочувствие, чем при ОПТГ.

Дизайн второго исследования III фазы [18] несколько отличался от предыдущего. Во-первых, пациенты были рандомизированны на группы, которые получали либо две инъекции рчТТГ в два последовательных дня, либо три инъекции с трехдневным интервалом, что обеспечивало более длительную стимуляцию ЩЖ. Во-вторых, при СВТ использовался ¹³¹I с активностью 4 мКи, наконец, в-третьих, была использована более совершенная система оценки сканограмм. В результате оказалось, что в 84% случаев результаты двух вариантов исследования либо совпадали, либо сканирование после ОПТГ имело большую чувствительность, что не имело статистических отличий от результатов сканирования после стимуляции рчТТГ. Уровень ТГ, стимулированный рчТТГ превысил 2 нг/мл у всех пациентов с отдаленными метастазами ВДРЩЖ и у 93% пациентов, у которых определялся захват изотопа в области ложа ЩЖ. Поскольку в оба исследования II фазы были включены пациенты с относительно низким риском прогрессирования рака, остается не вполне понятным, можно ли экстраполировать полученные данные на пациентов высокого риска. Оба исследования, по сути, показали, что назначение рчТТГ безопасно и эффективно стимулирует захват ¹³¹I и секрецию ТГ остаточной тиреоидной тканью. В ситуации, когда на фоне стимуляции рчТТГ производилась комплексная оценка уровня стимулированного ТГ и проводилась сцинтиграфия, результаты исследования не отличалось по чувствительности от аналогичного на фоне ОПТГ. Если же проводилась одна только сцинтиграфия (например, в случае, когда у пациентов определялись циркулирующие антитела к ТГ), исследование на фоне ОПТГ имело большую диагностическую чувствительность.

Определение уровня ТГ, стимулированного рчТТГ, для мониторинга пациентов с ВДРЩЖ

Рекомендации: По данным двух проспективных исследований с перекрёстным дизайном и шести ретроспективных обсервационных исследований было показано, что практически у всех пациентов с низкой степенью риска прогрессирования и рецидива ВДРЩЖ определение уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ является достаточным и чувствительным тестом, дополнение которого СВТ приносит не много новой информации.

В ретроспективное исследование Robbins R.J. и др. [19] были включены 289 пациентов, которым проводилась СВТ и определение уровня ТГ. На фоне ОПТГ исследования были проведены 161 пациенту, а на фоне стимуляции рчТТГ — 128. Авторы не выявили значимых отличий между двумя вариантами исследования по чувствительность, специфичности, а также прогностической ценности положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР)³ результата тестов (табл. 22). В случае, когда СВТ не обнаруживало опухолевой ткани, а уровень ТГ после стимуляции рчТТГ был меньше или равен 2 мкг/л, вероятность наличия у пациента метастазов составляла только 3%, по сравнению с 12% в ситуации, когда вместо теста с рчТТГ проводилась ОПТГ. Следует отметить некоторые ограничения по дизайну исследования. Так, рчТТГ получали пациенты, которые нуждались в активном обследовании, а не группа пациентов с ВДРЩЖ, отобранная случайным образом.

ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата теста; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата теста; ДО — дизайн с ослеплением; ДБО — дизайн без ослепления;

Во втором ретроспективном исследовании, выполненном Robbins et al., наблюдались 366 пациентов, которым проводилась СВТ и определение уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ [20]. При использовании точки разделения нормы для уровня ТГ в 2 нг/мл, остаточная опухолевая ткань была выявлена у 76% пациентов. Среди пациентов с уровнем ТГ менее 2 нг/мл, данные за резидуальную опухолевую ткань были получены у 13,7%. Среди пациентов с низким риском прогрессирования опухоли (отсутствие данных за метастазы в прошлом или факторов риска рецидива) остаточная опухолевая ткань определялась только в 0,8% случаев, если уровень ТГ составлял менее 2 нг/мл; специфичность использования этой точки разделения для уровня ТГ составила 89%, при ПЦОР — 92%. В результате авторы делают вывод о том, что оценка уровня ТГ после стимуляции рчТТГ является достаточно информативным тестом для мониторинга пациентов с низким риском прогрессирования опухоли, но его чувствительность недостаточна для пациентов высокого риска, а также в общей группе пациентов с ВДРЩЖ.

Pacini et al., провели исследование с перекрестным дизайном, в которое были включены 72 пациента с ВДРЩЖ, которым до этого была предпринята предельно-субтотальная тиреоидэктомия с последующей аблативной терапией ¹³¹I, в результате чего на фоне супрессивной терапии у пациентов в крови не определялся ТГ [21]. Далее в исследовании, на фоне продолжающейся супрессивной терапии, авторы определяли уровень ТГ сыворотки в тесте с рчТТГ; в дальнейшем у этих же пациентов определение уровня ТГ и СВТ были выполнены после отмены супрессивной терапии. Было показано, что у 36 из 41 пациентов (88%) с отрицательным результатом теста с рчТТГ после отмены супрессивной терапии ТГ в крови также не определялся. Ни у кого из этих пациентов при СВТ не были получены данные за метастазирование опухоли. Кроме того, было показано, что у 31 из 72 пациентов (43%) у которых на фоне рчТТГ не происходило повышения уровня ТГ, оно было выявлено после ОПТГ, при этом уровень ТГ в последнем случае повышался значимо выше.

В обзоре литературы и консенсусе, которые были подготовлены Mazzaferri et al., объединены результаты восьми контролируемых исследований и сделан вывод о том, что использование теста с рчТТГ с определением уровня ТГ (верхняя граница нормы — 2 мкг/л) позволяет выявить 91% пациентов с метастазами ВДРЩЖ, тогда как при СВТ как на фоне стимуляции рчТТГ так и после ОПТГ - только 19% [22]. Общая чувствительность и специфичность определения уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ составили соответственно 84 и 86% с ПЦОР в 89% (табл. 22). Проведя анализ десяти исследований, в которые суммарно вошли почти 1600 пациентов, авторы сделали вывод о том, что определение уровня ТГ на фоне стимуляции ТТГ (или в тесте с рчТТГ или после ОПТГ) — является достаточно чувствительным тестом для динамического обследования пациентов с низким риском прогрессирования ВДРЩЖ, а также о том, что СВТ в этой ситуации несет мало дополнительной информации. Кроме того, в этой работе обсуждаются стоимость различных вариантов наблюдения пациентов. В США наблюдение, подразумевающее проведение одного только определения уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ многократно дешевле, чем тоже самое обследование, дополненное СВТ и сопоставимо по цене с определением ТГ и СВТ после ОПТГ.