ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2010 год № 3

Транзиторная гипотироксинемия недоношенных

Невена Сими, Жоан Ровет

Транзиторная гипотироксинемия недоношенных

Невена Симик1,2, Жоан Ровет1,2,3
Перевод В.В. Фадеева

Адреса для корреспонденции:
1 Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Canada
2 Neurosciences and Mental Health Program, Research Institute, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada
3 Department of Pediatrics, University of Toronto, Toronto, Canada

Невена Симик (Nevena Simic) получила докторскую степень в области биологии и физиологии в 2004 году в университете МакМастер. После этого участвовала в исследованиях в области неврологии, проводимых на факультете физиологии в университете Торонто. Часть ее диссертационной работы была выполнена в госпитале для умственно-отсталых детей. В настоящее время Невена занимается изучением влияния дефицита тиреоидных гормонов на зрительную функцию.

Жоан Рове (Joanne Rovet) является главным исследователем в программе по изучению нейрокогнитивных нарушений в госпитале для умственно-отсталых детей (Торонто, Канада), профессор педиатрии и физиологии университета Торонто. Получила докторскую степень в этом же университете. Основным направлением работ профессора Рове является влияние тиреоидных гормонов на развитие головного мозга, при этом предметом изучения являются дети, испытавшие дефицит тиреоидных гормонов в фетальном и нео-натальном периодах. Речь идет о детях с врожденным гипотиреозом, а также о детях, матери которых имели заболевания щитовидной железы, а также о недоношенных новорожденных разных сроков. Исследования профессора Рове включают широкий спектр нейрофизиологических, психологических и клинических тестов, в том числе оценку внимания, зрительных функций и памяти. В настоящее время основной акцент исследований лаборатории Рове делается на структурных и функциональных магнитно-резонансных методах исследования головного мозга.

Thyroid International

Редактор: Питер Смит (Дублин)
В России издается при поддержке компании «Никомед».
Серия публикаций компании «Мерк КGaA», Дармштадт, Германия.
В серии публикуются работы крупных международных экспертов в области тиреоидологии с целью передачи обширного опыта, накопленного авторами в их области, широкому кругу врачей, сталкивающихся с проблемами диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы.
Ответственная за издание со стороны фирмы «Мерк КGaA», Дармштадт, Германия: Зигрид Бутц (Sigrid Butz, M.D.).
Thyroid International 3 – 2010, Merck KgaA, Darmstadt, Germany – D-64271 Darmstadt
В России – при поддержке компании «Никомед». ISSN 0946-5464.
Thyroid International (на русском языке). В России – под редакцией профессора В.В. Фадеева
Ответственная за издание от компании «Никомед»: менеджер по эндокринологии И.Р.Федак.

Thyroid International (на русском языке)

В России – под редакцией профессора В.В. Фадеева.
Ответственная за издание от компании «Никомед»:
менеджер по эндокринологии И.Р. Федак.

Транзиторная гипотироксинемия недоношенных Невена Симик, Жоан Ровет

Введение

Транзиторная гипотироксинемия недоношенных (ТГН) определяется как снижение уровня тиреоидных гормонов (ТГ) при нормальном уровне ТТГ в критический для развития головного мозга период у недоношенных новорожденных, особенно рожденных на крайне малом сроке [1]. По данным исследований, опубликованных за последние 30 лет, было показано: ТГН неблагоприятно влияет на развитие головного мозга и сопровождается рядом неблагоприятных исходов у недоношенных детей, которые не могут быть объяснены обычными факторами, обуславливающими заболеваемость среди них [2]. Исследования продемонстрировали, что:

a) для нормального развития головного мозга тиреоидные гормоны необходимы на протяжении всего периода беременности [3];

b) развитие тиреоидной системы у человека требует длительного времени и в полной мере не завершается и ко времени родов [4];

c) материнские ТГ, транспортируемые через плаценту, играют ключевую роль для нормального развития головного мозга плода [5]. Более того, в первой половине беременности ЩЖ матери является единственным источником тиреоидных гормонов для плода, а во второй половине она дополняет продукцию ТГ железой плода, которая в силу незрелости не достигает должного уровня [3]. В случае преждевременного рождения поступление материнских ТГ прекращается до того как их собственной продукции своей ЩЖ плода окажется достаточно. Кроме того, следует заметить, что преждевременное рождение прекращает поступление в организм плода йода из крови матери – микроэлемента, необходимого для синтеза ТГ, который поступает с пищей. Если йод не поступает в организм ребенка с энтеральными смесями, многие из которых его не содержат, это может стать дополнительным фактором в развитии дефицита ТГ [6].

Учитывая все перечисленные факторы негативного влияния ТГН на развитие нервной системы недоношенных новорожденных, ряд исследователей предприняли попытку назначения таким детям терапии препаратами тиреоидных гормонов [7]. Большинство вопросов в этом плане касается идеального средства для заместительной терапии (ТГ или йод), его дозы и периода времени, когда оно должно назначаться. Кроме того, одно из ранних исследований показало, что передозировка препаратами ТГ за пределами оптимального интервала времени для этой терапии сопровождается рядом побочных эффектов [8].

В этом обзоре мы приводим данные и современные представления о роли ТГ в развитии головного мозга и патогенезе ТГН. Кроме того, мы представим данные, включая полученные в нашей лаборатории, о взаимосвязи уровня ТГ с развитием нервной системы. Наконец, будут приведены результаты исследований заместительной терапии препаратами ТГ при ТГН.

Тиреоидные гормоны и развитие головного мозга у плода

ТГ являются ключевым эндокринным регулятором ранних этапов развития головного мозга [9] и играют важную роль в ряде больших событий неврологического развития, включая нейрогенез [10], формирование аксонов и дендридов [11], нейрональную миграцию [12, 13], синаптогенез [14] и миелинизацию [15]. ТГ оказывают эти эффекты специфически, путем воздействия на гены, регулирующие эти нейро-биологические процессы [16]. Большое число фундаментальных исследований показало, что по времени эти эффекты ТГ варьируют в различных областях головного мозга, при этом все это происходит по четко координированному распорядку [17]. Среди структур головного мозга, развитие которых определяется ТГ, следует указать на гипокамп, каудальные структуры, мозолистое тело, мозжечок [18], кору, особенно ответственную за память, внимание, моторные и когнитивные процессы. Кроме того, ТГ имеют важное значение в отделах коры, ответственных за зрительный процессинг, сенсомотор-ную интеграцию и исполнительный процессинг. Механизм действия ТГ на головной мозг подразумевает связывание с ядерными рецепторами (ТР) и, совместно с другими лигандами, – активацию либо инактивацию работы генов, определяющих неврологическое развитие. Идентифицировано два основных типа ТР: TRα и TRβ. Каждый из этих рецепторов имеет по две изоформы: TRα1, TRα2 и TRβ1, TRβ2. Если TRα экспрессированы повсеместно, то TRβ1 – в головном мозге, улитке и гипофизе (а также в печени, почках, сердце и легких), а TRβ2 – в гипофизе, сетчатке и улитке. Bradley и соавт. описали онтогенез этих рецепторов в головном мозге крыс, а также их пространственное распространение [19]. По данным исследования аутопсийного материала, в головном мозге человека ТР обнаружены на всех сроках внутриутробного развития, включая первый триместр [20]. В исследовании Bernal и Pekonen было показано, что в коре головного мозга человека эти рецепторы появляются примерно на 9 неделе и их концентрация нарастает между 10 и 18 неделями внутриутробного развития. Кроме того, ТР уже в это время оказались заняты T3 [21], что свидетельствует о влиянии ТГ на кору головного мозга уже в первом триместре беременности.

Развитие тиреоидной системы человека

Тиреоидная система человека, которая состоит из ЩЖ, гипоталамуса и гипофиза, функционирующих по принципу отрицательной обратной связи, еще обозначается как гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось (ГГТО). Ее развитие относительно растянуто во времени. Развитие ЩЖ начинается с начальной закладки небольшого кластера клеток у основания языка примерно на 20 день внутриутробного развития [22]. В дальнейшем клетки мигрируют по направлению вниз и достигают конечной локализации в области шеи на сроке 45-50 дней. Дальнейшие пролиферация и дифференцировка приводят к формированию двух долей ЩЖ, соединенных перешейком. На протяжении первых 70 дней внутриутробного развития фетальная ЩЖ продуцирует весьма незначительные количества двух основных ТГ – тироксина (T4) и трийодтиронина (T3). Во второй половине беременности размер ЩЖ увеличивается в 8-10 раз [2]. В противоположность этому эмбриогенез гипоталамуса и гипофиза заканчивается к 12 неделям, а к середине беременности его гормоны, в частности, ТТГ, начинает стимулировать ЩЖ, которая в полной мере начинает производить достаточные количества гормонов к 40 неделе, то есть к рождению ребенка [23].

У доношенных новорожденных роды стимулируют характерное постнатальное повышение уровня ТТГ, достигающее 50-100 мЕд/л, примерно через 30 минут [24] с постепенным прогрессирующим снижением на протяжении примерно 24-48 часов [2]. Послеродовый подъем ТТГ обусловлен перерезкой пуповины и послеродовым охлаждением младенца, стимулирующим продукцию T4 и T3. В результате уровень T4 увеличивается в 2 раза, а уровень T3 – в 8 раз [24]. Пикового уровня T4 и T3 достигают между 48 и 72 часами после родов [2] с постепенным снижением (в пуповинной крови) соответственно примерно в 1,5 и 3 раза за первую неделю жизни [2].

В соответствии со сказанным недоношенные младенцы рождаются до того как у них окончательно созревает ГГТО, вследствие чего нормальный неонатальный подъем ТТГ у них не происходит, как и достаточный подъем уровня ТГ после перерезки пуповины и послеродового охлаждения [2]. В результате постнатальный пик ТТГ, а также уровни T4, T3 и св. T4 у недоношенных новорожденных ниже, чем у доношенных, и эти изменения тем более выражены, чем на более ранних сроках рожден младенец [2]. Hume и соавт. изучали ТГ у плодов и в пуповинной крови и показали, что уровень T3 и T4 прогрессивно увеличивается с 15 по 42 неделю беременности, а ТТГ и св. T4 возрастают с 13 недели, достигая пика на 31-34 неделе [25]. Кроме того, Murphy и соавт. показали, что по уровню ТТГ через 24 часа доношенные и недоношенные новорожденные не отличались, однако через час после родов повышение уровня ТТГ было существенно меньше у детей, рожденных до 28 недель беременности [26]. Аналогичным образом постнатальное повышение уровня T4 на 7-14 день жизни в сыворотке было недостаточно выражено у детей, рожденных на 31-34 неделе, отсутствовало у рожденных на 28-30 неделе, тогда как у рожденных до 28 недели уровень T4 был снижен [27]. Обычно у недоношенных новорожденных уровень T4 в пуповинной крови остается ниже такового у доношенных младенцев примерно до 4 недель жизни [2].

При тяжелой недоношенности этот срок может увеличиться до 8 недель [24]. На протяжении первых пяти недель жизни уровень ТТГ повышается в ответ на низкий уровень ТГ, после чего на 4-14 неделях прогрессивно снижается с повышением св. T4 и св. T3 [2]. Это свидетельствует о том, что при тяжелой недоношенности отрицательная обратная связь начинает адекватно функционировать только примерно на 5 неделе жизни, что достаточно грубо эквивалентно 30-недельному сроку беременности. Такая неспособность ГГТО ответить адекватным повышением уровня ТТГ свидетельствует о том, что тяжело недоношенные дети не могут компенсировать дефицит тиреоидных гормонов, которые перестают поступать от матери.

Еще одним фактором, который оказывает влияние на ГГТО, является ограниченный функциональный резерв ЩЖ недоношенных детей, рожденных до 28 недель беременности. Так, запас йода и тиреоглобулина у таких детей составляет всего 20-30% от такового у доношенных [2]. Прекращение поступления йода от матери в сочетании с его ограниченным потреблением после рождения способствует развитию относительной недостаточности ЩЖ [6].

Ряд сопутствующих недоношенности процессов в целом может приводить к состоянию, которое описывается у взрослых термином «синдром эутиреоидной патологии» (СЭП), при котором также снижается уровень ТГ [2]. СЭП чаще всего встречается у детей, рожденных раньше 30 недель беременности, и примерно в два раза чаще у детей, рожденных на 23-27 неделе, по сравнению с рожденными на 28-30 неделях [2]. СЭП у недоношенных характеризуется: а) снижением уровня ТТГ; б) нормальным, сниженным или высоким уровнем общего T4; в) нормальным или повышенным свободным T4; г) низким общим и свободным T3. К СЭП могут приводить многочисленные заболевания или состояния, в том числе голодание, травма, сепсис, хроническая почечная недостаточность, хирургические вмешательства, пересадка костного мозга, инфаркт миокарда [28]. У недоношенных новорожденных часто встречаются такие состояния, как бактериемия, эндотрахеальная бактериальная колонизация, функционирующий артериальный проток, некротизирующий энтероколит, мозговые изменения и необходимость в кислороде, каждое из которых ассоциировано с типичными изменениями уровней ТТГ, св. T4, T3 и общего T4 [29]. Выраженность СЭП напрямую зависит от тяжести этих заболеваний [2], в связи с чем у большинства больных недоношенных уровень ТГ снижен. Кроме того, развитию ТГН может способствовать ряд лекарственных препаратов, которые используются при этих заболеваниях [28]. Так, ТГН более часто развивалась, когда новорожденным назначались такие препараты, как допамин, амино-филин, кофеин, дексаметазон и диаморфин [28, 29].

Таким образом, незрелость тиреоидной системы у недоношенных новорожденных, отражающая недоразвитие ГГТО, лимитирует функциональные резервы ЩЖ, что связано с прекращением поступления в организм ребенка тирео-идных гормонов и йода от матери, а также с заболеваниями недоношенных, в сумме приводящими к развитию ТГН.

Роль материнских тиреоидных гормонов в развитии головного мозга у плода

Как было описано выше, тиреоидная система плода не способна продуцировать ТГ в достаточных количествах вплоть до третьего триместра [24]. Несмотря на это, для развития головного мозга новорожденного ТГ необходимы уже на ранних сроках, в первом триместре. В хорошо известных исследованиях Morreale de Escobar и соавт. были изучены ткани абортированных плодов и недоношенных новорожденных, умерших при родах, при этом было показано, что T4 и T3 присутствовали в компартментах целомической и/или амниотической жидкости на разных сроках беременности [3, 5, 30]. Необходимо заметить, что целомическая жидкость образуется в полости, которая окружает плод в первом триместре, тогда как амниотическая жидкость образуется в амниотической полости, которая значительно увеличивается в размере после первого триместра и становится основной в процессе обмена между матерью и плодом через плаценту. В этих исследованиях было показано, что концентрация T4 в этих полостях была такая же, как и в сыворотке у взрослых, что позволяет предположить, что материнский T4 быстро проникает через плацентарный барьер и доставляется к головному мозгу плода. Во время беременности у женщины происходит ряд характерных изменений работы ЩЖ, включая значительное повышение уровня T3 и T4 в первом триместре, что гарантирует достаточное обеспечение этими гормонами плода. Подробнее см. обзор литературы Morreale de Escobar [5]. Большие проблемы могут возникнуть при дефиците тиреоидных гормонов у беременной, что является предметом изучения многих тиреоидологов [10, 31], но не будет обсуждаться в этом обзоре.

У недоношенных детей обеспечение ТГ будет нормальным вплоть до рождения, если у матери нет гипотиреоза или она не испытывает йодного дефицита. Исследования на грызунах показали, что даже короткий период гипотиреоза или йодного дефицита может привести к необратимым изменениям головного мозга, включая нарушение цитоархитек-тоники гипокампа и соматосенсорной коры. Эти изменения были выявлены у взрослых грызунов, но отражали события конца второго – начала третьего триместра [12, 13, 32]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, изучавшие нейрофизиологические изменения у недоношенных новорожденных, рожденных женщинами с гипотиреозом.

Последствия транзиторной гипотироксинемии

У недоношенных новорожденных низкий уровень ТГ ассоциирован с повышенными заболеваемостью и смертностью [8, 33, 34]. Важно отметить, что ТГ критически необходимы для нормального формирования легких [35] и сердца [36]. В респираторной системе ТГ необходимы для нормального синтеза сурфактанта [37] и механизмов абсорбции жидкости [38]. Более того, у детей с респираторным дистресс-синдромом определяется более низкий уровень T3 и T4, чем в контрольной группе [39]. На сердце ТГ оказывают положительный инотропный и хронотропный эффект [40], при этом пренатальный уровень T3 и T4 и их постнатальное повышение имеют важное значение для сократимости и метаболизма миокарда [41]. У новорожденных с пороками сердца, требующих применения ИВЛ и других экстракорпоральных средств поддержания жизни, уровень циркулирующих ТГ снижается, и наоборот, назначение тиреоидных гормонов (например, внутривенное введение T3 во время и/или после операций на сердце) приводит к повышению функциональных параметров сердца [41]. Наконец, ТГН ассоциирована с более поздним закрытием артериального протока [42].

 

Помимо влияния на легкие и сердце ТГ, как указывалось, имеют критическое значение для развития головного мозга. Ряд исследований на животных показал, что ТГ необходимы для ранних этапов развития головного мозга [9, 17] и вовлечены в ряд принципиальных нейробиологических процессов, таких как нейрональная пролиферация и миграция [12, 32], формирование аксонов и дендридов [11, 43], синаптическая трансмиссия [14] и миелинизация [44]. Нарушение развития головного мозга у недоношенных новорожденных встречается часто [45, 46], и недавние исследования, визуализирующие головной мозг, выявили структурные аномалии, соответствующие степени незрелости к моменту родов и приводящие к нарушениям неврологического развития в дальнейшем [47, 48]. По данным ряда обсервационных исследований больших когорт новорожденных, было показано, что низкий уровеньТГ в первые недели жизни сочетался с худшим неврологическим развитием [49-52] (табл. 1). В раннем детстве (18-24 месяца) дети с ТГН отличались большей частотой когнитивных расстройств, чем дети без ТГН. Среднее снижение по шкале психического развития Bayley составило 6,8-8,3 пункта, что примерно соответствует половине стандартного отклонения [49, 52], а у более старших детей отмечено снижение IQ примерно на 8,3 пункта [50]. Эта закономерность сохранялась и после перерасчета с учетом различных антенатальных и неонатальных факторов, которые могли влиять на психическое развитие. Кроме того, было показано, что эти когнитивные нарушения сохранялись с возрастом [24], и проблемы со школьным обучением у детей, перенесших ТГН, возникали чаще, чем в контрольной группе [51]. Кроме того, помимо нарушений психического развития ТГН ассоциирована с риском развития детского церебрального паралича, который для детей, перенесших тяжелую ТГН, увеличивается в 2-6 раз [23, 52, 53]. Риск моторных и неврологических нарушений при ТГН оказался также повышен [53, 54].

В нашем недавнем исследовании мы изучали влияние ТГН на специфический когнитивный домен головного мозга. В группе детей, рожденных на 29-35-й неделе беременности, мы обнаружили ассоциацию между сниженным уровнем ТГ и снижением визуального внимания на 3 месяце жизни, а также сниженные визуально-моторные способности на 12 и 18 месяцах жизни [55, 56]. Во второй когорте детей, рожденных между 23 и 35 неделей беременности, мы показали, что низкий уровень св. T4 на 2 и 4 неделях жизни был ассоциирован с повышенной распространенностью ретинопатии недоношенных в неонатальном периоде (r = –0,262 и –0,364) [56]. В этой же когорте низкий уровень св. T4 был также ассоциирован с худшими показателями по моторной шкале Bayley и худшей визуальной внимательностью на 3 месяце жизни [57], а также с худшей контрастной чувствительностью цветового зрения на 6 месяце с корректировкой на возраст [58].

Интересно заметить, что Hinton и соавт. в еще не опубликованной работе показали, что 6-7-летние дети, рожденные недоношенными, у которых был нормальный или низконормальный неонатальный уровень T4, как ни странно, имели худшие показатели зрительно-пространственных и окуломоторных способностей по сравнению с детьми со сниженным уровнем T4. С другой стороны, группы детей с низким и нормальным T4 не отличались по таким показателям, как общий интеллект, академическая успеваемость, языковые навыки и память, а также способность к исполнению различных функций.

В нашей принятой к публикации работе при обследовании второй когорты недоношенных детей, рожденных между 24 и 35 неделями беременности (см. выше), мы показали, что при обследовании в 14 месяцев жизни у них по сравнению с контрольной группой были значимо снижены многочисленные показатели (например, общая и мелкая моторика, зрительно-пространственные способности, языковые навыки). Более того, уровень свободного T4 на 2 неделе жизни имел прогностическое значение в отношении развития многих из этих навыков, особенно языковых. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что ТГН ассоциирована не только с общим снижением неврологического развития, но и о ее ассоциации с нарушением развития визуальных и лингвистических способностей. Тем не менее в настоящее время остается не вполне понятным, обусловлены эти нарушения непосредственно ТГН или ТГН является результатом других факторов, которые сами по себе приводят к указанным нарушениям развития. Только рандомизированные исследования, которые покажут, что заместительная терапия препаратами ТГ приведет к улучшению дыхательной и сердечной деятельности и снизит риск нарушений неврологического развития, могут доказать или опровергнуть причинно-следственную связь этих нарушений с самой ТГН. Результаты исследований, изучавших заместительную терапию при ТГН, представлены ниже.

Таблица 1. Нарушения неврологического развития, ассоциированные с ТГН

Автор
Размер выборки
Возраст обследования
Критерий ТГН
Неврологический исход при ТГН
Lucas et al, 1988
280
18 месяцев
Тз<0,3 nmol/L
8.3 пунктаMDIJ,
7.4 пунктаPDIJ,
Meijer et al, 1992
563
2 года
Тд<3 SD ниже среднего
Повышен риск замедления моторного развития
Lucas et al, 1996
236
7,5-8 лет
Тз <0,3 нмоль/л
6,6 пунктаIQJ,
8,5 пунктоввербальногоIQJ,
Den Ouden et al, 1996
640
5 и 9 лет
Тд<3 SD ниже среднего
Неврологическая дисфункция, снижение обучаемости
Reuss et al, 1996
463
2 года
Тд<2,6 SD ниже среднего
Распространенность ДЦП в 2-6 развыше

Исследования заместительной терапии тиреоидными гормонами при транзиторной гипотироксинемии

Начиная с 1980-х годов ряд исследований изучал влияние заместительной терапии T4 и/или T3 наразвитие недоношенных младенцев. Исходным посылом для этих исследований было изучение того, как заместительная терапия при ТГН отразится на заболеваемости (смертности) и неврологическом развитии детей. Необходимо заметить, что исследования, предпринятые в 1980-х годах, были выполнены в эру до использования сурфактанта и антенатального назначения глюкокортикоидов в рутинной клинической практике. Кроме того, они в первую очередь фокусировались не на неврологическом развитии детей, а на неонатальной смертности и заболеваемости.

В первом исследовании заместительной терапии при ТГН Schonberger и соавт. (1981) назначали каждому второму ребенку, родившемуся до срока 37 недель или весом менее 2200 г 25 мкг L T4 и 5 мкг L T3. В результате смертность среди детей, получавших лечение, статистически значимо уменьшилась (6,6% против 29%) [59].

В 2003 году Biswas и соавт. провели рандомизированное исследование влияния терапии ТГ на исходы респираторных расстройств у 253 детей, рожденных раньше 30 недель [60], которые на протяжении первых 7 дней жизни получали либо плацебо, либо комбинацию L-T3 в дозе 6 мкг/кг в день и гидрокортизон в виде постоянной внутривенной инфузии. В результате выяснилось, что в обеих группах прогноз респираторных расстройств не отличался [60]. Хотя до настоящего времени ни одно из исследований не фокусировалось на сердечной деятельности, в работе Wassenaer и соавт. было показано, что дети, рожденные ранее 28 недели беременности, в том случае, если они получали L-T4, имели стабильную среднесуточную ЧСС на протяжении первых 4 недель жизни, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, у которых происходило снижение ЧСС между 7 и 14 днями [8, 61]. Кроме того, Smith [62] и van Wassenaer [8] также показали, что на фоне терапии L-T4 реже происходило незаращение артериального протока.

Таблица 2. Результаты клинических исследований, изучавших заместительную терапию при ТГН


Автор
Объем выборки
Гестационный срок
Заместительная терапия
Исходы
Schonberger et al, 1981
45 лечение; 55 контроль
<37 недель
25 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB> + 5 мкг/кгL-T<sub>3</sub>(весьнеонатальныйпериод)
Снижение смертности (6% против 29%) и развития вентиляционных расстройств
Chowdhry et al, 1984
11 лечение;
12 контроль
25-28 недель, <2200 г
10 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>(с 10 по 66 день)
Нетотличий попоказателям роста и продолжительности госпитализации
Amato et al, 1988
18 лечение; 18 контроль
29-34 недели (сРДС*)
50 мкг/кг L-T<SUB>4</SUB>
Нетотличий по смертности, FiO<sub>2</sub>, вентиляционным расстройствам
Amato et al, 1989
22 лечение; 22 контроль
<32 недель (сРДС)
25 мкг/кг L-T<sub>3</sub>
(в 12, 24, 36, 48 часов)
Нетотличий по смертности, артериальному давлению
Vanhole et al, 1997
20 лечение; 20 контроль
<31 недели
20 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>(в/в) с 1 по 14 день
Нетотличий в ЧСС, FiO<sub>2</sub>, объеме вводимой жидкости, длительности ИВЛ, прибавке веса
Smith et al, 2000
29 лечение; 18 контроль
<32 недель
10 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>(в/в) или 10 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>(п/о) со 2 по 21 день
Нетотличий подлительности ИВЛ, смертность 7% в основной и 17% - в контрольной группе (незначимо)
Biswas et al, 2003
125 лечение; 128 контроль
<30 недель, 600-1500 г
6 мкг/кгL-T<sub>3</sub>(перфузионнов/в) с 1 по 7 день
Нетотличий посмертностии зависимости от ИВЛ на протяжении первых 2 недель, и по данным УЗИ мозга
van Wassenaer et al, 1997
100 лечение; 100 контроль
<30 недель
8 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>- 6 недель
Нетотличий по вероятности развития сепсиса, повреждения мозга и FiO<sub>2</sub>
van Wassenaer et al, 1997
100 лечение; 100 контроль
<30 недель
8 мкг/кгL-T<SUB>4</SUB>- 6 недель
Нетотличий по вероятности развития сепсиса, повреждения мозга и FiO<sub>2</sub>, 50%-ное снижение «неврологических нарушений»в 24 месяца (незначимо)

* РДС - респираторный дистресс-синдром

Результаты ранних исследований, изучавших неврологическое развитие, неоднозначны. Crowdhry и соавт. выявили статистически незначимое снижение психического развития на 11,4 пункта у детей, которые получали лечение, на 12 месяце жизни, при этом в 24 месяца каких-либо отличий уже не было [63]. Хотя следует отметить, что они обследовали только 5 детей, получавших L-T4, и 3 детей, получавших плацебо, в возрасте одного года, и только 2 детей на фоне L-T4в возрасте 2 лет. Vanhole и соавт. показали, что у детей, получавших L-T4, происходило снижение на 5 пунктов как по двигательной, так и по психической шкалам, но эти изменения не были статистически значимыми [64].

В исследование van Wassenaer и соавт. были включены 200 недоношенных младенцев, рожденных ранее 30 недели беременности; половина из них получала 8 мкг/кг L-T4на протяжении 6 недель, другая половина – плацебо [8]. Свободные и общие T4, T3, r T3, ТТГ и тироксин-связывающий глобулин (ТСГ) определялись на 0, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42 и 56 после рождения, а неврологическое развитие оценивалось через 0,5; 1; 2; 5,7 и 10 лет. Хотя статистически значимых отличий между двумя группами детей выявлено не было, при анализе подгрупп выяснилось, что эффект терапии L-T4зависел от гестационного возраста недоношенных. В возрасте 2 лет у детей, рожденных до 27 недели и получавших L-T4, индекс психического развития (MDI) был на 18 пунктов выше, чем в аналогичной подгруппе получавших плацебо. В противоположность этому у детей, рожденных между 27 и 30 неделями, индекс MDI оказался на 10 пунктов ниже, чем у получавших плацебо. Аналогичным образом, в возрасте 5 лет, у детей, рожденных до 27 недели беременности, получавших L-T4, поведенческие и психические баллы были выше, чем у получавших плацебо, но эти отличия не были статистически значимы. В группе получавших L-T4у рожденных между 27 и 29 неделями определялись лучшие показатели по двигательной шкале по сравнению с получавшими плацебо (2% против 14%, включая случаи ДЦП) [65], но худшие по показателям когнитивного развития. В возрасте 10 лет оказалось, что получавшим плацебо и рожденным ранее 27 недель беременности в 5 раз чаще потребовалось специальное школьное обучение, по сравнению с получавшими L-T4, и этот феномен был инвертирован для детей, рожденных между 27 и 29 неделями беременности [66]. Результаты двух продолжающихся исследований, которые были организованы в эру после внедрения искусственного сурфактанта, пока еще находятся в работе [67, 68]. Тем не менее интересно заметить, что, по данным опроса неона-тологов, примерно треть из них склонны назначать терапию L-T4при ТНГ, а 20% делают это регулярно [69].

Таблица 3. Результаты клинических исследований, изучавших исходы заместительной терапии при ТГН на неврологическое развитие

Автор
Объем выборки
Возраст обследования
Основные результаты
Анализ по подгруппам
van Wassenaer
et al, 1997
100 -лечение;
100 - контроль
0,5; 1,0 и 2 года
Нетотличий по шкалам
Bayley MDI иPDI
MDI в 2 года:
<27 недель =  повыш. 18 пунктов
>27недель= уменьш. 10 пунктов
Brietetal, 2001
81 -лечение;
75 - контроль
5,7 лет
НетотличийпоIQ,
поведению, двигательной функциии неврологическому исходу
IQ:
<27 недель = повыш. 10 пунктов (ns)
29 недель = уменьш. 15 пунктов
 
Поведение:
 
< 27 недель = уменьш. расстройств(ns)
27 недель =  повыш. расстройств (ns)
Двигательныефункции:
< 29 недель = уменьш. расстройств(ns)
29 недель = повыш. расстройств (ns)
ДЦП:
< 29 недель = уменьш.  случаев
 29 недель = повыш. случаев
van Wassenaer
et al, 2005
58 -лечение;
55 - контроль
10,5 лет
Нетотличий по успеваемости в школе, поведению, качеству жизни и двигательным функциям
ДЦП:
< 29 недель = уменьш.   случаев спец. обучения
 29 недель = повыш. случаев спец. обучения
Двигательные функции:
< 28 недель = повыш. балла
29 недель = уменьш. балла

MDI - индекс психического развития (Mental Development Index)
ns - статистически не значимо
ДЦП - детский и церебральный паралич

Хотя ряд исследований, посвященных лечению ТНГ, свидетельствует о преимуществах назначения L-T4, ни одно из них не приводит конкретных доказательств необходимости терапии L-T4у всех тяжело недоношенных новорожденных. В связи с этим выпущенные на сегодняшний день Клинические рекомендации не предлагают назначение препаратов ТГ детям со сниженным уровнем T4, за исключением того, когда он сочетается с повышенным уровнем ТТГ [70]. Тем не менее результаты, полученные при анализе подгрупп в исследовании Wassenaer [61], необходимо проверить в рандомизированных исследованиях с достаточной мощностью, чтобы реально выяснить, снижает ли терапия ТНГ риск неврологических нарушений. Исследование TIPIT, проводимое в Ливерпуле [67], как раз это и пытается сделать. В TIPIT при помощи различных неврологических визуализирующих методов будет оценено развитие головного мозга, а также развитие детей, рожденных раньше 28 недель беременности. В этом исследовании могут быть получены очень важные данные о влиянии ТГ на развитие головного мозга у недоношенных детей.

В недавнем обзоре литературы, посвященном ТНГ, van Wasenaer и Kok обозначили предварительные рекомендации по диагностике и лечению этого состояния. Полагаясь на полученные в их прошлых исследованиях данные, они рекомендуют активно выявлять ТНГ при рождении и назначать препараты ТГ на протяжении конкретного в каждом случае периода недоношенности (периода плодно-материнского дефицита), вплоть до достижения эутиреоидного состояния. Вполне возможно, что в их оригинальных исследованиях дети, у которых выявлялись неблагоприятные эффекты назначения L-T4, в реальности были либо передозированы, либо терапия им была назначена напрасно и/или на слишком длительный срок [71]. Кроме того, как это было сделано шотландской группой [73], в этих исследованиях необходимо учитывать уровень потребления йода в популяции.

Заключение

Ряд исследований продемонстрировал, что ТГН является значительным фактором риска нарушения неврологического развития у недоношенных детей, у которых при рождении определяется сниженный уровень тиреоидных гормонов вследствие прекращения их поступления от матери в конце нормального срока беременности [74]. В многочисленных работах достаточно четко показано, что ТГ играют принципиальное значение и на поздних сроках нормальной беременности, и, в том случае, если роды происходят преждевременно, развивающийся при этом дефицит тиреоидных гормонов может сопровождаться существенными когнитивными и моторными нарушениями. К настоящему времени принято, что восполнение дефицита ТГ у недоношенных детей с ТГН имеет преимущества, но только если терапия реально необходима и приходится на критическое временное окно, заканчиваясь, когда собственная функция ЩЖ ребенка приходит в норму. Как нами было показано в этом обзоре, для того чтобы дать четкие и окончательные рекомендации о необходимости заместительной терапии ТГН, критически необходимо провести ряд серьезных исследований.

Наконец, нам хочется надеяться, что этот обзор заинтересует читателей и исследователей и привлечет новые силы и идеи в эту важную область.

Список литературы

 

  1. La Gamma EF. Introduction to special issue on transient hypothyroxinemia of prematurity. Seminars in Perinatology. 2008; 6: 377-379.
  2. Fisher DA. Thyroid system immaturities in very low birth weight premature infants. Seminars in Perinatology. 2008; 32: 387-397.
  3. Morreale de Escobar G, Obregón MJ, Escobar del Rey F. Maternal thyroid hormones early in pregnancy and fetal brain development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 18: 225-248.
  4. Chan S, Rovet J. Thyroid hormones in fetal central nervous system development. Fetal & Maternal Medicine Review. 2003; 14 (3): 177-208.
  5. Morreale de Escobar G, Ares S, et al. The changing role of maternal thyroid hormone in fetal brain development. Seminars in Perinatology. 2008; 32: 380-386.
  6. Ares S, Quero J, Morreale de Escobar G. Iodine balance, iatrogenic excess, and thyroid dysfunction in premature newborns. Seminars in Perinatology. 2008; 32: 407-412.
  7. van Wassenaer AG, Kok JH. Trials with thyroid hormone in preterm infants: Clinical and neu-rodevelopmental effects. Seminars in Perinatol-ogy. 2008; 32: 423-430.
  8. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks' gestation. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 21-26.
  9. Bernal, J. Nunez J. Thyroid hormones and brain development. European Journal of Endocrinology. 1995; 133: 390- 398.
  10. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (11): 3975-3978.
  11. Berbel PJ, Escobar del Rey, F., Morreale de Escobar, G., Ruiz-Marcos, A. Effect of hypothy-roidism on the size of spines of pyramidal neurons of the cerebral cortex. Brain Research. 1985; 337: 217-223.
  12. Auso E, Lavado-Autric, R., Cuevas, E., et al. Moderate and Transient Deficiency of Maternal Thyroid Function at the Beginning of Fetal Neocor-ticogenesis Alters Neuronal Migration. Endocrinology. 2004; 145 (9): 4037-4047.
  13. Cuevas E, Auso E, Telefont M, et al. Transient maternal hypothyroxinemia at onset of corticogen-esis alters tangential migration of medial gangli- onic eminence-derived neurons. European Journal of Neuroscience. 2005; 22: 541-551.
  14. Gilbert ME, Paczkowski C Propylthiouracil (PTU)-induced hypothyroidism in the developing rat impairs synaptic transmission and plasticity in the dentate gyrus of the adult hippocampus. Developmental Brain Research. 2003; 145 (1): 19-29.
  15. Berbel P, Guadano-Ferraz A, Angulo A, et al. Role of thyroid hormones in the maturation of inter-hemispheric connections in rats. Behavioural Brain Research. 1994; 64 (1-2): 9-14.
  16. Nunez J, Celi FS, Ng L, Forrest D. Multigenic control of thyroid hormone functions in the nervous system. Molecular and Cellular Endocrinology. 2008; 287: 1-12.
  17. Zoeller RT, Rovet J. Timing of thyroid hormone action in the developing brain: clinical observations and experimental findings. Journal of Neuroendocrinology. 2003; 16 (10): 809-818.
  18. Anderson GW. Thyroid hormone and the cre-bellum. Cerebellum. 2007; 1: 1-15.
  19. Bradley DJ, Towle HC, Young WSI. Spatial and Temporal Expression of a- and b-Thyroid Hormone Receptor mRNAs, Including the b2-Sub-type, in the Developing Mammallian Nervous System. The Journal of Neuroscience. 1992; 12 (6): 2288-2302.
  20. Kilby MD, Gittoes N, McCabe C., et al. Expression of thyroid receptor isoforms in the human fetal central nervous system and the effects of intrauterine growth restriction. Clinical Endocrinology. 2000; 53 (4): 469-477.
  21. Bernal J, PekonenF.Ontogenesis of the nuclear 2,5,3'-triodothyronine receptor in the human fetal brain. Endocrinology. 1984; 114: 677-679.
  22. Gillam MP, Kopp P. Genetic regulation of thyroid development. Current Opinion in Pediatrics. 2001; 13 (4): 358-363.
  23. Rovet J, Brown R. Congenital hypothyroidism: Genetic and biochemical influences on brain development and neuropsychological functioning. In: Mazzocco MMM, Ross JL, eds. Neu-rgenetic developmental disorders. Variation of manifestation in childhood. Cambridge MA: MIT Press; 2007:2 65-296.
  24. van Wassenaer AG, Kok JH. Hypothyroxinaemia and thyroid function after preterm birth. Seminars in Neonatology. 2004; 9: 3-11.
  25. Hume R, Simpson, J., Delahunty, C., et al. Human fetal and cord serum thyroid hormones: developmental trends and interrelationships. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004; 89: 4097-4103.
  26. Murphy N, Hume R, van Toor H, et al. The hy-pothalamic-pituitary-thyroid axis in preterm infants: changes in the first 24 hours of postnatal life. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004; 89: 2824-2831.
  27. Williams FL, Simspon J, Delahunty C, et al. Developmental trends in cord and postpartum serum thyroid hormones in preterm infants. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004; 89:5 314-5320.
  28. Golombek SG. Nothyroidal illness syndrome and euthyroid sick syndrome in intensive care patients. Seminars in Perinatologoy. 2008; 32: 413-418.
  29. Williams FL, Ogston SA, van Toor H, et al. Serum thyroid hormones in preterm infants: associations with postnatal illnesses and drug usage. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005; 90 (11): 5954-5963.
  30. Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002; 87: 1768-1777.
  31. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, etal. Man-agementof thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: S1-S47.
  32. Lavado-Autric R, Auso E, Garcia-Velasco JV, et al. Early maternal hypothyroxinemia alters his-togenesis and cerebral cortex cytoarchitecture of the progeny. Journal of Clinical Investigation. 2003; 111: 1073-1082.
  33. Abassi V, Merchant K, Abramson D. Postnatal triiodothyronine concentrations in healthy pretrm infants and infants with respiratory distress syndrome. Pediatric Research. 1977; 11: 802-804.
  34. Paul DA, Leef KH, Stefano JL, Bartoshesky. Low serum thyroxine on initial newborn screening is associated with intraventricular hemorrhage and death in very low birth weight infants. Pediatrics. 1998; 101 (903-907).
  35. Hitchcock KR. Hormones and the lung. Anal Rec. 1979; 194: 15-40.
  36. Birk E, Tyndll MR, Erickson L, et al. Effects of thyroid hormone on mycardial adrenergic g-receptor responsiveness and function late in gestation. Pediatric Research. 1992; 31: 468-473.
  37. Hadeed AJ, Asay LK, Klein AH, Fisher DA. Significance of transient postnatal hypothyroxinemia in premature infants with and without respiratory distress syndrome. Pediatrics. 1981; 68: 494-498.
  38. Klein I, Ijamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. New Engl J Med. 2001; 344: 501-509.
  39. Portman MA. Thyroid hormone regulation of perinatal cardiovascular function. Seminars in Perinatologoy. 2008; 32: 419-422.
  40. Nagawena T. Delayed closure of ductus arte-riosus in premature infants with transient hy-pothyroidism. Lancet. 1993; 341: 839.
  41. Legrand J. Thyroid hormones and maturation of the nervous system. Journal of Physiology. 1998; 78: 603-652.
  42. Ferreira AA, Pereira MJ, Manhães AC, Barra-das PC. Ultrastructural identification of oli-godendrocyte/ myelin proteins in corpus callo-sum of hypothyroid animals. Int. J. Devl Neuro-science 25 (2007) 87-94. 2007.
  43. Volpe JJ. Neurologic outcome of prematurity. Archives of Neurology. 1998; 55: 297-300.
  44. Barkovich AJ, Miller SP, Bartha A, et al. MR imaging, MR spectroscopy, and diffusion tensor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy. American Journal of Neuroradiology. 2006; 27 (3):533-547.
  45. Inder TE, Wells SJ, Mogridge NB, Spencer C, Volpe JJ Defining the nature of the cerebral abnormalities in the premature infant: a qualitative magnetic resonance imaging study. Journal of Pediatrics. 2003; 143 (2): 171-179.
  46. Inder TE, Warfield SK, Wang H, et al. Abnormal cerebral structure is present at term in premature infants. Pediatrics. 2005; 115 (2): 286-294.
  47. Lucas A, Rennie J, Baker BA, Morley R. Low plasma triiodothyronine concentrations and outcome in preterm infants. Archives of Disease in Childhood. 1988; 63: 1201-1206.
  48. Lucas A, Morley R, Fewtrell M. Low triiodothy-ronine concentration in preterm infants and subsequent intelligence quotient at 8-year follow up. British Medical Journal. 1996; 312: 1132-1133.
  49. Den Ouden AL, Kok JH, Verkerk PH, et al. The relation between neonatal thyroxine levels and neurodevelopmental outcome at age 5 and 9 years in a national cohort of very preterm and/or very low birth weight infants. Pediatric Research. 1996; 39: 142-145.
  50. Schellenber JC, Liggins GC. New approaches to hormonal acceleration of fetal lung maturation. Journal of Pernatal Medicine. 1987; 15: 447-452.
  51. Barker PM, Walter DV, Markiewicz M, Strang LB. Development of the lung liquid resorp- tive mechanism in fetal sheep. Syndergism of triiodothyronine and hyrocortisone. Journal of Physiology. 1991; 433: 435-449.
  52. Reuss ML, Paneth N, Pinto-Martin JA, Lorena JM, Susser M. The relation of transient hypothy-roxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 821-827.
  53. Hong T, Paneth N. Maternal and infant thyroid disorders and cerebral palsy. Semin Perinatol. 2008; 32: 438-445.
  54. Grether JK, Nelson KB, Dambrosia JM, Phillips TM. Interferons and cerebral palsy. J Pediatr. 1999; 134: 324-332.
  55. Ishaik G, Asztalos E, Perlman K, et al. Hypothy-roxinemia of prematurity and infant neurode-velopment: a pilot study. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics. 2000; 21: 72-79.
  56. Simic N, Westall, C., Asztalos, E., Rovet, J. Visual abilities at 6-months in preterm infants: Impact of thyroid hormone deficiency and neonatal medical morbidity. submitted. 2008.
  57. Simic N, Asztalos EV, Rovet J. Impact of neonatal thyroid hormone insufficiency and medical morbidity on infant neurodevelopment and attention following preterm birth. Thyroid. 2009; 19: 395-401.
  58. Simic N, Westall C, Asztalos EV, Rovet J. Visual abilities at 6-Months in preterm infants: Impact of thyroid hormone deficiency and neonatal medical morbidity. Thyroid (submitted) 2009.
  59. Schonberger W, Grimm W, Emmrich P, Gempp W. Reduction of mortality rate in premature infants by substitution of thyroid hormones. European Journal of Pediatrics. 1981; 135: 245-253.
  60. Biswas S, Buffery J, Enoch H, et al. A longitudinal assessment of thyroid hormone concentrations in preterm infants younger than 30 weeks' gestation during the first 2 weeks of life and their relationship to outcome. Pediatrics. 2002; 109: 222-227.
  61. van Wassenaer AG, Kok JH, Briet JM, et al. Thyroid function in very preterm newborns: possible implications. Thyroid. 1999; 9 (1): 85-91.
  62. Smith LM, Leake RD, Berman N, et al. Postnatal thyroxine supplementation in infants less than 32 weeks' gestation: effects on pulmonary morbidity. Journal of Perinatology. 2000; 20: 427-431.
  63. Chowdhry P, Scanlon JW, Auerbach R, Abbassi V. Results of controlled double-blind study of thyroid replacement in very low-birth-weight premature infants with hypothyroxinemia. Pediatrics. 1984; 73: 301-305.
  64. Vanhole C, Aerssens P, Naulaers G, et al. L-thy-roxine treatment of preterm newborns: clinical and endocrine effects. Pediatric Research. 1997; 42: 87-92.
  65. Briёt JM, van Wassenaer AG, Dekker FW, et al. Neonatal thyroxine supplementation in very preterm children: developmental outcome evaluated at early school age. Pediatrics. 2001; 107: 712-718.
  66. van Wassenaer AG, Westera J, Houtzager BA, Kok JH. Ten-year follow-up of children born at <30 weeks' gestational age supplemented with thyroxine in the neonatal period in a randomized, controlled trial. New England Journal of Medicine. 2005; 336 (1): 21-26.
  67. Ng SM, Turner MA, Gamble C, et al. TIPIT: A randomised controlled trial of thyroxine in pre-term infants under 28 weeks' gestation. Trials. 2008; 9: 1-13.
  68. La Gamma EF, van Wassenaer AG, Golombek SG, et al. Neonatal thyroxine supplementation for transient hypothyrxinemia of prematurity (THOP): Beneficial or detrimental? Treat Endo-crinol. 2006; 5: 335-346.
  69. Golombek SG, LaGamma EF, Paneth N. Treatment of transient hypothyroxinemia of prematurity: a survey of neonatal practice. Journal of Perinatology. 2003; 22: 563-565.
  70. Osborn DA.Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: 1-45.
  71. Asztalos EV. Thyroid hormone supplementation in preterm infants. Hamilton, Ontario, M.Sc., McMaster University; 2002.
  72. Williams FL, Mires GJ, Barnett C, et al. Transient hypothyroxinemia in preterm infants: the role of cord sera thyroid hormone levels adjusted for prenatal and intrapartum factors. J Clin Endo-crinol Metab. 2005; 90: 4599-4606.
  73. Williams FLR, Hume R. Perinatal factors affecting tyroid hormone status in extreme preterm infants. Semin Perinatol. 2008; 32 (398-402).
  74. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothy-roidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. New England Journal of Medicine. 1989; 321: 13-16.

 

Предыдущие номера журнала Thyroid International, переведенные на русский язык

N 2 – 2010 3-йодотиронамин (Т1АМ): новый гормон щитовидной железы? (Барбара Хеттингер, Катрин Шуфф, Томас Сканлан)
N 1 – 2010 Материалы 34-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Аcсоциации
N 5 – 2009 Факторы, влияющие на абсорбцию тиреоид-ных гормонов в желудочно-кишечном тракте (Кеннет Бурман)
N 4 – 2009 Йододефицитные заболевания: скрытая пандемия (Ферейдан Азизи)
N 3 – 2009 Материалы 79-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации
N 2 – 2009 Эпидемиология нарушений функции щитовидной железы: гипо- и гипертиреоз (Марк Вандерпамп)
N 1 – 2009 Материалы 33-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
N 4 – 2008 Аутоиммунная патология щитовидной железы и бесплодие у женщин (Крис Поп, Даниэль Глино, Бриджит Велкеньер)
N 3 – 2008 Новый референсный интервал для ТТГ? (Георг Брабант)
N 2 – 2008 Материалы 78-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации
N 1 – 2008 Материалы 31-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
N 4 – 2007 Близнецовые исследования в изучении заболеваний щитовидной железы (Пиа Сков Хансен, Томас Хайберг Брикс, Ласло Хегедюс)
N 3 – 2007 Клинические аспекты заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого возраста (В.В. Фадеев)
N 2 – 2007 Материалы 31-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
N 1 – 2007 История ТироМобиля (Деланж Ф., Истман С., Хо-сталек У., Бутц З., Смит П.)
N 3 – 2006 Тиреоидная пероксидаза – фермент и антиген (Барбара Чарнока)
N 2 – 2006 Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы (Дагмар Фюрер)
N 1 – 2006 Материалы 13-го Международного тирео-идологического конгресса
N 4 – 2005 Современные концепции диагностики и лечения эндокринной офтальмопатии (Герасимос Крассас, Вильмар Вирсинга)
N 3 – 2005 Клинические проявления мутаций рецептора ТТГ: патология рецептора ТТГ (Дэвид Калебиро, Лука Перзани, Паоло Бэк-Пэкос)
N 2 – 2005 Транзиторная гипотироксинемия и развитие головного мозга у недоношенных новорожденных (Роберт Хьюм, Фиона Уильямс, Тео Виссер)
N 1 – 2005 Сопутствующая аутоиммунная патология при заболеваниях щитовидной железы (Энтони Уитман)
N 5 – 2004 Послеродовый тиреоидит (Кувера Е. Премавар-дана, Джон Лазарус)
N 4 – 2004 Материалы 29-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
N 3 – 2004 Аутоиммунный тиреоидит и беременность (Алекс Ф. Мулер и Ари Бергхаут)
N 2 – 2004 Материалы 75-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации
N 1 – 2004 Щитовидная железа и липиды: современные представления (Леонидас Дунтас)
N 5 – 2003 Использование рекомбинантного человеческого ТТГ при заболеваниях щитовидной железы (Сара Толаней и Пол Ладенсон)
N 4 – 2003 Современные принципы оценки уровня тирео-глобулина при наблюдении пациентов с высоко-дифференцированным раком щитовидной железы (Кэрол Энн Спенсер)
N 3 – 2003 Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике (Альдо Пинкера, Михель Мариньо, Эмилио Фиорэ)
N 2 – 2003 Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса (Энтони Уитман)
N 1 – 2003 Материалы 74-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации
N 6 – 2002 Материалы 28-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
N 5 – 2002 Йодный дефицит в Европе – состояние проблемы на 2002 год (Франсуа Деланж)
N 4 – 2002 Исследование щитовидной железы в ядерной медицине (Дик Квеккебум, Эрик Креннинг)
N 3 – 2002 Врожденный гипотиреоз (Дельберт Фишер)
N 2 – 2002 Тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы (Антонино Бельфиоре)
N 1 – 2002 Материалы 73-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации
N 6 – 2001 Материалы 27-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации в Варшаве
N 5 – 2001 Субклинический тиреотоксикоз (Э. Пирс, Л. Бравеман)
N 4 – 2001 Терапия препаратами тиреоидных гормонов. Как и когда? (А.Д. Тофт)
N 3 – 2001 Резистентность к тиреоидным гормонам (О. Баккер, В.М. Версинга)
N 1/2–2001 Материалы 12-го Международного тирео-идологического конгресса 22–27 октября, Киото (Япония)
N 5 – 2000 Чрескожные инъекции этанола в лечении заболеваний щитовидной железы (Энио Мартино, Фаусто Богаци, Альдо Пинкера)
N 4 – 2000 Наследственные формы рака щитовидной железы (Мартин Шлумбергер)
N 3 – 2000 Многоузловой зоб (Петер Лаурберг)
N 2 – 2000 Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы (Джан Р. Стокигт)

Полнотекстовые варианты предыдущих выпусков “Thyroid International” на английском языке Вы можете найти в Интернете: http://www.thyrolink.com

Полный текст русских переводов “Thyroid International”, а также другую информацию по тиреоидологии Вы можете найти в Интернете на сервере ТИРОНЕТ: www.thyronet.ru

Для специалистов

Новостная рассылка

Поиск