ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2007 год № 4

Близнецовые исследования в изучении заболеваний щитовидной железы

Пиа Сков Хансен, Томас Хайберг Брикс, Ласло Хегедюс
Department of Endocrinology and Metabolism, Odense University Hospital, Denmark
The Danish Twin Registry, Epidemiology, Institute of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Denmark
Журнал «Thyroid International» - № 4 – 2007
Перевод В.В. Фадеева



Исследования с участием здоровых близнецов

Для чего обследовать здоровых близнецов?

Клинически выраженные заболевания ЩЖ, такие как АЗЩЖ и зоб, представляют собой комплекс мультидетерминированных проявлений, предопределяющихся многочисленными генами и факторами окружающей среды, каждый из которых вносит свой вклад в окончательную клиническую презентацию заболевания [26, 31, 32]. Несмотря на достаточно интенсивные исследования, механизмы развития клинически явных заболеваний остаются не вполне понятными [33]. Когда речь идет о конкретной патологии, она, как признак, рассматривается только дихотомически: либо заболевание есть, либо его нет (здоровье). На самом же деле, определение нормы и патологии не столь однозначно. Как правило, речь идет о некоем континууме, начиная с отсутствия болезни и полного здоровья, заболевания при отсутствии симптомов, до клинически явной болезни. Казалось бы, такое заболевание, как АИТ имеет более или менее ясные диагностические критерии, которые базируются на ряде биохимических показателей. Тем не менее, дискуссии последних лет о референсных интервалах для уровня ТТГ [3436] заметно уменьшили эту ясность. В связи же с тем, что критерии диагностики заболевания стали не столь чёткими, в различные исследования стали включаться лица с разным фенотипом. При этом на результатах исследований, изучающих этиологию заболевания, а особенно гены и локусы, предопределяющие предрасположенность к нему, могут отразиться даже минимальные фенотипические отличия пациентов [3740]. Отчасти именно в этом и состоит причина сложностей выявления генов и локусов предрасположенности к заболеваниям, установленным на основании многих критериев [40]. Это побуждает использовать для изучения таких заболеваний другие методы.

Для изучения окончательного фенотипа заболевания, т.е., клинически выраженной патологии, может использоваться разделение этого сложного фенотипа на составляющие [40, 41]. Эти отдельные составляющие заболевания могут значительно теснее соотноситься с молекулярными основами заболевания, по сравнению с его окончательным фенотипом, который диагностируется на основании некоей клинической классификации [37] (рис. 2). Наиболее интересны те отдельные проявления заболеваний, которые могут быть достаточно легко выявлены сразу у большого числа людей. Эти фенотипические проявления в идеале должны отвечать следующим критериям [37]:

  • Надежно выявляемый показатель, который остается стабильным с течением времени.
  • Показатель чётко ассоциирован с выявляемым заболеванием.
  • К этому проявлению (показателю) есть наследственная предрасположенность, как минимум такая же как и к изучаемому заболеванию.

В соответствии с этим, наша гипотеза состоит в том, что понимание этиологии клинически выраженного заболевания ЩЖ может быть улучшено путем изучения отдельных биохимических и физиологических показателей, лежащих в его основе. При патологии ЩЖ могут быть обнаружены различные феномены, выявляемые при помощи биохимических и инструментальных методов на различных стадиях заболевания.

Изучение регуляции биохимических и физиологических параметров ЩЖ в норме, может привести к пониманию патогенеза заболеваний ЩЖ. С этим посылом мы провели серию близнецовых исследований, направленных на отдельные проявления заболеваний ЩЖ, выявляемые у здоровых близнецов без нарушений функции ЩЖ. Нами были исследованы такие параметры, как функция ЩЖ, объем ЩЖ, морфология ЩЖ и носительство антител к ЩЖ, поскольку именно эти параметры используются для диагностики её заболеваний. Каждый из этих параметров представляет маленькую деталь большой мозаики. С другой стороны, все эти компоненты связаны друг другом и, в той или иной мере зависимы друг от друга. То есть при развитии заболевания ЩЖ изменения одного параметра, само по себе, может обусловить изменение другого.

Функция щитовидной железы

Регуляция функции ЩЖ имеет особое значение, поскольку показатели её характеризующие относятся к диагностическим критериям большинства заболеваний ЩЖ [38]. Лишь несколько близнецовых исследований посвящено изучению относительного значения факторов, ассоциированных с функцией ЩЖ. По данным исследования, в которое было включено всего 15 МБ и 15 ДБ пар, наследственная детерминированность уровня св. Т4 составила 44% [17], тогда как её вообще не было обнаружено для уровня ТТГ и св. Т3 [17]. В противоположность этому, в нашем достаточно крупном исследовании, в которое вошли 1380 близнецов без нарушения функции ЩЖ, коэффициент корреляции между этими показателями был значимо выше для МБ по сравнению ДБ (Табл .1, рис. 3) [18]. На основании большего фенотипического сходства у МБ (значимо больший коэффициент корреляции), по сравнению с ДБ, мы сделали вывод о том, что вариабельность, обусловленная генетическими факторами, составляет около 65% [18]. Потенциальный эффект таких факторов, как возраст, пол, местожительства (уровень потребления йода) и отношение к курению изучались при помощи множественного линейного регрессионного анализа. Как оказалось, эти факторы оказывали очень небольшое влияние на изучаемые показатели.

В описанных исследованиях уровни ТТГ, св. Т4 и св. Т3 анализировались независимо друг от друга. Тем не менее, складывается впечатление, что наследственные факторы обуславливают и взаимосвязь (соотношение) между этими показателями, кроме того, видимо один и тот же ген может оказывать влияние сразу на несколько обсуждаемых параметров. Нами было проведено классическое близнецовое исследование, в котором изучался вопрос о том, могут ли уровни циркулирующих ТТГ и тиреоидных гормонов регулироваться некими общими генами (плейотропность). Мы обнаружили некоторую положительную корреляцию (r = 0,32) уровня св. Т4 и св. Т3 [42]. Кроме того, была выявлена значимая генетическая корреляция (rg = 0,25, CI 95%: 0,14 – 0,35), свидетельствующая о том, что одни и те же гены обуславливают оба фенотипических признака (плейотропность) [42]. При расчетах выяснилось, что общий генетический компонент, определяющий уровнь Т3 совпадает с таковым для уровня Т4 всего на 7%, что подразумевает преимущественные генетические отличия для этих показателей. Другими словами, результаты наших исследований позволяют предположить наличие дискретной генетической плейотропности между уровнями св. Т4 и св. Т3 [42]. Генетическая кореляция между уровнями ТТГ и св. Т4, а также между уровнями ТТГ и св. Т3 значимо не отличалась от нуля.

До сих пор мы предполагали, что показатели, характеризующие обмен тиреоидных гормонов в существенной мере обусловлены генетическими факторами. Тем не менее, эти факторы до настоящего времени остаются неизвестными. Путём включения измеренных генотипов (для которых установлена ассоциация) в количественную генетическую модель, можно идентифицировать генетические варианты, которые определяют вариабельность, а также определить роль наследственности в проявлении признака [43].

Изучение генетических вариантов, которые предопределяют проявление обсуждаемых признаков может расширить наше понимание физиологии и глобальной архитектуры комплексных генетически детерминированных признаков. К очевидным генам-кандидатам, участвующим в контроле системы гипофиз-ЩЖ, относится ген рецептора ТТГ (рТТГ), локализованный на хромосоме 14q31 [44]. Наиболее хорошо изученным полиморфизмом этого гена является полиморфизм Asp727Glu [44, 45]. В нашем недавнем близнецовом исследовании мы показали, что полиморфизм Asp727Glu гена рТТГ ассоциирован с циркулирующим уровнем ТТГ в здоровой датской популяции [46]. Уровень ТТГ дозозависимо снижается по мере уменьшения числа аллелей Glu727. С другой стороны, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что роль этого полиморфизма в общем генетическом вкладе в формировании фенотипа (уровень ТТГ) составляет менее 1% [46]. Кроме того, влияние этого полиморфизма на генетическую вариацию было весьма незначительно.