ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 3

Европейский консенсус по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы из фолликулярного эпителия

Перевод и предисловие П.О. Румянцева
Furio Pacini1, Martin Schlumberger2, Henning Dralle3, Rossella Elisei4, Johan Smit5, Wilmar Wiersinga6 and the European Thyroid Cancer Taskforce7
Фурио Пачини1, Мартин Шлюмбергер2, Хеннинг Дралле3, Росселла Илизеа4, Йохан Смит5, Вильмар Версинга6 и Европейская группа экспертов7
1Университет г. Сиены, Италия;
2Институт Густава-Русси, Вильеф, Франция;
3Университет г. Галле, Германия;
4Унивеситет г. Пизы, Италия;
5Медицинский центр Лейденского университета, Голландия;
6Университет Амстердама, Голландия;
7Состав Европейской группы экспертов:
Belgium: Moreno-Reyes R. (Brussels); Van den Bruel A. (Leuven), Cyprus: Zira С. (Nicosia), Denmark: Feldt-Rasmussen U. (Copenhagen); Godballe С. (Odense), France: Corone С. (Saint Cloud); Borson-Charzot F. (Bron), Germany: Reiners С. (Wuerzburg), Greece: Alevizaki M (Athens); Duntas L. (Athens); Vlassopoulou В. (Athens), Hungary: Esik 0 (Pecs); Mezosi E. (Pecs), Ireland: Moriarty M.J. (Dublin); Smyth P. (Dublin), Israel: Cohen 0. (Tel-Hashomer); Krausz Y. (Jerusalem), Italy: Pellegriti G. (Catania); Castagna M. G. (Siena), Latvia: Marga M. (Riga), Norway: Bioro Т. (Oslo), Poland: Jarzab В. (Gliwice), Portugal: Carrilho F. (Coimbra); de Castro J. J. (Lisbon); Limbert E. S. (Lisbon), Romania: loachim D. (Bucharest); Mogos V. (lasi); Ursu H. (Bucharest), Russian Federation: Rumyantsev P. (Obninsk); Troshina E. (Moscow), Slovakia: Hnilica P. (Bratislava), Slovenia: Besic N. (Ljubjana); Zagar I. (Ljubjana), Spain: Gomez J. M. (Barcelona); Sanchez-Franco F. (Madrid), Sweden: Berg G. (Gotenburg); Tennvall J. (Lund); Wallin G. К. (Stock­holm), Switzerland: Meier С. A. (Geneve), The Netherlands: Links Т. P. (Groningen), Turkey: Ayvaz G. (Ankara); Uysal A. R. (Ankara), Ukraine: Cherenko S. (Kiev); Larin 0. (Kiev), United Kingdom: Harmer С. (London).



ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Физикальное обследование и УЗИ шеи. Клиническое физикальное обследование имеет очень низкую специфичность для определения персистенции или рецидива заболевания. Информативность УЗИ шеи зависит от опыта специалиста, поэтому повышение профессионального уровня может улучшать его индивидуальные возможности. УЗИ обладает гораздо большей чувствительностью, чем пальпация шеи, и используется рутинно для оценки зон регионарных лимфатических узлов и состояния ложа ЩЖ. При УЗИ могут быть выявлены лимфоузлы малых размеров  – 2–3 мм в диаметре. Доброкачественная гиперплазия шейных лимфатических узлов встречает редко. В случае наличия лимфатического узла более 5 мм в диаметре, увеличение которого сохраняется несколько месяцев, специфичность УЗИ можно повысить путем изучения эхохарактеристик этого лимфатического узла, выполняя ТАБ под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием и определением содержания ТГ в смыве из пункционной иглы. Любые подозрительные лимфоузлы менее 5 мм в диаметре должны оцениваться и периодически контролироваться при УЗИ, а пациента необходимо успокоить.

Определение тиреоглобулина в сыворотке крови. ТГ является специфическим и чрезвычайно важным опухолевым маркером для динамического наблюдения больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ. Его определение должно осуществляться с помощью чувствительного иммунорадиометрического анализа (функциональная чувствительность < 1,0 нг/мл), стандартизованного по Европейскому референс-стандарту (CRM 457) [69, 70]. При использовании подобных методов присутствие в крови антител к ТГ может вызывать интерференцию, приводя к ложноотрицательным результатам в измерении ТГ. Антитела к ТГ могут снижаться и исчезать у больных с полной ремиссией заболевания. При этом период времени между исчезновением антигена и антитела может занимать 2–3 мес [71]. Поэтому повышение или появление циркулирующих антител к ТГ может рассматриваться как «индикатор» заболевания. ТГ синтезируется как нормальными, так и раковыми тиреоидными клетками, и его продукция находится под контролем ТТГ. При определении содержания ТГ необходимо всегда оценивать уровень ТТГ в сыворотке крови.

У пациентов очень низкого риска, не подлежащих тиреоидной абляции радиоактивным йодом, риск персистенции/рецидива заболевания по определению очень низок, поэтому стимуляция ТТГ путем отмены гормонов или введением рчТТГ обычно не рекомендуется. Контрольные исследования базируются на определении ТГ в сыворотке крови на фоне приема L-Т4 и выполнении УЗИ шеи.

После тотальной тиреоидной абляции с помощью операции и радиоактивного йода уровень ТГ должен стать неопределимым, а любой определяемый его уровень должен настораживать клинициста [72, 73]. Абляция радиоактивным йодом повышает специфичность определения ТГ; а стимуляция ТТГ улучшает чувствительность без снижения специфичности. Редкие ложноотрицательные результаты определения ТГ на фоне стимуляции ТТГ чаще всего относятся к метастазам в лимфатические узлы небольших размеров, которые хорошо видны при УЗИ [74, 75].

Стимулированный уровень ТГ обычно ниже на фоне стимуляции рчТТГ, чем после отмены препаратов тиреоидных гормонов [76]. Необходимо использовать чувствительный метод оценки уровня ТГ, и любой определяемый его уровень должен приниматься во внимание, поскольку сам по себе уровень ТГ не позволяет охарактеризовать его происхождение: из остатков нормальной тиреоидной ткани, следствие локального рецидива или отдаленного метастазирования.

Сывороточный ТГ может оставаться определяемым в течение нескольких месяцев после операции или лечения радиоактивным йодом. Поэтому нет смыла определять ТГ в сыворотке крови по меньшей мере в течение 3 месяцев после первичного лечения. Сверхчувствительный анализ ТГ имеет как более высокую чувствительность, как и более высокую стоимость, но при этом более низкую специфичность, поэтому в настоящее время этот метод не рекомендуется для рутинного использования.

Чтобы обеспечить преемственность результатов во время мониторинга, клиницисты должны использовать один и тот же метод определения ТГ в сыворотке крови на протяжении всего периода наблюдения. В лаборатории должен проводиться как внутренний, так и внешний контроль качества определения сывороточного ТГ. Замену метода определения уровня ТГ в лаборатории следует обсуждать с клиницистом; не следует делать этого без предупреждения.

Уровень ТГ повышен; результаты сканирования отрицательные

У пациентов с повышенным уровнем ТГ на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции ТТГ или при росте уровня ТГ в крови по данным последующих измерений при аналогичных условиях (на фоне терапии L-Т4 или стимуляции ТТГ), а также при отсутствии иных проявлений заболевания, показано назначение высокой активности радиоактивного йода и проведение СВТ через 3–5 дней, которая может обнаружить ранее недиагностированные неопластические очаги. Идентификация источника продукции ТГ может определять выбор целенаправленной лечебной тактики (операция в случае поражения регионарных лимфоузлов или удаление одиночного резектабельного отдаленного метастаза) [7779]. ТГ в сыворотке крови может оставаться определяемым в течение нескольких месяцев после первичного лечения. При этом высокая активность 131I должна назначаться только тем пациентам, у которых уровень ТГ превышает допустимый порог или имеется тенденция к его превышению.

У больных с отрицательной картиной послеоперационной СВТ нет необходимости повторять введение высокой активности 131I. Есть смысл применить другие лучевые диагностические методы визуализации, включая компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или позитроно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18фтор-дезоксиглюкозой (18ФДГ).

Ведение больных с повышенным уровнем антител к ТГ в крови

Как было сказано выше, у больных с высоким уровнем антител к ТГ неопределяемый уровень ТГ в крови не может быть интерпретирован как свидетельство ремиссии. Эти пациенты должны периодически обследоваться с помощью диагностического введения 131I  и последующей СВТ, а также им должно проводится УЗИ шеи. Когда бы ни возникло подозрение на отдаленные метастазы, эти больные должны быть обследованы с помощью КТ, МРТ и ПЭТ с 18ФДГ. Исчезновение антител к ТГ во время динамического наблюдения само по себе может расцениваться как свидетельство ремиссии.

Роль диагностической сцинтиграфии всего тела (СВТ) с 131I

Для этой цели стимуляция ТТГ достигается путем длительной отмены тиреоидных гормонов или с помощью инъекций рчТТГ. Назначается 131I активностью от 74 до 185 МБк (2–5 мКи) с последующей СВТ через 2–3 дня. Предпочтительнее использование двухдетекторной гамма-камеры, оснащенной коллиматорами для высоких энергий и толстым кристаллом. Сканирование должно выполняться на низкой скорости 6–8 см/мин как минимум в течение 30 мин или при счете 140 000) с прицельным изображением любой  подозрительной зоны накопления изотопа. У пациентов с небольшими остатками тиреоидной ткани послеоперационная СВТ с высокой активностью 131I обладает более высокой чувствительной, чем диагностическое сканирование после введения низкой активности в процессе динамического наблюдения. Абляция (нет видимого накопления,  или если таковой имеется, то < 0,1% при неопределяемом уровне сывороточного ТГ) достигается практически у всех пациентов. Диагностическая СВТ выявляет очаги вне ложа ЩЖ только у пациентов с определяемым уровнем ТГ в сыворотке крови после стимуляции ТТГ. Таким образом, если нет проявлений персистенции опухолевого процесса, то контрольная диагностическая СВТ обычно не показана.  В настоящее время лучшим доказательством успешной абляции является неопределяемый уровень ТГ в крови после стимуляции ТТГ при нормальной ультразвуковой картине [66].

Стимуляция ТТГ

Стимуляция ТТГ увеличивает продукцию ТГ тиреоидными клетками и повышает, таким образом, чувствительность определения ТГ для обнаружения рецидива заболевания. Накопление 131I снижается или отсутствует на фоне супрессии ТТГ, поэтому стимуляцию ТТГ с целью диагностики или лечения необходимо производить до назначения 131I. Стимуляция ТТГ может достигаться двумя альтернативными способами:

  1. Отмена препаратов тиреоидных гормонов. Лечение L-Т4 отменяется на период 4–5 недель. Для уменьшения симптомов гипотиреоза пациент может быть переведен с L-Т4 на трийодтиронин на 3 недели и затем отменить последний на 2 недели. ТТГ в сыворотке крови необходимо измерить до назначения 131I, содержание которого должно превышать эмпирически установленный уровень (>30 мЕд/л). Редкие случаи, когда у больных не удается добиться достаточной секреции эндогенного ТТГ, связаны с гипоталамической или гипофизарной дисфункцией, длительным приемом кортикостероидов, а также необычно медленным ростом ТТГ, особенно у пожилых людей [80].
  2. Инъекции рекомбинантного человеческого ТТГ. рчТТГ (0,9 мг) вводится внутримышечно в течение двух дней подряд и на следующий день после 2-й инъекции назначается 131I (3-й день). Сывороточный ТГ определяется на 3-й день после 2-й инъекции рчТТГ (5-й день) [81]. рчТТГ обеспечивает стимуляцию ТТГ, аналогичную по эффективности таковой при отмене препаратов тиреоидных гормонов с целью диагностики, за исключением нескольких отдельных случаев с метастазами РЩЖ, которые не были стимулированы рчТТГ, но обнаруженные после повышения эндогенного ТТГ [82]. Неблагоприятные эффекты очень редки, незначительны, преходящи и проявляются тошнотой, утомляемостью и головной болью. До сих пор не сообщалось о серьезной токсичности, как и не отмечено появления антител к ТТГ после инъекций рчТТГ. Преимуществами использования рчТТГ является то, что удается избежать симптомов гипотиреоза, сохранить высокое качество жизни, уменьшить риск обострения заболеваний вследствие отмены тиреоидных гормонов, а также избежать длительного отсутствия на работе. Стоимость препарата хорошо балансирует с этими преимуществами [45].
  3. Пациентам, у которых не удается достичь подъема уровня эндогенного ТТГ, или тем, кому длительная отмена гормонов противопоказана в связи с плохой переносимостью, стимуляция должна осуществляться с помощью рчТТГ по схеме как для подготовки к лечению. У больных с компрессией спинного мозга или с метастазами в головной мозг короткий курс высоких доз кортикостероидов позволяет избежать усугубления неврологических симптомов.

Другие процедуры

Дополнительные диагностические методы включают КТ шеи и легких, МРТ костей и головного мозга. Сканирование костей имеет низкую чувствительность. 18ФДГ-ПЭТ редко показана для таких пациентов. Это исследование применяется для определения неопластических очагов в задней части шеи или средостении у пациентов с увеличенным уровнем ТГ в сыворотке крови, у которых не наблюдается патологического накопления радиоактивного йода. Оно может также проводиться перед любым агрессивным видом лечения, чтобы убедиться в отсутствии других неопластических очагов. Чувствительность метода может быть повышена путем стимуляции ТТГ. Наконец, высокое накопление 18ФДГ в опухолях больших размеров может иметь неблагоприятное прогностическое значение [8387]. Когда есть возможность проведения 18ФДГ-ПЭТ, то это снижает или исключает показания к сцинтиграфии с другими специфическими радиоактивными изотопами.

Протокол наблюдения после начального лечения

Если СВТ, выполняемая через несколько дней после введения радиоактивного йода, выявила небольшие тиреоидные остатки и отсутствие накопления вне ложа ЩЖ – пациенты приглашаются на контрольное обследование через 3 месяца (на фоне лечения L-Т4) с целью определения уровня ТТГ и ТГ в сыворотке крови (рис. 2). К 6–12 месяцам проводится физикальное обследование, УЗИ шеи и оценка уровня ТГ в сыворотке крови на 3-й день после 2-й инъекции рчТТГ. Отмена препаратов тиреоидных гормонов должна применяться только в случае, если рчТТГ отсутствует или нет средств на его приобретение. Пациенты низкого риска при нормальной картине УЗИ и неопределяемом уровне сывороточного ТГ на фоне стимуляции рчТТГ расцениваются как излеченные, так как рецидивы впоследствии встречаются у них исключительно редко (<1% в течение 10 лет). Диагностическая СВТ назначается рядом исследователей у пациентов высокого риска, когда постабляционная СВТ была слабо информативна в связи с высоким накоплением остаточной тиреоидной ткани или когда она продемонстрировала подозрительное накопление.

Неясная картина при УЗИ шеи предполагает дальнейшее обследование или контрольные УЗИ шеи через несколько месяцев в случае, если подозрительный очаг по размеру меньше 5 мм, или цитологическое исследования после ТАБ под контролем УЗИ, если очаг больше 5 мм (или обнаружение при УЗИ подозрительных узлов) [66, 8890].

У пациентов с уровнем сывороточного ТГ 1–2 нг/мл на фоне стимуляции рчТТГ необходимо предусмотреть повторное определение уровня ТГ с использованием рчТТГ через 12 мес. Если ТГ в крови не определяется, то пациент считается излеченным. Если уровень ТГ в сыворотке крови повысился по сравнению с его предыдущим значением – необходимо исключить рецидив заболевания с помощью КТ шеи и грудной клетки, а также назначить высокую терапевтическую активность 131I.

Пациенты очень низкого риска, которым обычно выполняется гемитиреоидэктомия, периодически обследуются с помощью УЗИ шеи и определения ТГ в крови на фоне супрессивного лечения L-Т4.

Длительность наблюдения

У пациентов низкого риска без признаков заболевания после контрольного обследования через 9–12 месяцев дозу L-Т4 можно снизить с целью достижения содержания ТТГ в крови на уровне нижней границы диапазона нормальных значений [65]. У больных, изначально входящих в группу высокого риска, наиболее безопасным является поддержание очень низких показателей ТГГ в течение 3–5 лет. Даже у этих больных риск рецидива при отсутствии признаков заболевания низок, и они могут быть повторно классифицированы в группу низкого риска.

Наблюдение предусматривает определение уровней ТТГ и ТГ в сыворотке крови на фоне лечения L-Т4 наряду с физикальным обследованием ежегодно до тех пор, пока будут отсутствовать признаки заболевания. УЗИ шеи выполняется или рутинно, или только у пациентов с подозрительными клиническими проявлениями.

Является ли целесообразным контроль сывороточного ТГ на фоне стимуляции рчТТГ в течение 3–5 лет, требует дальнейшего изучения. Наблюдение за пациентами должно осуществляться в течение всей жизни. Оно может проводиться или в специализированном центре, или специалистом в зависимости от локальной структуры медицинской помощи.

Ведение пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания

Ремиссии удается добиться примерно у двух третей пациентов с рецидивом опухоли в области шеи и у третей части больных с отдаленными метастазами. Ремиссия чаще всего наступает у больных c ограниченной распространенностью опухоли [9194].

Местный и регионарный рецидив.Лечение базируется на комбинации хирургического вмешательства и терапии 131I у больных, у которых наблюдается накопление изотопа. Операции, выполняемые с использованием интраоперационного датчика радиоактивности, могут улучшать результаты лечения. Когда полное хирургическое удаление невозможно, то можно провести дистанционную лучевую терапию в случае незначительного накопления радиоактивного йода в очагах опухоли.

Отдаленные метастазы. Метастазы в легкие. В случае накопления метастазами радиоактивного йода лечение представляет собой назначение 131I после отмены на длительное время гормональной терапии. Активность в диапазоне между 3,7 и 7,4 ГБк (или выше) назначается каждые 4–8 месяцев в течение 2 лет и в дальнейшем через более длительные интервалы [9194].

СВТ, выполняемая через 2–5 дней после назначения 131I, обеспечивает оценку ответа на лечение, которая совместно с мониторингом сывороточного ТГ предопределяет дальнейшую тактику ведения пациента. Проведение СВТ после диагностической активности 131I перед радиойодтерапией не требуется, поскольку она не может изменить показания к терапии, но может вызвать эффект «оглушения» (снижение диагностической активностью накопления радиойода при последующем назначении терапевтической активности).

Не существует максимального предела накопленной активности 131I, назначаемой больному с персистенцией заболевания. Однако наибольшее число ремиссий достигается при суммарной активности ниже 22 ГБк (600 мКи), назначение 131I свыше этой кумулятивной активности должно проводится по индивидуальным показаниям.

Литий может быть полезен в качестве адъюванта при проведении радиойодтерапии метастазов ДРЩЖ, повышая как накопление, так и удержание радиоактивного йода в патологических очагах [95, 96].

Метастазы в кости. Метастазы в кости должны лечиться комбинацией хирургического метода, терапии 131I (при условии накопления изотопа в метастазах) и дистанционной лучевой терапии как в целях излечения, так и уменьшения боли [97100]. Могут оказаться эффективными и другие локальные методы, такие как эмболизация и цементирующие инъекции.

Метастазы в головной мозг. Метастазы в головной мозг относительно редки. В том случае, когда это возможно, они должны подвергаться резекции. Если они нерезектабельны и не способны накапливать йод, то в качестве паллиатива может проводиться дистанционная лучевая терапия. Обычно метастазы в головной мозг свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе [101].

Нежелательные эффекты радиоактивного йода

Возможные ранние эффекты. Радиационные тиреоидиты с явлениями припухлости и дискомфорта наиболее часто встречаются у пациентов с большими остатками тиреоидной ткани, и их проявление может быть минимизировано назначением кортикостероидов в течение нескольких дней. Нарушения ощущений вкуса и запаха происходят довольно часто, но они временные. Тошнота и рвота может быть устранена назначением антиэметиков. Развитие сиалоаденита можно предупредить обильной гидратацией и соком лимона, принимаемым через 24 ч после получения 131I [102, 103]. Единичная абляционная активность редко приводит к ксеростомии. Сухость глаз также встречается редко. Облучение мочевого пузыря (или гонад) может быть снижено путем назначения гипергидратации, а облучение прямой кишки – с помощью назначения слабительного [104].

Гипозооспермия отмечалась у больных после лечения 131I, но она носила преходящий характер [105]. Если запланированы многократные введения 131I, мужчине можно посоветовать сдать сперму в банк. Гидратация помогает избежать дозы облучения яичек. Для мужчин зачатие не должно происходить как минимум в течение 4 месяцев после лечения 131I, так как за это время обновляется генерация клеток спермы. У женщин, если зачатие откладывается на 6 месяцев и более после терапии 131I, нет никакого повышенного риска аномального исхода беременности, хотя риск невынашивания при наступлении беременности между 6 и 12 месяцами после лечения несколько повышен [106]. Кормление грудью должно быть прервано до начала лечения 131I. Сообщалось о более раннем наступление менопаузы у женщин после повторных курсов терапии радиоактивным йодом [107].

Возможные поздние эффекты.Увеличение риска лейкемии и вторичных раков было обнаружено у больных с высокой кумулятивной активностью радиоактивного йода (>22 ГБк; 600 мКи). По этой причине 131I необходимо назначать только в случаях, если ожидается значительный положительный эффект, при этом 131I рекомендуется назначать в минимальной активности [108, 109]. Лучевой фиброз может развиться у больных с диффузными метастазами в легких, которые многократно получали радиоактивный йод на протяжении короткого промежутка времени.