ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2002 год № 1-2
Генетические факторы в патогенезе эндемического зоба
Фадеев В.В., Абрамова Н.А.
Проблемы эндокринологии – 2002 год (Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова; зав. – академик РАМН Дедов И.И.)
4. ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ
Ряд авторов высказывают предположение о том, что гетерозиготное носительство мутаций, встречающихся при врожденном гипотиреозе и ряде других заболеваний, могут лежать в основе генетической предрасположенности к формированию зоба [De Braekeleer et al., 1998]. Эти дефекты теоретически могут приводить к нарушению различных этапов синтеза тиреоидных гормонов, что приведет к компенсаторному увеличению щитовидной железы. В настоящее время какие-либо прямые доказательства роли различных вариантов носительства тех или иных мутаций в патогенезе формирования наследственной предрасположенности к эндемическому зобу отсутствуют. Можно говорить лишь о генах-кандидатах, которыми считаются все те гены, мутации в которых уже описаны при различных заболеваниях щитовидной железы. Часть из них представлена в таблице 2. При анализе базы данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), которая доступна в интернете (www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/) на декабрь 2001 года мы обнаружили 47 генов или генетических маркеров, которые тем или иным образом ассоциированы с развитием различных форм зоба. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии достаточно подробно обсуждались в опубликованной недавно одноименной статье В.И. Кандрора [Кандрор В.И., 2001], поэтому мы лишь кратко очертим проблему в контексте обсуждаемой темы.
ТАБЛИЦА 2. Наследственные заболевания щитовидной железы.
| Генетический дефект | Наследование | |
| Аутосомно-доминантное | ||
| Тиреоглобулин | ОMIM # 188450 | Зоб, гипотиреоз |
| ТСГ | ОMIM # 188600 | Зоб, гипотиреоз |
| NIS | Аутосомно-рецессивное | |
| ОMIM # 274400 | Зоб, сниженный захват йода щитовидной железой, отсутствие захвата йода слюнными железами | |
| ТПО | ОMIM # 274500 | Зоб, гипотиреозом |
| Конденсация тирозильных остатков тиреоглобулина | ОMIM # 274700 | Зоб, гипотиреозом |
| Йодтирозиновая дегалогеназа | ОMIM # 274800 | Зоб, гипотиреозом |
| Тиреоглобулин | ОMIM # 274900 | Зоб, гипотиреоз |
| ТСГ | Рецессивное, сцепленное с Х хромосомой | |
| ОMIM # 314200 | Сниженный уровень Т4 в плазме, эутиреоз | |
Перенос йода внутрь клетки энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряжено с обратной транспортировкой натрия мембраной Na+–K+–АТФ–азой. В базально-латеральной мембране тироцитов локализуется натрий-йодидный симпортер (Na-I-симпортер, NIS). Ген NIS, расположенный на хромосоме 19p12 [Dohan O., 2000], был клонирован в 1995 - 96 гг. [Dai G., et al., 1995]. В дальнейшем были найдены несколько дефектов этого гена, которые наследуется аутосомно-рецессивно [Matsuda et al., 1997]. Повреждение NIS приводит к потере способности щитовидной железы поддерживать градиент концентрации йода между железой и кровью [Wolff , 1983]. Морфологические изменения в щитовидной железе существенно различаются даже у пациентов, имеющих одинаковые мутации NIS. Клинически при мутациях NIS выявляются зоб, сниженный захват йода щитовидной железой, отсутствие захвата йода слюнными железами [Kosugi et al., 1998]. Важно отметить, что при введении больших доз йода (около 200 мг в сутки) у этих пациентов сохраняется эутиреоидное состояние. Остается не ясным, как йод попадает в этой ситуации в тироциты; возможно, имеет место пассивная диффузия [Dohan et al., 2000].
Следующим геном-кандидатом, который теоретически может обусловливать предрасположенность к развитию зоба является ген тиреоидной пероксидазы (ТПО). Неорганический йод, поступивший внутрь тироцита, должен быть окислен до активной формы, чтобы произошло йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина. Этот процесс происходит при участии ТПО, локализованной в микросомальной фракции фолликулярных клеток. Кроме того, ТПО участвует в реакции конденсации йодированных тирозильных остатков тиреоглобулина. Ген ТПО располагается на коротком плече хромосомы 2 (2p24-2p25) [Kimura, 1987; Barnett et al., 1993] и состоит из 17 экзонов и 16 интронов; его м-РНК содержит 3048 пар нуклеотидных оснований и кодирует белок, который состоит из 933 аминокислотных остатков [Targovnik et al., 1994]. Недостаточность ТПО и конденсации тирозильных остатков представляет целую группу аутосомно-рецессивных нарушений, клиническая картина которых характеризуется зобом и гипотиреозом [De Braekeleer et al., 1998].
Тиреоглобулин является матрицей для синтеза тиреоидных гормонов. Многие исследователи считают, что дефекты гена тиреоглобулина также могут приводить к развитию зоба. Ген тиреоглобулина находится на длинном плече хромосомы 8 в положении q24 [Baas et al., 1985; Brocas et al.,1985]. Ген тиреоглобулина кодирует гликопротеид с молекулярной массой 660 кДа, который состоит из двух гомодимеров. Нарушение продукции тиреоглобулина лучше всего изучено на животных (овцы, мыши, телята). Исследование же гена тиреоглобулина человека представляет существенные сложности, в первую очередь из-за его размера. На данный момент описано несколько семей, у членов которых, в результате мутации гена тиреоглобулина, развился зоб и гипотиреоз [Ieiri et al., 1991]. Высказано предположение о том, что синтез измененной субъединицы тиреоглобулина может приводить к аутосомно-доминантному варианту заболевания, а недостаточный синтез тиреоглобулина - к аутосомно-рецессивному [Lever et al., 1983]. Еще раз подчеркнем тот факт, что, несмотря на развитие зоба больших размеров, при условии достаточного потребления йода, у пациентов сохраняется эутиреоз. Это подтверждает уже высказанное положение о том, что выраженность проявлений генетического дефекта зависит от условий окружающей среды, в частности от уровня потребления йода [Ledent et al., 1994].
Тиреоидные гормоны, попав в кровь, разносятся по организму в связанном с белками плазмы виде. К белкам, осуществляющим транспортную функцию, относят тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), транстиретин и альбумин. Недостаточность ТСГ наследуется сцеплено с Х хромосомой [Li et al.,1991]. В 1987 г в Миннесоте был проведен скрининг новорожденных на наличие недостаточности ТСГ. В результате исследования было обнаружено 99 случаев недостаточности ТСГ, распространенность которой составила 1:5000 новорожденных [Jenkins et al., 1987]. Тироксинсвязывающий глобулин обладает генетическим полиморфизмом: ТСГ типа А найден у 40% австралийских аборигенов [Dick et al., 1981], ТСГ типа S присутствует у 5-10% населения Африки и Океании [Kamboh et al., 1984]. Constans J. с соавт. отметили наличие связи между различными аллелями и количеством узлов щитовидной железы. Так, ТСГ типа обнаруживался чаще у пациентов с одним узловым образованием, а ТСГ типа С1 – с двумя [Constans et al.,1992].
Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует рост, дифференцировку и функцию щитовидной железы. Ген рецептора ТТГ расположен на хромосоме 14 (14q31) и состоит из 9 интронов и экзона 10, кодирующего целую структуру рецептора [Abramowicz et al.,1997]. В течение последних нескольких лет мутации рецептора ТТГ активно изучались с целью выяснения причины приобретенных наследственных и врожденных заболеваний щитовидной железы [Tonacchera et al., 1996]. В зависимости от варианта мутации, происходит нарушение функции, проявляющееся гипотиреозом или тиреотоксикозом.
Помимо диффузного эутиреоидного зоба, к ЙДЗ щитовидной железы относятся: узловой эутиреоидный (коллоидный) зоб и функциональная автономия щитовидной железы (ФА), клинически проявляющаяся узловым или чаще многоузловым токсическим зобом. Многие авторы считают, что соматические мутации рецептора ТТГ являются основной причиной развития унифокальной автономной аденомы и многоузлового токсического зоба [Porcellini et al., 1994 and 1995; Fuerer et al., 1997]. В патогенезе ФА принципиальное значение имеет развитие соматических мутаций, приводящих к активации субклеточных структур, ответственных за рост тироцитов и продукцию ими тиреоидных гормонов. В развитии этих нарушений важная роль отводится хроническому дефициту йода. В тироцитах функционально автономных узлов были выделены соматические мутации гена, кодирующего стимулирующую a-субъединицу G-белка (Gs-a). В результате мутации Gs-a находится в постоянно активированном состоянии, что приводит к постоянной стимуляции роста тироцитов и продукции тиреоидных гормонов по цАМФ-зависимому пути [Lyons et al., 1990]. При исследовании серии автономных узловых образований щитовидной железы было обнаружено в 82% случаев мутации в рецепторе к ТТГ и только в 6% случаев мутации Gs-a [Parma et al., 1997]. Указанные мутации были обнаружены в геторозиготном состоянии, при этом различные мутации могут приводить к изменению структуры практически всех экстра- и интрацеллюларных структурных компонентов рецептора. Несмотря на то, что распространенность мутации рецептора ТТГ при многоузловом токсическом зобе не известна, ряд наблюдений свидетельствуют об участии аналогичного дефекта, что и при развитии токсической аденомы.
Сравнительно недавно были описаны несколько генов, мутации в которых приводили к развитию многоузлового зоба: MNG-1, MNG-2 и MNG-3 (от англ. - multinodular goiter). Еще задолго до открытия указанных генов было опубликовано много сообщений о семейных случаях многоузлового зоба. Так, Couch R.M. и соавт. описали семью, у 18 членов которой в подростковом возрасте диагностировался многоузловой эутиреоидных зоб [Couch R.M., 1986]. Ген MNG-1 (OMIM - *138800) был впервые обнаружен Bignell G.R и соавторами в 1997 году при обследовании канадской семьи, у 18 членов которой был выявлен многоузловой эутиреоидных зоб. MNG-1 расположен на хромосоме 14q неподалеку от гена рецептора ТТГ (14q31) [Bignell G.R, 1997]. Capon F. и соавт. при обследовании итальянской семьи, у 10 членов который был выявлен многоузловой зоб, ни у кого не обнаружили MNG-1. Характер наследовании зоба (от мужчины к мужчине) позволил предположить Х-сцепленное наследование. В результате дальнейшего исследования был выявлен генетический маркер DXS1226 в регионе Xp22, который был ассоциирован с развитием многоузлового зоба. В дальнейшем он получил название MNG-2 (OMIM *300273) [Capon F., et al, 2000]. Наконец, Takahashi T. и соавт. при обследовании 2 японских семей с многоузловым эутиреоидным зобом и высоким уровнем тиреоглобулина в крови, был идентифицирован MNG-3 (OMIM *606082), расположенный в регионе 3q26.1-q26.3 [Takahashi T., 2001].
