ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2000 год № 5-6
Автономия при эндемическом зобе
В. Corvilain1,2,
1 Институт междисциплинарных исследований. Школа медицины.
2 Отдел эндокринологии Госпиталя Эразма
3 Лаборатория педиатрии. Госпиталь Брагман
4 Радиоизотопное отделение, Госпиталь Св. Петра, Брюссельский Университет, Брюссель, Бельгия.
Эта статья является частью трудов симпозиума по индуцированному йодом тиреотоксикозу, Бруклайн, МА, март 1996. На русском языке статья впервые опубликована в 1999 году в сборнике "Преодоление последствий дефицита йода: зарубежный опыт" при поддержке детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) под редакцией Г.А. Герасимова
РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ, ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ТИРЕОЦИТОВ
ФУНКЦИЯ
Тиреоцит испытывает два взаимно противоположных регуляторных действия: со стороны ТТГ и со стороны йода. ТТГ стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ). Тиреоидные гормоны ингибируют как синтез, так и секрецию ТТГ по механизму классической отрицательной обратной связи. Этот эффект позволяет удерживать уровень тиреоидных гормонов в сыворотке в довольно узких границах.
Высокие концентрации йода ингибируют синтез и секрецию этих гормонов [23]. Именно поэтому избыток субстрата не приводит к тиреотоксикозу, а нехватка субстрата компенсируется высокой эффективностью его утилизации.
В условиях недостаточности йода щитовидная железа стимулируется двояким образом: тиреоциты непосредственно высвобождаются из-под ингибирующего действия йодида, что приводит к повышению их чувствительности к ТТГ, и, кроме того, тиреоциты стимулируются опосредованно через повышение (из-за сниженного синтеза тиреоидных гормонов) уровня ТТГ в сыворотке [24, 25]. Однако в районах тяжелого йодного дефицита эти адаптивные механизмы оказываются недостаточными для того, чтобы предотвратить развитие гипотиреоза.
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Как это часто происходит, стимуляция функции клеток, если она достаточно сильна и продолжительна, сменяется стимуляцией клеточной пролиферации. Так, in vivo и in vitro ТТГ стимулирует, а йодид ингибирует пролиферацию клеток щитовидной железы [26, 27]. Эффект ТТГ требует пермиссивного действия инсулина или инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) [28].
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
ТТГ индуцирует дифференцировку зрелых клеток щитовидной железы, т.е. экспрессию специфических для этих клеток генов, тогда как ростовые факторы, как правило, ингибируют эту экспрессию. Под таким контролем находятся гены, отвечающие за специфическую функцию клеток (транспортер йодида, недостаточно охарактеризованная система генерации Н2О2, тиреоидная пероксидаза и тиреоглобулин), гены, участвующие в передаче сигнала (рецептор ТТГ, ГТФ-связывающий белок, передающий сигнал с рецептора ТТГ на аденилатциклазу (Gsa) и такие факторы транскрипции, как TTF2, NGF1B и т.п.), гены, участвующие в межклеточных взаимодействиях и гены, определяющие митогенную реакцию на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [29, 30].
В клетках щитовидной железы собаки и в линии клеток FRTL5 крысиной щитовидной железы большинство эффектов ТТГ опосредуется через активацию аденилатциклазы и образование цАМФ в качестве внутриклеточного сигнала [30, 31]. Поэтому такие эффекты воспроизводятся аналогами цАМФ или веществами, активирующими на том или ином уровне каскад цАМФ (холерный токсин, форсколин). Это справедливо и для тиреоцитов человека за исключением окисления йодида и синтеза тиреоидных гормонов. Последние зависят от генерации Н2О2, которая находится под контролем Са++ и диацилглицерола (образующихся под действием фосфолипазы С из PIP2) [32]. Неудивительно поэтому, что ТТГ в щитовидной железе человека активирует оба каскада: и цАМФ, и ФЛС-Р1Р2, а у собак и в клетках FRTL5 - только каскад цАМФ [33, 34].
Роль ТТГ и цАМФ в регуляции щитовидной железы человека показана и в патологических условиях. Тиреостимулирующие иммуноглобулины (ТСАт), которые вызывают болезнь Грейвса, т.е. зоб и тиреотоксикоз, стимулируют рецептор ТТГ и каскад цАМФ [35].
Обнаружены соматические мутации, обусловливающие конститутивную активацию рецептора ТТГ или Gsa , лежащие в основе возникновения большинства автономных гиперфункционирующих аденом щитовидной железы [36, 37]. Аналогичные врожденные мутации рецептора ТТГ ответственны и за редкие случаи врожденного или наследственного гипертиреоза [37-39].
ОСОБЕННОСТИ АВТОНОМИИ ПРИ ЗОБЕ
Автономию можно определить как функционирование фолликулярных клеток щитовидной железы в отсутствие нормального физиологического стимула - ТТГ [41]. Возникая при эндемическом или спорадическом зобе, автономия обладает следующими особенностями [12-14, 42]:
- об автономии свидетельствуют локальные изменения, проявляющиеся наличием высоко- и низкоактивных очагов, видимых при сканировании щитовидной железы;
- такие изменения могут иметь вид одиночной гиперфункционирующей аденомы или, чаще, множественных автономных участков независимо от наличия вокруг них капсулы;
- тиреоидные гормоны, секретируемые этими гиперфункционирующими участками, ингибируют гипофиз и снижают уровень ТТГ в сыворотке, приводя к ослаблению стимуляции и "молчанию" неавтономной ткани;
- автономные участки могут быть как моно-, так и поликлональными;
- они возникают вслед за длительной стимуляцией щитовидной железы, что видно по наличию зоба;
- очаги автономии чаще появляются при многоузловых зобах;
- их частота выше у пожилых людей.
Последние три признака свидетельствуют о том, что такие изменения развиваются медленно.
