Автономия при эндемическом зобе

В. Corvilain^1,2, J. Van Sande¹, J.E. Dumont^1,2, P.Bourdoux³, A.M. Ermans^4
1 Институт междисциплинарных исследований. Школа медицины.
² Отдел эндокринологии Госпиталя Эразма
³ Лаборатория педиатрии. Госпиталь Брагман
⁴ Радиоизотопное отделение, Госпиталь Св. Петра, Брюссельский Университет, Брюссель, Бельгия.
Эта статья является частью трудов симпозиума по индуцированному йодом тиреотоксикозу, Бруклайн, МА, март 1996. На русском языке статья впервые опубликована в 1999 году в сборнике "Преодоление последствий дефицита йода: зарубежный опыт" при поддержке детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) под редакцией Г.А. Герасимова

[вверх] [к оглавлению]

РЕФЕРАТ

Тиреотоксикоз, развивающийся у многих людей после внедрения йодной профилактики в эндемичных по зобу районах, может иметь крайне неблагоприятные последствия. Возникновение тиреотоксикоза в таких условиях говорит о том, что у ряда лиц повышение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови (при потреблении большего количества йода) не приводит к снижению активности щитовидной железы по механизму отрицательной обратной связи, т.е. что у таких лиц какая-то часть тиреоидной ткани функционирует автономно. В этой короткой статье суммируются известные данные о возможных механизмах, причине, диагностике и последствиях автономии щитовидной железы.

[вверх] [к оглавлению]

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЙОДНЫХ ДОБАВОК В ЙОДДЕФИЦИТНЫХ РАЙОНАХ

Повсеместное использование йодированной соли является в настоящее время наиболее простым и наиболее эффективным способом коррекции йодного дефицита [1]. Единственный реальный побочный эффект йодных добавок - это индуцированный йодом тиреотоксикоз (ИЙТ), впервые описанный Coindet в 1821 г. [2]. В 1922 г. в Швейцарии начали применять йодированную соль (уровень йодирования 3,73 частей на миллион), что привело к исчезновению кретинизма [1]. Позднее, после внедрения йодных добавок, ИЙТ наблюдался во многих странах, включая США, Голландию, Австрию, Сербию и Тасманию [3-5]. По данным из большинства регионов, резкое увеличение годовой частоты тиреотоксикоза после йодирования оказалось транзиторным, несмотря на продолжение йодной профилактики [3]. Больше того, 10-летний опыт использования йодных добавок в регионе с легкой йодной недостаточностью показал, что длительная профилактика в конце концов снижает частоту тиреотоксикоза [6].

Широкие исследования в Тасмании [5] позволили установить, что ИЙТ чаще всего поражает пожилых лиц с многоузловым зобом. Низкая частота офтальмопатии и относительно высокая частота автономных узлов при ИЙТ свидетельствует о том, что это заболевание обусловливается гиперфункцией автономной ткани щитовидной железы, а не болезнью Грейвса [5].

Патогенез ИЙТ неясен. Обеспечение йодом в охваченных программами регионах часто не выходит за рекомендованные границы потребления - 100-300 мкг йода в день. Кроме того, в большом числе случаев успешная йодная профилактика не сопровождалась учащением ИЙТ [3]. На этом основании предполагается, что риском ИЙТ можно пренебречь, особенно в свете общих преимуществ, создаваемых йодной профилактикой [7].

Недавно в двух африканских странах после внедрения высоко йодированной соли была зарегистрирована новая вспышка ИЙТ. В нескольких йоддефицитных районах Киву в Заире [8-10] у 25% из случайной выборки в 200 взрослых лиц с видимым на глаз зобом уровень ТТГ в сыворотке оказался неопределимо низким. У половины тех, у которых содержание ТТГ было снижено, концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке достигала уровня явного тиреотоксикоза. Высокое содержание тиреоидных гормонов в сыворотке сохранялось и через 1 год, указывая на то, что тиреотоксикоз в данном случае не был транзиторным. Концентрация йода в моче у этих больных не отличалась от таковой у эутиреоидных лиц, т.е. составляла 24 мкг/100 мл. В большинстве случаев клиническая картина не была характерной для тиреотоксикоза.

В главном госпитале Хараре (Зимбабве) [11] были проанализированы все случаи тиреотоксикоза, выявленные с помощью лабораторных тестов с 1991 по 1995 гг. Начиная с 1993 г., было зарегистрировано трехкратное увеличение таких случаев, наступившее после внедрения соли с содержанием йода от 30 до 90 частей на миллион. Смертельные исходы определялись в основном сердечными осложнениями. Медиана концентрации йода в моче среди населения составляла 28 мкг/100 мл.

Эти сообщения подтверждают тот факт, что в регионах с предсуще-ствующей тяжелой йодной недостаточностью и высокой распространенностью зоба, ИЙТ, развивающийся после внедрения соли с высоким содержанием йода, остается очень серьезной проблемой. В Киву тиреотоксикоз развился у 10% лиц с крупным зобом. Серьезность медицинской ситуации среди населения этих регионов потребовала пересмотра нормативов обеспечения их йодом [10, 11].

Обследование больных с солитарными автономными узлами щитовидной железы позволило по иному подойти к проблеме патогенеза ИЙТ. Такие узлы характеризуются следующими особенностями [12 – 14]:

• избирательным захватом радиойода четко отграниченным узлом
• отсутствием зависимости захвата радиойода узлом от введения cупрессивных доз трийодтиронина (ТЗ)
• чувствительностью оставшейся паренхимы к стимулирующему действию ТТГ
• неопределимым или низким уровнем ТТГ в сыворотке и сниженной реакцией ТТГ на тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ).

В районах пограничного йодного дефицита лица с автономными узлами либо остаются эутиреоидными, либо у них развивается тиреотоксикоз. В группе эутиреоидных пациентов из Бельгии с автономными узлами в щитовидной железе суточная доза йода 0,5 мг через несколько недель вызывала появление биологических, а затем и клинических признаков тиреотоксикоза [15]. Аналогичные данные были получены в Греции и Германии [16, 17]. Совпадение результатов указывает на то, что развитие тиреотоксикоза при наличии автономных узлов зависит от уровня потребления йода и размеров гиперфункционирующего узла [14]. Такие наблюдения согласуются с точкой зрения, согласно которой при любом увеличении потребления йода его накопление в автономных узлах возрастает и может вызывать усиление синтеза и секреции тиреоидных гормонов, приводящее к тиреотоксикозу [15].

В нетоксических узлах жителей йоддефицитных областей Германии очень часто обнаруживалась автономная ткань, и именно она была ответственна за развитие тиреотоксикоза после случайного попадания в организм йода с рентгеноконтрастными средствами [18]. В Греции примерно у 20% лиц с многоузловым зобом имело место либо недостаточное подавление захвата радиоактивного йода при супрессионной сцинтиграфии, либо снижение уровня ТТГ в сыворотке до неопределимых величин с отсутствием реакции на ТРГ [19]. В эндемичных по зобу районах северного Алжира [20] у лиц 20-50-летнего возраста было обнаружено прогрессирующее снижение реакции ТТГ на ТРГ, свидетельствующее о постепенном развитии автономной активности при длительно существующем многоузловом зобе. По данным Studer и др. [21], отдельные "горячие" автономные фолликулы или их небольшие кластеры могут присутствовать во всех частях щитовидной железы.

Выявление автономной ткани в узлах щитовидной железы напоминает о старых данных относительно кинетики радиойода в крупных узлах у жителей эндемичных по зобу районов Африки. Эти наблюдения показали, что удельная активность йода в локальных очагах щитовидной железы намного превышает таковую в целой железе [22].

[вверх] [к оглавлению]

РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ, ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ТИРЕОЦИТОВ

ФУНКЦИЯ

Тиреоцит испытывает два взаимно противоположных регуляторных действия: со стороны ТТГ и со стороны йода. ТТГ стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ). Тиреоидные гормоны ингибируют как синтез, так и секрецию ТТГ по механизму классической отрицательной обратной связи. Этот эффект позволяет удерживать уровень тиреоидных гормонов в сыворотке в довольно узких границах.

Высокие концентрации йода ингибируют синтез и секрецию этих гормонов [23]. Именно поэтому избыток субстрата не приводит к тиреотоксикозу, а нехватка субстрата компенсируется высокой эффективностью его утилизации.

В условиях недостаточности йода щитовидная железа стимулируется двояким образом: тиреоциты непосредственно высвобождаются из-под ингибирующего действия йодида, что приводит к повышению их чувствительности к ТТГ, и, кроме того, тиреоциты стимулируются опосредованно через повышение (из-за сниженного синтеза тиреоидных гормонов) уровня ТТГ в сыворотке [24, 25]. Однако в районах тяжелого йодного дефицита эти адаптивные механизмы оказываются недостаточными для того, чтобы предотвратить развитие гипотиреоза.

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Как это часто происходит, стимуляция функции клеток, если она достаточно сильна и продолжительна, сменяется стимуляцией клеточной пролиферации. Так, in vivo и in vitro ТТГ стимулирует, а йодид ингибирует пролиферацию клеток щитовидной железы [26, 27]. Эффект ТТГ требует пермиссивного действия инсулина или инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) [28].

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА

ТТГ индуцирует дифференцировку зрелых клеток щитовидной железы, т.е. экспрессию специфических для этих клеток генов, тогда как ростовые факторы, как правило, ингибируют эту экспрессию. Под таким контролем находятся гены, отвечающие за специфическую функцию клеток (транспортер йодида, недостаточно охарактеризованная система генерации Н2О2, тиреоидная пероксидаза и тиреоглобулин), гены, участвующие в передаче сигнала (рецептор ТТГ, ГТФ-связывающий белок, передающий сигнал с рецептора ТТГ на аденилатциклазу (Gsa) и такие факторы транскрипции, как TTF2, NGF1B и т.п.), гены, участвующие в межклеточных взаимодействиях и гены, определяющие митогенную реакцию на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [29, 30].

В клетках щитовидной железы собаки и в линии клеток FRTL5 крысиной щитовидной железы большинство эффектов ТТГ опосредуется через активацию аденилатциклазы и образование цАМФ в качестве внутриклеточного сигнала [30, 31]. Поэтому такие эффекты воспроизводятся аналогами цАМФ или веществами, активирующими на том или ином уровне каскад цАМФ (холерный токсин, форсколин). Это справедливо и для тиреоцитов человека за исключением окисления йодида и синтеза тиреоидных гормонов. Последние зависят от генерации Н2О2, которая находится под контролем Са++ и диацилглицерола (образующихся под действием фосфолипазы С из PIP2) [32]. Неудивительно поэтому, что ТТГ в щитовидной железе человека активирует оба каскада: и цАМФ, и ФЛС-Р1Р2, а у собак и в клетках FRTL5 - только каскад цАМФ [33, 34].

Роль ТТГ и цАМФ в регуляции щитовидной железы человека показана и в патологических условиях. Тиреостимулирующие иммуноглобулины (ТСАт), которые вызывают болезнь Грейвса, т.е. зоб и тиреотоксикоз, стимулируют рецептор ТТГ и каскад цАМФ [35].

Обнаружены соматические мутации, обусловливающие конститутивную активацию рецептора ТТГ или Gsa , лежащие в основе возникновения большинства автономных гиперфункционирующих аденом щитовидной железы [36, 37]. Аналогичные врожденные мутации рецептора ТТГ ответственны и за редкие случаи врожденного или наследственного гипертиреоза [37-39].

[вверх] [к оглавлению]

ОСОБЕННОСТИ АВТОНОМИИ ПРИ ЗОБЕ

Автономию можно определить как функционирование фолликулярных клеток щитовидной железы в отсутствие нормального физиологического стимула - ТТГ [41]. Возникая при эндемическом или спорадическом зобе, автономия обладает следующими особенностями [12-14, 42]:

• об автономии свидетельствуют локальные изменения, проявляющиеся наличием высоко- и низкоактивных очагов, видимых при сканировании щитовидной железы;
• такие изменения могут иметь вид одиночной гиперфункционирующей аденомы или, чаще, множественных автономных участков независимо от наличия вокруг них капсулы;
• тиреоидные гормоны, секретируемые этими гиперфункционирующими участками, ингибируют гипофиз и снижают уровень ТТГ в сыворотке, приводя к ослаблению стимуляции и "молчанию" неавтономной ткани;
• автономные участки могут быть как моно-, так и поликлональными;
• они возникают вслед за длительной стимуляцией щитовидной железы, что видно по наличию зоба;
• очаги автономии чаще появляются при многоузловых зобах;
• их частота выше у пожилых людей.

Последние три признака свидетельствуют о том, что такие изменения развиваются медленно.

[вверх] [к оглавлению]

ПРИЧИНЫ АВТОНОМИИ

Причиной автомии может быть все, что приводит к независимой от ТТГ активации клеток щитовидной железы [26]. Локальный характер автономии отчетливо указывает на ее местную причину. Это, однако, не исключает роли общего стимулирующего фактора, эффект которого проявляется лишь на фоне пермиссивного действия местного фактора. Например, ТТГ и (предположительно) ТСАт стимулируют митогенез тиреоцитов, но это происходит лишь в присутствии ИРФ-1, который продуцируется локально. Поэтому именно локальная секреция или продукция ИРФ-1 могла бы определять локальный ответ на такой системный регулятор, как ТТГ. Но в этом случае требует объяснения причина локального образования пермиссивного фактора.

Лучшим способом проверить роль общего стимулирующего фактора в качестве причины автономии является имплантация ткани голым мышам. Если ткань продолжает расти и остается гиперактивной, то это указывает на то, что причина локализована в самой ткани. Такая проверка отчетливо показывает, что дефект при болезни Грейвса кроется вне щитовидной железы (после имплантации ее клетки становятся нормальными), тогда как при автономных аденомах или врожденном тиреотоксикозе этот дефект локализован в самих клетках (которые сохраняют гиперактивность и после пересадки).

Локальная автономия могла бы быть следствием необратимой соматической мутации или потенциально обратимого эпигенетического феномена. Концепцию эпигенетического феномена обычно привлекают тогда, когда постоянные и наследственные особенности клеток не могут быть объяснены мутациями. Классический пример описал Thomas [43]. В основе этого феномена могут лежать механизмы положительной обратной связи. Рассмотрим, например, ген транспортера "А" у бактерий. Этот ген индуцируется "А". Бактерии, не экспрессирующие транспортер, являются "А-". Если мы добавим "А" к среде и некоторое его количество попадет в бактерии, транспортер начнет индуцироваться, и "А-"бактерии будут затем постоянно экспрессировать транспортер "А", даже если концентрация "А" в среде впоследствии резко снизится: они превратятся в "А+". Если транспортер не индуцировался, бактерии останутся нечувствительными к низкой концентрации "А". Таким образом, без всяких генетических изменений, популяция на много поколений остается "А-" или "А+", демонстрируя клеточную память. Примеры таких механизмов существуют в эмбриогенезе [44]. Будучи однажды индуцированным, ген остается постоянно индуцированным. Если в клетках щитовидной железы ТТГ через цАМФ вызовет секрецию фактора, повышающего уровень цАМФ, эти клетки и их дочерние тиреоциты за счет положительной обратной связи могли бы становиться постоянно активированными. Точно так же, метилирование определенных генов, приводящее к их инактивации, могло бы сохраняться неопределенно долго, поскольку любая нить ДНК, синтезируемая на матрице метилированной ДНК, сама себя метилирует в том же положении. Существуют примеры таких феноменов, но, насколько мы знаем, при онкогенезе они убедительно не показаны. С другой стороны, мутации, придающие клеткам постоянную, передаваемую, конститутивную активацию, обнаружены даже в щитовидной железе.

Настолько, насколько результаты опытов in vitro могут быть экстра-полированы на ситуацию in vivo, наши знания о регуляции пролиферации клеток щитовидной железы позволяют предсказать последствия активирующих или инактивирующих мутаций (табл. 1). Активирующие мутации могут приводить к гиперэкспрессии или активации белка; инактивирующие - к утрате экспрессии или инактивации.

Активирующие мутации могут заключаться либо в активации сти-мулирующего регуляторный каскад фактора, либо в инактивации негативно действующего в этом каскаде фактора.

Таблица 1.
Последствия мутаций генов и белков трансдукции сигнала в щитовидной железе

Например, повышенное накопление цАМФ может быть результатом активации аденилатциклазы или ингибирования цАМФ-фосфодиэстераз. В первом случае мутация доминантная, во втором - она, как правило, рецессивная, так как нормальный ген продуцирует достаточное для нормальной функции количество фермента. Это означает, что в данном случае мутация будет эффективной, если затронет каждый аллель гена. В случаях гаплонедостаточности, т.е. когда одной копии гена недостаточно для нормальной функции, инактивация даже одного из двух аллелей может вызвать болезнь. В принципе, чрезмерная стимуляция вследствие сочетания двух мутаций должна была бы встречаться реже, чем одиночная активирующая мутация. Однако эта частота зависит также от числа возможных активирующих и инактивирующих мутаций каждого гена. Если в рецепторе ТТГ возможно 15 активирующих мутаций, а в Gs - 1, и если мутации происходят случайно, то при данной мутационной нагрузке в рецепторе ТТГ должно быть в 15 раз больше мутаций, чем в Gs. Такое соотношение соответствует данным, полученным для автономных аденом в Бельгии.

Рассмотрим теперь два главных физиологических пролиферативных каскада. Инактивация необходимого для роста каскада ТТГ-цАМФ или каскада ИРФ-1, играющего пермиссивную роль для первого, должна приводить к утрате способности к размножению и исчезновению пораженных клеток. Поэтому такие мутации, если они соматические, не формируют фенотип.

Активация каскада ТТГ-цАМФ должна приводить к увеличению количества и гиперфункции клеток щитовидной железы. Когда такая мутация герминативная, как у трансгенных мышей, экспрессирующих А2 рецептор аденозина [45] или активированный Gs [46], это приводит к зобу и тиреотоксикозу, т.е. к гиперфункционирующей автономной аденоме, захватывающей всю железу. Тот же фенотип имеет место при врожденном тиреотоксикозе, вызываемом активирующей мутацией рецептора ТТГ у человека [37]. В случае соответствующей соматической мутации расти и размножаться будут пораженные клетки, которые автономно секретируют тиреоидные гормоны и поэтому угнетают функцию тиреотрофов гипофиза и секрецию ТТГ, приводя к угнетению функцию непораженных клеток щитовидной железы. Мутация в этом случае обусловливает как рост пораженных клеток, так и репрессию нормальных клеток. Именно такая картина наблюдается при автономной аденоме щитовидной железы, вызванной активирующими мутациями рецептора ТТГ или белка Gs. Эти мутации объясняют соответственно 82 и 7% автономных аденом в Бельгии. Холодные аденомы, при которых йодид не поглощается или не окисляется, могут быть следствием двойных соматических мутаций, приводящих к облегчению негативного воздействия йодида за счет угнетения его метаболизма.

Стимуляция функции клетки без какого-либо стимула к ее пролиферации (например, в тех клетках, где цАМФ активирует только функцию, но не пролиферацию) не должна приводить к экспансии клеточной популяции и онкогенезу [26]. Сама по себе автономия функции всего нескольких клеток не изменяет фенотип.

Конститутивная активация каскада ростового фактора приводит к пролиферации клеток и отсутствию дифференцировки, т.е. in vivo к клональной экспансии недифференцированных клеток и образованию недифференцированной опухоли. Именно это происходит у трансгенных мышей, экспрессирующих SV40 - крупный Т антиген в своей щитовидной железе [47]. Такая ситуация существует и при опухолях человека. При некоторых раках щитовидной железы найдены активирующие мутации Ras и онкогена ret, которые лежат в основе значительной доли папиллярных раков и активируют рецепторный каскад ростовых факторов [48, 49]. Таким образом, насколько известно на сегодня, лишь активирующие мутации генов белков каскада ТТГ-цАМФ теоретически могут служить причиной автономных аденом и, как показано, действительно являются такой причиной.

Разнообразие автономных участков или узлов в зобноизмененной щитовидной железе могло бы свидетельствовать о негенетических феноменах. Появление нескольких разных онкогенных мутаций в одном и том же органе и в одно и то же время представляется невероятным. Больше того, частота одиночных автономных аденом и множественных "горячих" узлов изменяется неодинаково после внедрения йодных добавок [50]. Однако обнаружение двух отдельных гиперфункционирующих аденом с разными активирующими мутациями рецептора ТТГ в каждой показывает, что причиной множественных аденом могут быть множественные мутации [51, 52]. Необходимо исследовать роль локальных мутаций и местных факторов на уровне отдельных клеток с помощью цепной полимеразной реакции (PCR), гибридизации in situ, иммуногистохимии и т.д.

[вверх] [к оглавлению]

МУТАЦИИ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

Стимулированные клетки щитовидной железы человека продуцируют столько же Н2О2, сколько активированные лейкоциты [51]. Период полужизни нормальной тиреоидной клетки человека составляет примерно 8 лет. Поскольку Н202 генерирует свободные радикалы кислорода, тиреоидная клетка испытывает огромное мутагенное давление [54]. Конечно, существуют и защитные внутриклеточные ферменты, такие, как каталаза, глутатион-пероксидаза и супероксид-дисмутаза [53], но в тиреоидных клетках не исключена (хотя это еще предстоит доказать) возможность множественных мутаций. При стимуляции клеток щитовидной железы, т.е. у человека при активации пути ФЛС-РIР2-Са++, генерация Н2О2 и тем самым мутагенное давление возрастают [32]. Этот путь в клетках человека активируется под влиянием ТТГ и некоторых нейротрансмиттеров и ингибируется йодидом. Ускорение клеточной пролиферации укорачивает время, необходимое для репарации повреждений ДНК и таким образом способствует мутагенезу. Большее мутагенное давление и большая скорость пролиферации в щитовидной железе, стимулируемой йодной недостаточностью, могут определять более высокую частоту узлообразования при эндемическом зобе. Это мутагенное давление могло бы в целом объяснять очень высокую частоту узлов и опухолей in situ в щитовидных железах пожилых лиц. Даже при ускорении пролиферации тиреоидных клеток, медленное их деление (одно деление за 8 лет) может объяснять позднее клиническое проявление таких процессов.

Существует, однако, несоответствие между высоким мутагенным давлением и низкой частотой рака щитовидной железы, даже в эндемичных по зобу регионах. Это несоответствие могло бы объясняться низким пролиферативным потенциалом, или малым числом делений тиреоидной клетки. Пролиферативный потенциал клетки - это число ее возможных репликаций. Нормальный тиреоцит взрослого человека делится примерно один раз в 8 лет, т.е. за всю взрослую жизнь происходит около 8-9 делений каждого тиреоцита. В существующих первичных культурах тиреоидных клеток деление происходит еще реже [56]. Это свидетельствует (хотя и не доказывает), что тиреоциты обладают ограниченным пролиферативным потенциалом. В таких клетках любая активирующая мутация, которая не увеличивает этот потенциал, т.е. не иммортализует клетки, могла бы, в лучшем случае, приводить к образованию не более 500 мутантных клеток. Это может объяснять, почему такие мутации вызывают появление небольших групп автономных клеток. Чтобы возникли значительные по размеру опухоли, в клетках, способных на небольшое число делений, нужны были бы новые мутации, которые увеличивали бы пролиферативный потенциал. Так, согласно данной концепции, для возникновения достаточно крупной тиреоидной аденомы (массой 1 г, или около 5 х 108 клеток) должны были бы иметь место другие мутации, увеличивающие возможное число делений аденоматозных клеток. Кроме того, чтобы процесс достиг такого объема, должна возрастать и скорость размножения клеток. Это могло бы быть следствием любой активации каскада, контролирующего пролиферацию.

[вверх] [к оглавлению]

ПОСЛЕДСТВИЯ АВТОНОМИИ

Основным следствием автономии является неконтролируемая функция, т.е. неконтролируемая секреция тиреоидных гормонов. Уровень этой секреции определяется количеством тиреоидных клеток (которое можно оценить, исходя из размеров узла), их активностью и обеспеченностью йодидом. Первые два параметра можно рассчитать в целом по поглощению радиойода. При достаточно крупных узлах повышенное поступление йодида приводит к увеличению секреции и в конце концов к тиреотоксикозу [15]. Это свидетельствует об отсутствии эффективного ауторегуляторного механизма в таких клетках и объясняет возникновение случаев тиреотоксикоза после увеличения йода в диете у лиц с очагами автономии в щитовидной железе, особенно у пожилых лиц с многоузловым зобом.

[вверх] [к оглавлению]

ДИАГНОСТИКА АВТОНОМИИ

В странах с высокой обеспеченностью йодом автономию диагностировать легко. Об автономной секреции (или же об искусственном тиреотоксикозе) свидетельствует сниженная концентрация ТТГ в отсутствие ТСАт и болезни Грейвса. Однако автономная секреция в условиях дефицита йода может не проявляться, хотя именно в этих случаях ее диагностика должна иметь особое значение для прогнозирования ИЙТ еще до начала осуществления йодной профилактики.

На автономию указывает обнаруживаемое при сцинтиграфии присутствие "горячих" очагов в щитовидной железе, причем их сохранение на фоне введения супрессивных доз ТЗ подтверждает диагноз. На автономную секрецию, т.е. на присутствие в щитовидной железе достаточного количества автономной ткани для возникновения ИЙТ в случае поступления йода, может указывать и повышенное отношение тиреоглобулина к ТТГ в сыворотке крови. Однако применительно к целым популяциям, особенно в бедных странах, возможность использования всех этих тестов крайне ограничена.

[вверх] [к оглавлению]

ПРОФИЛАКТИКА ИЙТ

При планировании эффективной йодной профилактики в локальных очагах тяжелой йодной недостаточности необходимо учитывать риск индуцированного йодом гипертиреоза [10, 57]. Оптимально, следовало бы стремиться к обеспечению такого потребления населением йода, которое не превышало бы его количества, предотвращающего кретинизм и эндемический зоб [58]. Этого трудно добиться, поскольку, с одной стороны, необходимо обеспечить достаточным количеством йода плод в утробе матери, а с другой, необходимо снизить поступление йода в щитовидные железы, содержащие автономную ткань, так как в этих случаях отсутствует способность компенсации избыточного поглощения йода. Успешный компромисс найден в Швейцарии, где дополнительное потребление примерно 60 мкг йода в день на протяжении уже более 50 лет привело к исчезновению как эндемического кретинизма, так и эндемического зоба. В мало обеспеченных йодом районах (25 мкг/ день) нужный уровень его потребления можно было бы обеспечить путем использования соли с более высоким содержанием йода (7,5 частей на миллион при потреблении 5 г соли в день). Следует отметить, что это в 8 раз меньше уровня йодирования соли в США и в 10-20 раз меньше тех доз, которые вызывали эпидемию индуцированного йодом тиреотоксикоза в различных йоддефицитных регионах [59]. Полная коррекция йодного дефицита в Швейцарии была достигнута в 1980 г., когда содержание йода в соли было увеличено с 7,5 до 15 мг/кг [1].

Еще одним компромиссным решением было бы проведение йодной профилактики только среди отдельных групп населения (таких как молодежь или молодые женщины до беременности и на протяжении всего детородного возраста). Однако практически это крайне трудно осуществить. Поэтому лучшим подходом может быть всеобщая мягкая и прогрессивная йодная профилактика [60].

[вверх] [к оглавлению]

БЛАГОДАРНОСТЬ

Работа авторов, упомянутая в этом обзоре, была поддержана Министерством науки (PAI), Фондом научных исследований (FNRS) и Европейским Сообществом.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Burgi H., Supersaxo Z., Selz B. Iodine deficiency diseases in Switzerland after Theodor Kocher's survey. A historical review with some new goitre prevalence data.// Acta Endocrinol (Copenh) – 1990 - 123:577-590.
2. Coindet J.F. Nouvelles recherches sur les effets de 1'iode et les precautions a suivre dans ie traitement du goitre par ie nouveau remede. // Bibi Univ Sci Belles Lettres Arts. - 1821 - 16:140.
3. Fradkin J.E.,Wolff J. 1981 Iodine induced thyrotoxicosis. Medicine (Baltimore) 62:1-20.
4. Beckers С. 1985 Frequency of iodide-induced thyrotoxicosis after iodine administration. In: Hall R, Kobberling J (eds.) Thyroid Disorders Associated with Iodine Deficiency and Excess. Raven Press, New York, pp. 369-382.
5. Vidor Gl, Stewart JC, Wall JR, Wangel A, Hetzel BS. 1973 Pathogenesis of iodine-induced thyrotoxicosis: studies in Northern Tasmania. J Clin Endocrinol Metab 37:901-909.
6. Baltisberger BL, Minder CE, Burgi H. 1995 Decrease of incidence of toxic nodular goitre in a region of Switzerland after full correction of mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol 132:546-549.
7. Lamberg BA. 1985 Effectiveness of iodized salt in various parts of the world. In: Hall R, Kobberling J (eds) Thyroid Disorders Associated with Iodine Deficiency and Excess. Raven Press, New York, pp. 81 -94.
8. Ermans AM, Mugisho S, Tonglet R, Mukalay WA, Tshibangu M, Bourdoux P. 1994 Thyrotoxicosis by the consumption of highly iodinated salt in a severely iodine deficient population in Kivu. J Endocrinol Invest 17:71.
9. Ermans AM, Gullo D, Mugisho SG, Tshibangu M, Tonglet R. 1995 Iodine supplementation must be monitored at the population level in iodine deficient areas. Thyroid 5:272.
10. Bourdoux P, Ermans AM, Mukalay WA, Filetti S, Vigneri R. 1996 Iodine induced thyrotoxicosis in Kivu Zaire. Lancet 347:552-553.
11. Todd Сh, Allain T, Gomo ZAR, Hasier JA, Ndiweni M, Oken E. 1995 Increase in thyrotoxicosis associated with iodine supplements in Zimbabwe. Lancet 346:1563.
12. Demeester-Mirkine N, Ermans AM. 1967 Euthyroid "hot" nodules, a physiological approach. In: Irvine W (eds.) Thyrotoxicosis. Livingstone, Edinburgh, pp. 68-75.
13. Hamburger JI. 1980 Evolution of toxicity in solitary non-toxic autonomously functioning thyroid nodules. J Endocrinol Metab 50:1089-1093.
14. Hay ID, Morris JC. 1991 Autonomously functioning thyroid nodules In: Braverman LE, Utiger R (eds) The Thyroid, 6th edition, Lippincott, Philadelphia, pp. 698 – 704.
15. Ermans AM, Camus M. 1972 Modifications of thyroid function induced by chronic administration of iodide in the presence of "autonomous" thyroid tissue. Acta Endocrinol (Copenh) 70:463-475.
16. Livadas DP, Koutras DA, Souvatzogiou A, Beckers С. 1977 the Toxic effects of small iodine supplements in patients with autonomous thyroid nodules. Clin Endocrinol 7:121-127.
17. Joseph К, Mahlstedt J, Gonnerman R, Herbert K, Weleke U. 1980 Early recognition and evaluation of the risk of hyperthyroidism in thyroid autonomy in an endemic goiter area. J Mol Med 4:21-37.
18. Ernrich D, Karkavitsas N, Faorro U, Schurnbrand P, Schreivogel I, Schicha H, Dirks H. 1982 Influence of increasing iodine intake on euthyroid and hyperthyroid states. J Clin Endocrinol Metab 54:1236-1241.
19. Roti E, Vagenakis AG. 1996 Effects of iodide excess: clinical aspects. In: Braverman LE, Utiger RD (eds.) The Thyroid, 7th edition, Lippincott, Philadelphia, pp. 316-327.
20. Bachtarzi H, Benmiloud M 1983 TSH regulation and goitrogenesis in severe iodine deficiency. Acta Endocrinol 103: 21-27.
21. Studer H, Peter HJ, Gerber H. 1985 Toxic nodular goitre. Clin Endocrinol Metab 14:351-372.
22. Ermans AM, Dumont JE, Bastenie P. 1963 Thyroid function in a goiter endemic I. Impairment of hormonal synthesis and secretion in the goitrous. J Clin Endocrinol Metab 23:539-549.
23. Wolff J. 1989 Excess iodide inhibits the thyroid by multiple mechanisms. Adv Exp Med Biol 261:211-244.
24. Brabant G, Bergmann P, Kirsh CM, Kohrie J, Hesch RD, von Zur Muhlen A. 1992 Early adaptation of thyrotropin and thyroglobulin secretion to experimentally decreased iodine supply in man. Metabolism 41:1093-1096.
25. Medeiros-Neto GA, Walfish PG, Almeida F, Maia E, Gomes EF, Kiy Y, Knobel M, Ginsberg J, Copra U. 1978 3,3',5'-triiodothyronine, thyroxine, triiodothyronine, and thyrotropin levels in maternal and cord blood sera from endemic goiter regions of Brazil. J Clin Endocrinol Metab 47:508-511.
26. Dumont JE, Lamy F, Roger P, Maenhaut С. 1992 Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev 72:667-697.
27. Tramontane D, Veneziani BM, Lombard A, Villone G, Ingbar SH. 1989 Iodine inhibits the proliferation of rat thyroid cells in culture. Endocrinology 125:984-992.
28. Roger P, Taton M, Van Sande J, Dumont JE. 1988 Mitogenic effects of thyrotropin and adenosine 3',5'-monophosphate in differentiated normal human thyroid cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab 66:1158-1165.
29. Raspe E, Dumont JE. 1995 Tonic modulation of dog thyrocyte H202 generation and I-uptake by thyrotropin through the cyclic adenosine 3',5'-monophosphate cascade. Endocrinology 136:965-973.
30. Vassart G, Dumont JE. 1992 The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. EndocrRev 13:596-611.
31. Jin S, Homicek FJ, Neylan D, Zakarija M, McKenzie JM. 1986 Evidence that adenosine 3',5'-monophosphate mediates stimulation of thyroid growth in FRTL5 cells- Endocrinology 119:802-810.
32. Corvilain В, Laurent E, Lecornte M, Van Sande J, Dumont JE. 1994 Role of the cyclic adenosine 3',5'-monophosphate and the phosphati-dylinositol-Ca2+ cascades in mediating the effects of thyrotropin and iodide on hormone synthesis and secretion in human thyroid slices. J Clin Endocrinol Metab 79:152-159.
33. Laurent E, Mockel J, Van Sande J, Graft I, Dumont JE. 1987 Dual activation by thyrotropin of the phospholipase С and cyclic AMP cascades in human thyroid. Mol Cell Endocrinol 52:273-278.
34. Mockel J, Laurent E, Lejeune C, Dumont JE. 1991 Thyrotropin does not activate the phosphatidylinositol bisphosphate hydrolyzing phospholipase С in the dog thyroid. Mol Cell Endocrinol 82:221-227.
35. Laurent E, Van Sande J, Ludgate M, Corvilain B, Rocmans P, Dumont JE, Mockel J. 1991 Unlike thyrotropin, thyroid-stimulating antibodies do not activate phospholipase С in human thyroid slices. J Clin Invest 87:1634-1642.
36. Parma J, Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont JE, Vassart G. 1993 Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas. Nature 365:649-51.
37. Tonacherra M, Van Sande J, Parma J, Duprez L, Cetani F, Costagliola S, Dumont JE, Vassart G. 1996 TSH receptor and disease. Clin Endocrinol 44:621-633.
38. Kopp P, Van Sande J, Parma J, Duprez L, Gerber H, Joss E, Jameson JL, Dumont JE, Vassart G. 1995 Brief report: Congenital hyperthyroidism caused by a mutation in the thyrotropin-receptor gene. N Engi J Med 332:150-154.
39. Duprez L, Parma J, Van Sande J, Allgeier A, Leclere J, Schvartz C, Delisle MJ, Decoulx M, Orgiazzi J, Dumont JE, Vassart G. 1994 Germline mutations in the thyrotropin receptor gene cause non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism. Nat Genet 7:396-401.
40. Tonacchera M, Van Sande J, Cetani F, Swillens S, Schvartz C, Winiszewski P, Portmann L, Dumont JE, Vassart G, Parma J. 1996 Functional characteristics of three new germline mutations of the thyrotropin receptor gene causing autosomal dominant toxic thyroid hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 81:547-554.
41. Sheline GE, McCormack К I960 Solitary hyperfuncytioning thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 20:1401-1410.
42. Kopp P, Kimura ET, Aeschimann S, Oestrelcher M, Tobler A, Fey MF, Studer H. 1994 Polyclonal and monoclonal thyroid nodules coexist within human multinodular goiters. J Clin Endocrinol Metab 79:134-139.
43. Thomas R. 1978 Logical analysis of systems comprising feedback loops. J Ther Biol 73:631-656.
44. Miiller WA. 1996 Pattern formation in the immortal hydra. TIG 12:91-96.
45. Ledent C, Dumont JE, Vassart G, Parmentier M. 1992 Thyroid expression of an A2 adenosine receptor transgene induces thyroid hyperplasia and hyperthyroidism. EMBO J. 11:537-542.
46. Michiels FM, Caillou В, Talbot M, Dessarps-Freichey F, Maunoury MT, Schiumberger M, Mercken L, Monier R, Feunteun J. 1994 Oncogenic potential of guanine nucleotide stimulatory factor alpha subunit in thyroid glands oftrans-genic mice. Proc Nati Acad Sci USA 91:10488-10492.
47. Ledent С, Dumont JE, Vassart G, Parmentier M. 1991 Thyroid adeno-carcinomas secondary to tissue-specific expression of simian vims-40 large T-antigen in transgenic mice. Endocrinology 129:1391-1401.
48. Karga H, Lee JK, Vickery AL, Thor A, Gaz RD , Jameson JL. 1991 Ras-oncogene mutations in benign and malignant thyroid neoplasms. J Clin Endocrinol Metab 73:832-836.
49. Santoro M, Carlomagno F, Hay ID, Herrmann MA, Grieco M, Melillo R, Pierotti MA, Bongarzone 1, Delia Porta G, BergerN, Peix JL, Paulin C, Fabien N, Vecchio G, Jenkins RB, Fusco A. 1992 Ret oncogene activation in human thyroid neoplasms is restricted to the papillary cancer subtype. J Clin Invest 89:1517-1522.
50. Als C, Listewnik M, Roesler H, Bartkowiak E. 1995 Immunogenic and non-immunogenic hyperthyroidism. Recent trends in prealpine Switzerland and in coastal Poland, Nuklearmedizin 34:92-99.
51. Paschke R. 1996 Constitutively activating TSH receptor mutations as the cause of toxic thyroid adenoma, multinodular toxic goiter and autosomal dominant non autoimmune hyperthyroidism. Exp Clin Endocrinology Diabetes 104 (Supp I.) 4: 129-132.
52. Duprez L, Hermans J, VanSande J, Dumont JE, Vassart G, Parma J 1996. Two autonomous nodules of a patient with multinodular goiter harbor different activating mutations of the thyrotropm receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 82:306-308.
53. Corvilain В, Contempre В, Longombe АО, Goyens P, Gervy Decoster C, Lamy F, Vanderpas JB, Dumont JE. 1993 Selenium and the thyroid: How the relationship was established. Am J Clin Nutr 57:244S-248S.
54. Wiseman H, Halliwell В. 1996 Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer. Biochem J 313:17-29.
55. Bjorkman U, Ekholm R 1995 Hydrogen peroxide degradation and glu-tathione peroxidase activity in cultures of thyroid cells. Mol Cell Endocrinol 111:99-107.
56. Coclet J, Foureau F, Ketelbant P, Galand P, Dumont JE. 1989 Cell population kinetics in dog and human adult thyroid. Clin Endocrinol 31:655-665.
57. Clugston G, Beaudry M, Delange F. 1996 Iodine induced thyrotoxicosis. Lancet 347:1051.
58. Laurberg P. 1994 Iodine intake. What are we aiming at? J Clin Endocrinol Metab 79:17-19.
59. Burgi H. 1996, personal communication, with kind permission.
60. Dremier S, Coppee F, Delange F, Vassart G, Dumont JE, Van Sande J. 1996 Thyroid autonomy: Mechanism and clinical effects. J Clin Endocrinol Metab 81:4187-4193.

[вверх] [к оглавлению]