ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2
Использование рекомбинантного человеческого ТТГ при заболеваниях щитовидной железы
ПРЕОДОЛЕНИЕ ЙОДНОЙ БЛОКАДЫ
Рекомендации: В одном проспективном обсервационном исследовании были получены данные об эффективности рчТТГ в плане повышения захвата 131I у пациентов с эутиреозом, которые получали большие количества йода. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования.
Введение в организм больших доз йода приводит к снижению захвата щитовидной железой 131I. Частично это обусловлено разбавлением 131I в сыворотке с высокой концентрацией обычного йода, но в большей степени, является следствием блокады йодом натрий-йодидного симпортера, что снижает поступление 131I в железу. Низкий захват 131I часто определяется у пациентов с узловым зобом и у пациентов, получавших йод в виде йод-содержащих препаратов, таких как амиодарон или контрастных средств, использующихся в ядерной медицине. Целью исследования Lawrence et al. явилась оценка эффективности использования рчТТГ с целью повышения низкого захвата 131I, который вызывался назначением йодида натрия у здоровых людей с эутиреозом [39]. Девять человек на протяжении 7 дней получали ежедневно по 15 мг йода, после чего на 6 день им назначался рчТТГ в дозе 0,9 мкг. Захват 131I оценивался исходно, спустя 5 дней после прекращения приема йода, а также спустя 8 или 32 часа после введения рчТТГ. У 4-х обследованных, которым рчТТГ назначался за 8 часов до 131I, захват изотопа возрос на 62% по сравнению с исходным после нагрузки йодом. Таким образом, рчТТГ пожжет использоваться для повышения захвата 131I у пациентов, получивших большие дозы йода.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ РЧТТГ
Рекомендации: По данным фаз I/II и III клинических испытаний рчТТГ было показано, что препарат безопасен, за исключением нескольких сообщений о побочных эффектах у пациентов с метастазирующим раком. У этих больных для предотвращения побочных эффектов может использоваться премедикация глюкокортикоидами.
Поскольку рчТТГ активно продвигается для использования у пациентов с метастизирующим ВДРЩЖ, поскольку его применение позволяет избежать хронической стимуляции опухоли эндогенным ТТГ, которая развивается на фоне ОПТГ и может ускорить прогрессирование процесса, у таких пациентов были отмечены побочные эффекты применения препарата [40]. Vargas et al описали случай гемиплегии вследствие геморрагии в метастазе головного мозга, а Lippi et al опубликовали описание 2 случаев припухания и болей в области костных метастазов после назначения 131I на фоне рчТТГ [41, 31]. Braga et al описали двух пациентов с рецидивным ВДРЩЖ, у которых после такой терапии развилась острая боль в области опухоли [37]. У первого пациента развился респираторный дистресс, а у второго дисфагия. Быстрое улучшение состояния было отмечено после назначения терапии кортикостероидами, что свидетельствует о возможном воспалительном компоненте в генезе описанных расстройств. Согласно данным производителя рчТТГ, среди 55 пациентов с метастазами ВДРЩЖ в ЦНС, которые были включены в протокол клинических испытаний препарата, осложнения в виде гемипареза, гемиплегии и головной боли развились у 4-х [37]. Это было объяснено развитием отека или фокальной геморрагией в области опухоли. Точный механизм, который приводит к развитию описанных симптомов остается неизвестным. Поскольку побочные эффекты описаны у пациентов с метастазами в ЦНС, либо с рецидивом заболевания, в этих случаях при терапии 131I на фоне назначения рчТТГ целесообразно обсуждение вопроса о назначении терапии глюкокортикоидами.
ОПТГ с развитием гипотиреоза может быть небезопасной у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Если справедлива концепция, в соответствии с которой в миокарде человека обнаруживаются рецепторы к ТТГ, можно предположить, что назначение рчТТГ потенциально может обусловить развитие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании Biondi et al. вошли 11 пациентов с ВДРЩЖ, каждый из которых получал супрессивную терапию L-T4 [42]. Всем больным проводилось 23-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру за неделю до и спустя 24 часа после назначения второй дозы рчТТГ. Кроме того, была проведена доплер-эхокардиография также до и после назначения рчТТГ. В результате, как по данным мониторирования ЭКГ, так и по данным эхокардиографии данных за какие-либо изменения на фоне назначения рчТТГ получено не было. Интересно заметить, что введение рчТТГ сопровождалось лёгкой редукцией артериального давления, которая не была статистически значимой. Этот феномен можно объяснить лёгким вазодилятирующим эффектом рчТТГ. Проведенное исследование подтверждает, что рчТТГ безопасен для использования, но не обсуждает эту проблему для пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
Как это следует из результатов I/II и III фаз клинических испытаний рчТТГ, наиболее частыми легкими побочными эффектами, которые могут встречаться у 16 — 32% пациентов, являются тошнота и рвота. Сообщений о появлении антител к рчТТГ до сих пор не было.
Рекомендации по наблюдению пациентов с раком щитовидной железы
Существует не так много исследований, которые фокусируют внимание непосредственно на оптимальном варианте наблюдения пациентов с ВДРЩЖ. Недавние практические рекомендации предлагают проводить осмотр пациентов каждые 3 — 6 месяцев в первые 2 года после начального лечения, а затем ежегодно, если у пациента отсутствуют данные за рецидив [43]. Уровень ТГ рекомендуется оценивать в начале через 6 и 12 месяцев после получения лечения, а затем ежегодно, также при отсутствии данных за рецидив. СВТ целесообразно проводить ежегодно до тех пор, пока у пациента не будут получены две негативные сцинтиграммы подряд. СВТ может проводиться после ОПТГ или на фоне назначения рчТТГ. В последнем случае вся процедура осуществляется в пятидневном режиме, при этом, для удобства, первым днем является понедельник, а последним пятница [44]. В 1-ый и 2-ой день рчТТГ вводится внутримышечно в дозе 0,9 мкг. На 3 день назначается диагностическая активность 131I, а на 5-ый день проводится СВТ и определение уровня ТГ. Лечебная активность 131I (повторное назначение) рекомендуется в случае, если уровень ТГ превышает 10 мг/дл и у пациента при СВТ обнаруживаются данные за рецидив (метастазирование) опухоли. Если уровень ТГ оказывается больше 10 мг/дл, но при СВТ получаются негативные результаты, пациенту показано другое визуализирующее исследование — позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или исследование с Tc-99m-sestamibi.
Национальное глобальное онкологическое сообщество (The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) недавно опубликовало рекомендации по наблюдению пациентов с раком ЩЖ, которые практически мало отличаются от рекомендаций Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов (AACE) [45]. И те и другие также предлагают осмотры пациента каждые 3 — 6 месяцев в течение 2 лет, а затем ежегодно при отсутствии данных за рецидив; определение уровня ТГ совместно с антителами к нему (АТ-ТГ) проводится через 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно при отсутствии данных за рецидив. Наконец СВТ проводится ежегодно до получения 1 — 2 негативных сканов. Также рекомендуется проведение периодических УЗИ шеи и рентгеновского исследования грудной клетки. При наличии данных за локорегиональный рецидив, рекомендуется хирургическое вмешательство, а если оно невозможно — терапия 131I в случае позитивных данных сцинтиграфии. Кроме того, в случае если уровень ТГ превышает 10 нг/мл на фоне ОПТГ или 5 нг/мл, предлагается проведение дополнительного визуализирующего исследования (помимо сцинтиграфии с радиоактивным йодом). Если при последнем не будет обнаружены данные за рецидив — рекомендуется назначение 100 — 150 мКи 131I и последующей контрольной СВТ. При наличие данных за метастазирование поступают в зависимости от локализации поражения. Если речь идет о солитарных метастазах в ЦНС — рекомендуется нейрохирургическое вмешательство и/или, в случае если метастаз накапливает йод, терапия 131I на фоне введения рчТТГ и профилактики глюкокортикоидами. Если имеются данные за костные метастазы, эти рекомендации предлагают паллиативное хирургическое вмешательство при наличие симптомов или при бессимптомных метастазах в кости нижних конечностей. Кроме того, если метастазы захватывают йод, рекомендуется назначение 131I и терапия бисфосфонатами. При диссеминированных метастазах также рекомендуется терапия 131I.
Обобщенный доклад, опубликован группой под руководством Mazzaferri [19], четко представляет протокол, который может быть принят для наблюдения пациентов с низким риском прогрессирования опухоли. Речь идет о пациентах, которым предпринята тотальная или предельно субтотальная тиреоидэктомия, после которой проведена аблативной терапия 131I, в результате чего у пациента отсутствуют клинические данные за опухоль и в крови на фоне супрессивной терапии L-тироксином не определяется ТГ (< 1 мкг/л). Алгоритм подразумевает определение уровня ТГ на фоне супрессивной терапии между 6 и 12 месяцем после облативной терапии. При каждом определении уровня ТГ необходимо параллельная оценка уровня АТ-ТГ, при наличие которых результаты исследования интерпретируются по другому.
Если через 6 — 12 месяцев после аблативной терапии (тиреоидэктомия + терапия 131I) у пациента в сыворотке определяется ТГ, рекомендации предлагают проведения УЗИ шеи (опытным эндокринологом или радиологом) и рентгенографию грудной клетки. По результатам этих исследовании и СВТ принимается решение о проведении терапии 131I и/или повторного хирургического вмешательства. Если у пациента с определяемым уровнем ТГ при СВТ не удается локализовать опухоль и/или её метастазы, с этой целью используют РЕТ-сцинтиграфию.
Если через 6 — 12 месяцев после аблативной терапии ТГ в крови не определяется, пациенту рекомендуется его определение через 72 часа после инъекции рчТТГ. В проведении СВТ в этой ситуации нет необходимости. Если в тесте с рчТТГ уровень ТГ составит 0,6 — 2,0 мкг/л, необходимо дальнейшее периодическое повторение этого теста; при показателе меньше 0,6 мкг/л — проводится только ежегодная оценка уровня ТГ без отмены супрессивной терапии, наконец, если уровень ТГ превысит 2 мкг/л — пациенту показано обследование с использованием УЗИ, рентгенографии грудной клетки, СВТ.
