Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы
Thyroid International №2 - 2006 Дагмар Фюрер
Перевод и комментарии В. Фадеева
(примечания переводчика отмечены *)
Дагмар Фюрер закончила медицинский факультет университета Гиссена (ФРГ), а, кроме того, обучалась в клиниках Лондона и Тринити колледжа (Дублин). Получила докторскую степень в университете Гиссена, после чего стала работать в Лейпцигском университете в клинике отделении внутренних болезней, эндокринологи и диабета и занялась молекулярной биологией опухолей щитовидной железы. В начале Дагмар Фюрер занималась клиническими и молекулярно-генетическими аспектами мутаций рецептора ТТГ в группе профессора Ральфа Пашке (R. Paschke), после чего переехала в Кардифф (Англия), где приступила к изучению молекулярной биологии мутантных фенотипов рецептора ТТГ в группе Мэриан Лудгейт (M. Ludgate) и в 2002 году защитила диссертацию. В настоящее время, Дагмар Фюрер работает старшим преподавателем на кафедре эндокринологии и диабета в госпитале Лейпцигского университета, где возглавляет собственную группу, которая занимается протеомикой и молекулярной биологией холодных узловых образований щитовидной железы. Является лауреатом престижной премии Эмми Нёзер немецкого исследовательского общества, а также грантов BASF, министерства науки Саксонии, премии Фон Базедова компании Мерк и Немецкого Эндокринологического общества и премии Европейской Тиреоидологической Ассоциации.
Я хотела бы выразить благодарность Стефану Каргеру, Керстин Краузе, Корнелии Энгельгард, Монике Гуткнехт и Беате Ессницер за их энтузиазм и тому, что они посвятили свои исследования молекулярным аспектам узлового зоба. Многие представленные исследования выполнены при поддержке программы Эмми Нёзер Немецкого исследовательского общества (DFG 356/1-2).
Узловой зоб является наиболее распространенным изменением со стороны желез внутренней секреции – его распространенность среди взрослых в регионах йодного дефицита достигает 30% [1, 2]. Узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) могут быть классифицированы по морфологическим и функциональным критериям [3, 5]. Оба эти признака могут быть независимыми характеристиками образований ЩЖ (рис. 1). Так «холодным» узлом могут быть представлены коллоидный зоб, фолликулярная аденома или, менее, чем в 10% случаев, рак ЩЖ. С другой стороны, фолликулярная аденома по данным сцинтиграфии может оказаться как «горячим», так и «холодным» и даже «теплым» (нормально функционирующим) узлом (рис. 1). Такое расхождение функциональных и морфологических характеристик узловых образований, происходящих из одних и тех же эпителиальных клеток, является важной особенностью ЩЖ.
Рис. 1. Морфологическая и функциональная классификация узловых образований ЩЖ, происходящих из фолликулярных клеток (полная гистологическая классификация представлена в [5]).
В патогенезе узлового зоба давно известна роль факторов внешней среды (такие как йодный дефицит, курение, радиация) и генетических факторов (женский пол, семейная предрасположенность), тем не менее, узловой зоб часто развивается и при отсутствии этих «факторов риска». Хорошо известно, что важным исходным условием развития клинически значимого узла является длительная фокальная пролиферация клеток. Она может происходить под воздействием как эндогенных факторов, благоприятствующих формированию узлов, так и под воздействием экзогенных стимулов [6, 7]. Важные данные о молекулярном патогенезе узловых образований ЩЖ были получены при изучении их клональных свойств (клональности) с помощью оценки паттерна инактивации Х-хромосомы в опухолях. Так, было показано, что до 60% доброкачественных узлов ЩЖ имеют моноклональное происхождение, что означает их происхождение из одной клетки-предшественницы, которая «модифицировалась генетически» вследствие соматической мутации [8-12]. Такая мутация должна давать мутировавшей клетке некое биологическое преимущество, например, ускорение клеточного цикла, благодаря которому она будет делиться. В настоящее время появляется всё больше данных о том, что фенотип опухолей ЩЖ в первую очередь детерминирован тем геном, в котором произошла соматическая мутация. В этом небольшом обзоре будут представлены данные, свидетельствующие о «генетической детерминированности» двух клинически наиболее значимых опухолей ЩЖ, генетика которых наиболее изучена: токсической аденомы ЩЖ и папиллярного рака. Далее мне хотелось бы обсудить современные данные о молекулярных дефектах в патогенезе других опухолей ЩЖ и то, как изучение молекулярных дефектов может отразиться на подходах к их лечению.
Структурная активация каскада цАМФ как генетическая основа развития автономии ЩЖ
Функциональная автономия ЩЖ является основной причиной тиреотоксикоза в регионах йодного дефицита и клинически может быть представлена солитарным токсическим зобом («токсической аденомой») или, значительно чаще, множественными автономными участками, что принято обозначать термином «многоузловой токсический зоб» [3, 13, 14]. (*Термин «токсическая аденома» очень часто традиционно используется не вполне корректно, поскольку «горячие» узлы в узловом и многоузловом зобе, в большинстве случаев, морфологически аденомами не являются (но могут быть). При пункционной биопсии таких образований, как правило, обнаруживается коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб (В.Ф.)).
Мутация гена рецептора ТТГ (рТТГ), которая приводила к стойкой активации рецептора, независимо от ТТГ, впервые были описана при токсическом зобе Parma et al [15] в 1993 году. Сигнал от измененного рецептора приводит к стойкой активации продукции цАМФ внутри клетки, в результате чего стимулируется продукция тиреоидных гормонов и рост клетки (рис. 2А) [16]. Хроническая активация каскада цАМФ детерминирует клинический фенотип: тиреотоксикоз и разрастание измененных клеток (узловой [многоузловой] токсический зоб. Распространенность мутаций рТТГ при функциональной автономии по данным разных авторов составляет порядка 55 – 80%; причиной такого разброса, вероятно, является использование разных методов исследования [3, 14, 17, 18]. К настоящему времени идентифицировано более пятидесяти активирующих мутаций рТТГ, которые затрагивают каскад цАМФ (http//www.uni-leipzig.de/~innere/tsh) [19]. Помимо всего, эти работы внесли неоценимый вклад в изучение самого рецептора ТТГ. Важно заметить, что мутации рТТГ возникают как при солитарном, так и при многоузловом зобе, при этом они ни как не отражаются на гистологической картине «горячих» узлов [20 – 22]. Большие дискуссии вызывают данные о том, что активирующие мутации рТТГ обнаруживаются как в регионах йодного дефицита, так и при его отсутствии [23].
Рис. 2. А. Структурная активация каскада цАМФ при функциональной автономии ЩЖ вследствие мутации генов рТТГ или Gsα-субъединицы. В. Структурная активация каскада RAS-BRAF-MAPK ЩЖ вследствие хромосомных перестановок (RET, TRK и BRAF) при радиационно индуцированном и точечные мутации (BRAF, ras) при спорадическом папиллярном раке.
В небольшой части (2 – 10%) горячих узлов, в которых не определялись мутации рТТГ, были обнаружены активирующие мутации α-субъединицы белка Gs (Gsp) [18, 24]. Следует отметить, что активация аденилатциклазы происходит в результате взаимодействия Gs с рТТГ (рис. 2А). В связи с этим при автономии ЩЖ соматические мутации рТТГ и Gsp представляют собой комплементарные генетические события, в результате которых происходит стойкая активация одного и того же сигнального пути. Описанные молекулярные основы патогенеза автономии ЩЖ были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований. Во-первых, соматические мутации рТТГ, то есть, автономные тироциты, были обнаружены при помощи ауторадиографии в автономных участках при эутиреоидом зобе; это свидетельствует о том, что такие мутации возникают на ранних этапах эволюции автономии ЩЖ [6, 25]. Во-вторых, «горячие» узлы, в которых обнаружены мутации рТТГ (или Gsp), являются моноклональной патологией [25]. В-третьих, известны врожденные мутации гена рТТГ, наследуемые аутосомно-доминантно [26, 27]. Кроме того, при развитии мутации Gsp у пациентов с синдромом МакКбюна-Олбрайта также развивается автономия ЩЖ [28, 29]. В четвертых, трансгенные мыши, у которых моделируется хроническая активация каскада цАМФ (например, при помощи гиперэкспресии рецептора аденозина-А2), приобретают фенотип токсического зоба [30 – 33]. Наконец, экспрессия активирующей мутации рТТГ в тироцитах in vitro приводит к стимуляции продукции цАМФ, а также функции и роста клеток [34].
Активирующие мутации каскада RAS-BRAF-MAPK в патогенезе папиллярного рака щитовидной железы
Папиллярный рак ЩЖ (ПРЩЖ) является её наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью, а с позиции молекулярной биологии представляет собой наиболее полно охарактеризованную неоплазию ЩЖ в отношении взаимосвязи эпидемиологических факторов риска (радиационно-индуцированный или спорадический ПРЩЖ) с имеющимся на молекулярном уровне дефектом.
Первый генетический дефект, развивающийся при ПРЩЖ – перестановка RET/PTC – известен с 1990 года [35, 36]. Ген RET кодирует экспрессирующийся в нейроэндокринных клетках рецептор тирозинкиназы для фактора роста, происходящего из глиальных клеток [37, 38]. Неправильная экспрессия измененного RET происходит при ПРЩЖ вследствие слияния промотора и N-терминального региона неродственных генов (обозначаются PTC-1, PTC-2 и т.д) и функционального, содержащего тирозинкиназный домен, С-терминального региона гена RET [37, 39]. Это приводит к конструктивной активации каскада RAS-BRAF-MAPK (Рис. 2В). К настоящему времени в папиллярном раке идентифицировано более 8 химерных RET/PTC генов, при этом в 80% случаев речь идет о RET/PTC-1 и RET/PTC-3. Перестановка RET/PTC специфична для ПРЩЖ и встречается с достаточно высокой частотой (30 – 65%) при радиационно-индуцированном раке (особенно в чернобыльском) и достаточно редко (5 – 15%) при спорадическом раке [37, 39, 40].
Элегантное объяснение причины слияния RET-PTC в ЩЖ было предложено в очень важной работе Nikiforova et al [41]. При помощи флуоресцентной гибридизации in situ было продемонстрировано, что фрагменты генов RET и PTC, которые локализованы на хромосоме 10, не смотря на расстояние примерно в 20 мегабаз между ними, примерно на 35% сливаются примерно на 35% с нормальными генами тироцитов в интерфазе. В других клетках такое слияние не происходит. Радиоактивное облучение приводит к нарушению структуры ДНК, а в этой ситуации может обусловить образование патологической рекомбинации RET/PTC. В эксперименте было показано, что ионизирующее облучение тироцитов может в течение индуцировать развитие RET/PTC-1 и RET/PTC-3 (наиболее частые перестановки, обнаруженные в детских чернобыльских раках) [42]. Кроме того, о значении образования химерных генов RET/PTC в патогенезе ПРЩЖ свидетельствует их обнаружение в папиллярных микрокарциномах, а также, что более важно, развитие ПРЩЖ у трансгеных животных при моделировании перестановки RET/PTC [40, 43].
Каков же патогенез спорадического ПРЩЖ? Описанные ранее точечные мутации гена RAS обнаруживаются лишь в небольшой части опухолей (около 15%) [44]. В дальнейшем, в 2002 году была описана мутация BRAF, которая с высокой частотой обнаруживалась в злокачественных меланомах, после чего выяснилось, что она является ключевым онкогенным при опухолях ЩЖ [39, 44 – 51]. BRAF является серин-треонин киназой и обеспечивает взаимодействие RAS с сигнальным путем MAPK (Рис. 2В). Среди трех изоформ фермента RAF – BRAF имеет наибольшую чувствительность к МАРК. Интересно отметить, что мутация в гене BRAF происходит почти исключительно в кодоне 600, при этом, как правило, происходит замена Валина на глутамат (V600E). Мутация V600E в гене BRAF вероятно приводит к структурной активации RAF-киназы, при этом in vitro было показано, что в результате клеточная трансформация происходит значительно более эффектифно, чем при воздействии неизмененного (дикого) типа BRAF [51, 52]. Мутация V600E в гене BRAF на сегодняшний день расценивается как наиболее распространенный молекулярный дефект (39 - 69%) при спорадическом ПРЩЖ и, напротив, редкий при радиационно-индуцированном ПРЩЖ [39, 45 - 47, 49, 53 – 55]. Кроме того, фенотип папиллярного рака удалось смоделировать на трансгенных мышах с мутацией V600E в гене BRAF [56].
Таким образом, по аналогии с патологией сигнального пути цАМФ при автономии ЩЖ, структурная активация каскада RAS-BRAF-MAPK, судя по всему, лежит в основе патогенеза ПРЩЖ. Последний может иметь два различных сценария: точечная мутация (в генах BRAF и Ras – 70%) преимущественно при спорадическом ПРЩЖ и генетические перестановки (около 70%) при радиационно-индуцированном ПРЩЖ. Эту закономерность подтверждают более поздние исследования, которые выявили другие перестановки генов в опухолях, где не обнаруживалась перестановка RET/PTC, а именно перестановку TRK и химерный ген AKAP9-BRAF [39, 54, 57]. Оба дефекта преимущественно выявляются в радиационно-индуцированном варианте ПРЩЖ и аналогичным образом затрагивают каскад МАРК (Рис. 2В). Важно отметить, что перекресты между молекулярными дефектами при ПРЩЖ отсутствуют [57]. Некоторым исключением из этого правила является ПРЩЖ, манифестирующий в детском возрасте, поскольку мутации BRAF в этой ситуации встречаются исключительно редко, при этом как при радиационно-индуцированном, так и при спорадическом ПРЩЖ обнаруживаются перестановки RET/PTC [48, 55]. Это свидетельствует о том, что возраст является ещё одним важным детерминантом онкогенного процесса в тироцитах.
Следует отметить, что, судя по всему, независимо от того, активация какого сигнального пути стимулируется в тироците, происходит формирование одних и тех же фенотипических вариантов ПРЩЖ и функциональной автономии ЩЖ (Рис. 3). Можно предположить, что отдельные мутации приводят к разной степени структурной активации различных каскадов [34, 45, 58] и могут дополнительно затрагивать другие их компоненты, помимо изученных [45, 58].
Есть ли данные о генетических основах патогенеза других опухолей?
Фолликулярные неоплазии остаются одной из наибольших проблем как в плане дифференциальной диагностики при узловом зобе, так и в том плане, что молекулярные основы их развития остаются невыясненными. Фолликулярные опухоли характеризуются повышенной анеуплойдией; кроме того, к настоящему времени в них были обнаружены два генетических дефекта [12, 59, 60]. Во-первых, это мутация генов RAS (H-, N- и K-RAS), которые были обнаружены как в фолликулярной аденоме, так и в фолликулярном раке, при этом в последнем несколько чаще [12, 61]. Фолликулярные опухоли были смоделированы у трансгенных животных с мутацией RAS; кроме того, была выявлена взаимосвязь между активацией онкогена RAS и анеуплойдией [12, 62, 63]. Роль мутаций RAS многими принимается, хотя это плохо сочетается с теми данными о RAS мутациях при ПРЩЖ, которые приводились выше. В этом контексте Zhu et al. [64] предположил, что мутации RAS при ПРЩЖ преимущественно встречаются при его фолликулярном варианте.
Рис. 3.
Молекулярные механизмы развития опухолей ЩЖ вследствие мутаций, обуславливающих структурную активацию специфических сигнальных каскадов. Фенотипические отличия опухолей (метастазирование, дедифференцировка и проч.) могут быть обусловлены разным онкогенным потенциалом генетических дефектов как внутри одного сигнального каскада, так и активацией других.
Вторым генетическим дефектом идентифицированным в фолликулярных опухолях, являются перестановки PAX8-PPARγ1, описанные Kroll и соавторами в 2000 году, при этом речь шла только о фолликулярном раке ЩЖ [65] Химерный ген PAX8-PPARγ1 образуется при слиянии гена фактора транскрипции PAX8 (на хромосоме 2) и гена рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ) (на хромосоме 3). В этом же исследовании впервые были получены данные (не на модели клеток ЩЖ), что перестановка PAX8-PPARγ1 приводит к подавлению PPARγ [в]. Значение для ЩЖ PPARγ остается не вполне понятным. Тем не менее, два недавних исследования, проведенные на клеточных линиях тироцитов, показали, что PPARγ может играть роль в контроле апоптоза и дифференцировки, а при мутации гена и образовании PAX8-PPARγ1, происходит подавление функции как PPARγ, так и PAX8 [66, 67]. После первого описания этого химерного гена, ряд исследователей подтвердило, что PAX8-PPARγ1 присутствует в клетках фолликулярного рака (26 – 56%), а также в клетках фолликулярной аденомы (13 – 25%) [68 – 70]. В связи с этим некоторые предположили, что наличие PAX8-PPARγ1 в предположительно доброкачественной фолликулярной неоплазии может свидетельствовать о том, что это преинвазивный фолликулярный рак [71].
Каково значение этих молекулярных изменения для туморогенеза и канцерогенеза в фолликулярных тироцитах? Наличие одних и тех де генетических дефектов как в фолликулярных аденомах, так и в карциномах при их одинаковой морфологии позволяет предположить, но никак не доказывает возможность перехода аденомы в карциному (Рис. 3). Кроме того, Vasko et al в своем мета-анализе, изучавшем RAS мутации в опухолях ЩЖ, показали, что N-RAS генотип преимущественно ассоциирован с фолликулярной аденомой, тогда как H-RAS – чаще обнаруживался при фолликулярном раке [61]. Более того, если был возможен переход фолликулярной аденомы в карциному, а PAX8-PPARγ был бы триггером в механизме этой трансформации, тогда в одной и той же опухоли должны были бы выявляться оба химерных гена: как RAS, так и PAX8-PPARγ, если конечно RAS не теряется в процессе опухолевой трансформации. В одном исследовании, где изучались оба гена, соотношение RAS и PAX8-PPARγ в фолликулярном раке составило соответственно 49% и 36%, а в фолликулярных аденомах – 48% и 4%. Одновременно оба гена были обнаружены только в 1 из 33 случаев фолликулярного рака [71]. В другом исследовании оба гена обнаруживались в 14% случаев фолликулярного рака [60]. Таким образом, по имеющимся данным, можно принять концепцию, в соответствии с которой RAS мутации и перестановки PAX8-PPARγ являются при фолликулярном раке самостоятельными и независимыми феноменами [71]. Могут ли эти два, вероятно различных дефекта, быть задействованы в каком-то одном сигнальном каскаде, по аналогии с ПРЩЖ и функциональной автономией ЩЖ – неизвестно. В связи с этим, наиболее вероятно, что наиболее важные детали в молекулярном пазле туморогенеза фолликулярных тироцитов ещё не известны.
Одним из путей, который может пролить свет на эту проблему, являются технологии генных микрочипов, которые позволяют идентифицировать гены, специфически регулируемые в различных опухолях. Можно предположить, что идентификация специфического транскриптома, позволит проследить нарушенный сигнальный путь и обнаружить причинный молекулярный дефект [72-77]. Следующим шагом могло бы быть использование той же методики для полной расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе процесса перехода локализованной опухоли в метастатическую.
Непосредственным результатом исследований с использованием генных микрочипов, явилась идентификация «маркерных генов» для некоторых опухолей ЩЖ [75 – 86]. Среди многих других к ним относятся DDIT3, ARG2, PLAB, PCSK2, CCND2, TTF-3, Gal-3 для фолликулярных опухолей, митохондриальная ДНК, кодирующая гены для онкоцитарной патологии, а также CITD1, CHI3L1, PDGF для ПРЩЖ. Принимая во внимание относительно небольшое количество и значительную гетерогенность опухолей ЩЖ, для изучения транскриптомов должны быть испробованы различные методы, а результаты этих работ до внедрения в рутинную клиническую практику должны пройти испытание в независимых многоцентровых исследованиях.
Анапластический рак ЩЖ (АРЩЖ) представляет собой наиболее агрессивную опухоль человека, сопровождающуюся очень высокой смертностью, в связи с рефрактерностью к радио- и химиотерапии [47, 87]. В настоящее время принята концепция патогенеза АРЩЖ, в соответствии с которой, речь идет о дальнейшей генетической модификации папиллярного и фолликулярного рака. Об этом свидетельствует то, что мутации BRAF и RAS обнаруживаются в 73% случаев АРЩЖ [88]. Инактивация р53 – «защитника генома» вследствие соматической мутации многими рассматривается как критическое событие патогенеза АРЩЖ, поскольку мутации р53 обнаруживаются в 22 – 82% случаев этой опухоли [89 – 91]. Кроме того, при АРЩЖ обнаружена структурная активация двух специфических сигнальных путей: каскада PTENPI3K-AKT (вследствие соматической мутации PI3K) и каскада WNT-β-катенина (вслествие соматической мутации β-катенина) [88, 92]. Это хорошо согласуется с концепцией многоступенчатости патогенеза злокачественных опухолей ЩЖ (Рис. 3).
Клинические перспективы изучения генетики опухолей щитовидной железы
Расширение наших представлений о генетике опухолей ЩЖ могут существенно улучшить результаты их лечения. Во-первых, выявление специфических молекулярных дефектов может решить проблему дифференциальной диагностики и лечения фолликулярных неоплазий, включая гюртлеклеточные опухоли и фолликулярный вариант ПРЩЖ. На принятии решения о лечении могут сказаться данные о том, являются эти опухоли стадиями одного заболевания или самостоятельной отдельной патологией. Во-вторых, вполне возможно, что создание молекулярной классификации злокачественных опухолей ЩЖ приведет к разработке новых более точных прогностических критериев [93]. Фактически, рядом недавних исследований было показано, что ПРЩЖ, в котором определяется мутация BRAF характеризуется более агрессивным течением, в противоположность ПРЩЖ с перестановкой RET/PTC. Кроме того, было показано, что фолликулярный рак, в котором определяется генетическое слияние PAX8/PPARγ, характеризуется большей инвазивностью [58, 71]. Эти данные необходимо подтвердить многими другими исследованиями, прежде чем они войдут в клиническую практику. В настоящее время подобные корреляции генотипа и фенотипа уже используются в клинической медицине, например при медуллярном раке ЩЖ, где обнаружение определенных мутаций RET-протоонкогена при синдроме MЭН-2 является показанием для проведения профилактической тиреоидэктомии [94, 95].
В-третьих, обнаружение специфических для отдельных опухолей измененных в результате мутаций сигнальных путей, открывает перспективы для фармакологических воздействий. В этом направлении сейчас ведутся интенсивные исследования, которые, в первую очередь направлены на опухоли ЩЖ поздних стадий, которые лишены способности захватывать радиоактивный йод. При изучении ряда молекул были получены многообещающие результаты. В частности речь идет о специфических ингибиторах тирозинкиназы, а именно о PP2-пирозолпирамиде для сигнальных путей RET/PTS или RET, а также об иматинибе для пути WNT/β-катенина [92, 96, 97] и тиазолидиндионах для стимуляции PPARγ [98, 99]. По-видимому, новые специфические ингибиторы, подавляющие активацию сигнальных путей BRAF при ПРЩЖ и PI3K при анапластическом раке будут разработаны в ближайшем будущем [39, 88].
^ Volzke H, Ludemann J, Robinson DM, Spieker KW, Schwahn C, Kramer A, John U, Meng W 2003 The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area. Thyroid 13:803-810
^ Reiners C, Wegscheider K, Schicha H, Theissen P, Vaupel R, Wrbitzky R, Schumm-Draeger PM 2004 Prevalence of thyroid disorders in the working population of Germany: ultrasonography screening in 96,278 unselected employees. Thyroid 14:926- 932
^ Krohn K, Fuhrer D, Bayer Y, Eszlinger M, Brauer V, Neumann S, Paschke R 2005 Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter. Endocr Rev 26:504-524
^ Hegedus L 2004 Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med 351:1764-1771
^ DeLellis R, Lloyd RV, Heitz H, Eng C. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs.IARC Press, Lyon. 2004.
^ Krohn K, Wohlgemuth S, Gerber H, Paschke R 2000 Hot microscopic areas of iodine-deficient euthyroid goitres contain constitutively activating TSH receptor mutations. J Pathol 192:37-42
^ Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN 2003 Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 24:102-132
^ Namba H, Matsuo K, Fagin JA 1990 Clonal composition of benign and malignant human thyroid tumors. J Clin Invest 86:120-125
^ Aeschimann S, Kopp PA, Kimura ET, Zbaeren J, Tobler A, Fey MF, Studer H 1993 Morphological and functional polymorphism within clonal thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 77:846- 851.
^ Bond JA, Haughton MF, Rowson JM, Smith PJ, Gire V, Wynford-Thomas D, Wyllie FS 1999 Control of replicative life span in human cells: barriers to clonal expansion intermediate between M1 senescence and M2 crisis. Mol Cell Biol 19:3103-3114.
^ Krohn K, Reske A, Ackermann F, Muller A, Paschke R 2001 Ras-mutations are rare in solitary cold and toxic thyroid nodules. Clin Endocrinol (Oxf) 55:241-248
^ Fagin JA 2002 Minireview: branded from the start-distinct oncogenic initiating events may determine tumor fate in the thyroid. Mol Endocrinol 16:903-911.
^ Krohn K, Paschke R 2001 Clinical review 133: Progress in understanding the etiology of thyroid autonomy. J Clin Endocrinol Metab 86:3336-3345.
^ Fuhrer D, Krohn K, Paschke R. Toxic adenom and toxic multinodular goiter.Werner & Ingbar`s The Thyroid A Fundamental and Clinical text [Ninth Edition]. 2005.
^ Parma J, Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont J, Vassart G 1993 Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas. Nature 365:649-651
^ Kimura T, Van Keymeulen A, Golstein J, Fusco A, Dumont JE, Roger PP 2001 Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models. Endocr Rev 22:631-656
^ Trulzsch B, Krohn K, Wonerow P, Chey S, Holzapfel HP, Ackermann F, Fuhrer D, Paschke R 2001 Detection of thyroidstimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis. J Mol Med 78:684-691
^ Parma J, Duprez L, Van Sande J, Hermans J, Rocmans P, Van Vliet G, Costagliola S, Rodien P, Dumont JE, Vassart G 1997 Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs alpha genes as a cause of toxic thyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 82:2695-2701
^ Fuhrer D, Lachmund P, Nebel IT, Paschke R 2003 The thyrotropin receptor mutation database: update 2003. Thyroid 13:1123-1126
^ Duprez L, Hermans J, Van Sande J, Dumont JE, Vassart G, Parma J 1997 Two autonomous nodules of a patient with multinodular goiter harbor different activating mutations of the thyrotropin receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 82:306-308
^ Holzapfel HP, Fuhrer D, Wonerow P, Weinland G, Scherbaum WA, Paschke R 1997 Identification of constitutively activating somatic thyrotropin receptor mutations in a subset of toxic multinodular goiters. J Clin Endocrinol Metab 82:4229-4233
^ Fuhrer D, Holzapfel HP, Wonerow P, Scherbaum WA, Paschke R 1997 Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gs alpha protein gene in 31 toxic thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 82:3885-3891
^ Vanvooren V, Uchino S, Duprez L, Costa MJ, Vandekerckhove J, Parma J, Vassart G, Dumont JE, Van Sande J, Noguchi S 2002 Oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in the Japanese population. Eur J Endocrinol 147:287-291
^ Trulzsch B, Krohn K, Wonerow P, Chey S, Holzapfel HP, Ackermann F, Fuhrer D, Paschke R 2001 Detection of thyroidstimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis. J Mol Med 78:684-691
^ Krohn K, Fuhrer D, Holzapfel HP, Paschke R 1998 Clonal origin of toxic thyroid nodules with constitutively activating thyrotropin receptor mutations. J Clin Endocrinol Metab 83:130-134
^ Fuhrer D, Mix M, Willgerodt H, Holzapfel HP, Von Petrykowski W, Wonerow P, Paschke R 1998 Autosomal dominant nonautoimmune hyperthyroidism. Clinical features-diagnosis-therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 Suppl 4:S10-S15
^ Duprez L, Parma J, Van Sande J, Allgeier A, Leclere J, Schvartz C, Delisle MJ, Decoulx M, Orgiazzi J, Dumont J, . 1994 Germline mutations in the thyrotropin receptor gene cause non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism. Nat Genet 7:396-401.
^ Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, Friedman E, Spiegel AM 1991 Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med 325:1688-1695.
^ Feuillan PP, Shawker T, Rose SR, Jones J, Jeevanram RK, Nisula BC 1990 Thyroid abnormalities in the McCune-Albright syndrome: ultrasonography and hormonal studies. J Clin Endocrinol Metab 71:1596-1601
^ Zeiger MA, Saji M, Gusev Y, Westra WH, Takiyama Y, Dooley WC, Kohn LD, Levine MA 1997 Thyroid-specific expression of cholera toxin A1 subunit causes thyroid hyperplasia and hyperthyroidism in transgenic mice. Endocrinology 138:3133-3140
^ Ledent C, Coppee F, Dumont JE, Vassart G, Parmentier M 1996 Transgenic models for proliferative and hyperfunctional thyroid diseases. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104 Suppl 3:43-46
^ Ledent C, Dumont JE, Vassart G, Parmentier M 1992 Thyroid expression of an A2 adenosine receptor transgene induces thyroid hyperplasia and hyperthyroidism. EMBO J 11:537-542
^ Michiels FM, Caillou B, Talbot M, Dessarps-Freichey F, Maunoury MT, Schlumberger M, Mercken L, Monier R, Feunteun J 1994 Oncogenic potential of guanine nucleotide stimulatory factor alpha subunit in thyroid glands of transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 91:10488-10492
^ Fuhrer D, Lewis MD, Alkhafaji F, Starkey K, Paschke R, Wynford-Thomas D, Eggo M, Ludgate M 2003 Biological activity of activating thyroid-stimulating hormone receptor mutants depends on the cellular context. Endocrinology 144:4018-4030
^ Fusco A, Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, Pilotti S, Pierotti MA, Della PG, Vecchio G 1987 A new oncogene in human thyroid papillary carcinomas and their lymph-nodal metastases. Nature 328:170-172
^ Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, Melillo RM, Donghi R, Bongarzone I, Pierotti MA, Della PG, Fusco A, Vecchio G 1990 PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is frequently detected in vivo in human thyroid papillary carcinomas. Cell 60:557-563
^ Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F, Vecchio G, Fusco A 2004 Minireview: RET: normal and abnormal functions. Endocrinology 145:5448-5451
^ Jhiang SM 2000 The RET proto-oncogene in human cancers. Oncogene 19:5590-5597
^ Fagin JA 2004 Challenging dogma in thyroid cancer molecular genetics--role of RET/PTC and BRAF in tumor initiation. J Clin Endocrinol Metab 89:4264-4266
^ Jhiang SM, Sagartz JE, Tong Q, Parker-Thornburg J, Capen CC, Cho JY, Xing S, Ledent C 1996 Targeted expression of the ret/PTC1 oncogene induces papillary thyroid carcinomas. Endocrinology 137:375-378
^ Nikiforova MN, Stringer JR, Blough R, Medvedovic M, Fagin JA, Nikiforov YE 2000 Proximity of chromosomal loci that participate in radiation-induced rearrangements in human cells. Science 290:138-141
^ Caudill CM, Zhu Z, Ciampi R, Stringer JR, Nikiforov YE 2005 Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation. J Clin Endocrinol Metab 90:2364-2369
^ Powell DJ, Jr., Russell J, Nibu K, Li G, Rhee E, Liao M, Goldstein M, Keane WM, Santoro M, Fusco A, Rothstein JL 1998 The RET/PTC3 oncogene: metastatic solid-type papillary carcinomas in murine thyroids. Cancer Res 58:5523-5528
^ Kimura ET, Nikiforova MN, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA 2003 High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RASBRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res 63:1454-1457
^ Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, Biddinger PW, Knauf JA, Basolo F, Zhu Z, Giannini R, Salvatore G, Fusco A, Santoro M, Fagin JA, Nikiforov YE 2003 BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 88:5399-5404
^ Kimura ET, Nikiforova MN, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA 2003 High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RASBRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res 63:1454-1457
^ Namba H, Nakashima M, Hayashi T, Hayashida N, Maeda S, Rogounovitch TI, Ohtsuru A, Saenko VA, Kanematsu T, Yamashita S 2003 Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab 88:4393-4397
^ Kumagai A, Namba H, Saenko VA, Ashizawa K, Ohtsuru A, Ito M, Ishikawa N, Sugino K, Ito K, Jeremiah S, Thomas GA, Bogdanova TI, Tronko MD, Nagayasu T, Shibata Y, Yamashita S 2004 Low frequency of BRAFT1796A mutations in childhood thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 89:4280-4284
^ Giordano TJ, Kuick R, Thomas DG, Misek DE, Vinco M, Sanders D, Zhu Z, Ciampi R, Roh M, Shedden K, Gauger P, Doherty G, Thompson NW, Hanash S, Koenig RJ, Nikiforov YE 2005 Molecular classification of papillary thyroid carcinoma: distinct BRAF, RAS, and RET/PTC mutation-specific gene expression profiles discovered by DNA microarray analysis. Oncogene
^ Melillo RM, Castellone MD, Guarino V, De F, V, Cirafici AM, Salvatore G, Caiazzo F, Basolo F, Giannini R, Kruhoffer M, Orntoft T, Fusco A, Santoro M 2005 The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells. J Clin Invest 115:1068-1081
^ Mitsutake N, Miyagishi M, Mitsutake S, Akeno N, Mesa JC, Knauf JA, Zhang L, Taira K, Fagin JA 2005 BRAF mediates RET/PTCinduced MAPK activation in thyroid cells: functional support for requirement of the RET/PTC-RAS-BRAF pathway in papillary thyroid carcinogenesis. Endocrinology
^ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D, Marais R 2004 Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 116:855-867
^ Nikiforova MN, Ciampi R, Salvatore G, Santoro M, Gandhi M, Knauf JA, Thomas GA, Jeremiah S, Bogdanova TI, Tronko MD, Fagin JA, Nikiforov YE 2004 Low prevalence of BRAF mutations in radiation-induced thyroid tumors in contrast to sporadic papillary carcinomas. Cancer Lett 209:1-6
^ Mudher A, Chapman S, Richardson J, Asuni A, Gibb G, Pollard C, Killick R, Iqbal T, Raymond L, Varndell I, Sheppard P, Makoff A, Gower E, Soden PE, Lewis P, Murphy M, Golde TE, Rupniak HT, Anderton BH, Lovestone S 2001 Dishevelled regulates the metabolism of amyloid precursor protein via protein kinase C/mitogen-activated protein kinase and c-Jun terminal kinase. J Neurosci 21:4987-4995
^ Lima J, Trovisco V, Soares P, Maximo V, Magalhaes J, Salvatore G, Santoro M, Bogdanova T, Tronko M, Abrosimov A, Jeremiah S, Thomas G, Williams D, Sobrinho-Simoes M 2004 BRAF mutations are not a major event in post-Chernobyl childhood thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 89:4267-4271
^ Knauf JA, Ma X, Smith EP, Zhang L, Mitsutake N, Liao XH, Refetoff S, Nikiforov YE, Fagin JA 2005 Targeted expression of BRAFV600E in thyroid cells of transgenic mice results in papillary thyroid cancers that undergo dedifferentiation. Cancer Res 65:4238-4245
^ Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, Gandhi M, Zhu Z, Nikiforova MN, Rabes HM, Fagin JA, Nikiforov YE 2005 Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. J Clin Invest 115:94-101
^ Fagin JA 2002 Perspective: lessons learned from molecular genetic studies of thyroid cancer--insights into pathogenesis and tumor-specific therapeutic targets. Endocrinology 143:2025- 2028
^ Castro P, Eknaes M, Teixeira MR, Danielsen HE, Soares P, Lothe RA, Sobrinho-Simoes M 2005 Adenomas and follicular carcinomas of the thyroid display two major patterns of chromosomal changes. J Pathol 206:305-311
^ Sobrinho-Simoes M, Preto A, Rocha AS, Castro P, Maximo V, Fonseca E, Soares P 2005 Molecular pathology of well-differentiated thyroid carcinomas. Virchows Arch 447:787-793
^ Vasko V, Ferrand M, Di Cristofaro J, Carayon P, Henry JF, de Micco C 2003 Specific pattern of RAS oncogene mutations in follicular thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 88:2745-2752
^ Rochefort P, Caillou B, Michiels FM, Ledent C, Talbot M, Schlumberger M, Lavelle F, Monier R, Feunteun J 1996 Thyroid pathologies in transgenic mice expressing a human activated Ras gene driven by a thyroglobulin promoter. Oncogene 12:111-118
^ Santelli G, de F, V, Portella G, Chiappetta G, D'Alessio A, Califano D, Rosati R, Mineo A, Monaco C, Manzo G, . 1993 Production of transgenic mice expressing the Ki-ras oncogene under the control of a thyroglobulin promoter. Cancer Res 53:5523-5527
^ Zhu Z, Gandhi M, Nikiforova MN, Fischer AH, Nikiforov YE 2003 Molecular profile and clinical-pathologic features of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. An unusually high prevalence of ras mutations. Am J Clin Pathol 120:71-77
^ Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, Chen CJ, Mueller E, Spiegelman BM, Fletcher JA 2000 PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma [corrected]. Science 289:1357-1360
^ Gregory PJ, Wang X, Allard BL, Sahin M, Wang XL, Hay ID, Hiddinga HJ, Deshpande SS, Kroll TG, Grebe SK, Eberhardt NL, McIver B 2004 The PAX8/PPARgamma fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving wild-type PPARgamma inhibition. Oncogene 23:3634-3641
^ Au AY, McBride C, Wilhelm KG, Jr., Koenig RJ, Speller B, Cheung L, Messina M, Wentworth J, Tasevski V, Learoyd D, Robinson BG, Clifton-Bligh RJ 2006 PAX8-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor {gamma} (PPAR{gamma}) Disrupts Normal PAX8 or PPAR{gamma} Transcriptional Function and Stimulates Follicular Thyroid Cell Growth. Endocrinology 147:367-376
^ Cheung L, Messina M, Gill A, Clarkson A, Learoyd D, Delbridge L, Wentworth J, Philips J, Clifton-Bligh R, Robinson BG 2003 Detection of the PAX8-PPAR gamma fusion oncogene in both follicular thyroid carcinomas and adenomas. J Clin Endocrinol Metab 88:354-357
^ Marques AR, Espadinha C, Catarino AL, Moniz S, Pereira T, Sobrinho LG, Leite V 2002 Expression of PAX8-PPAR gamma 1 rearrangements in both follicular thyroid carcinomas and adenomas. J Clin Endocrinol Metab 87:3947-3952
^ Nikiforova MN, Biddinger PW, Caudill CM, Kroll TG, Nikiforov YE 2002 PAX8-PPARgamma rearrangement in thyroid tumors: RT-PCR and immunohistochemical analyses. Am J Surg Pathol 26:1016-1023
^ Nikiforova MN, Lynch RA, Biddinger PW, Alexander EK, Dorn GW, Tallini G, Kroll TG, Nikiforov YE 2003 RAS point mutations and PAX8-PPAR gamma rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 88:2318-2326
^ Eszlinger M, Krohn K, Paschke R 2001 Complementary DNA expression array analysis suggests a lower expression of signal transduction proteins and receptors in cold and hot thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 86:4834-4842
^ Lui WO, Foukakis T, Liden J, Thoppe SR, Dwight T, Hoog A, Zedenius J, Wallin G, Reimers M, Larsson C 2005 Expression profiling reveals a distinct transcription signature in follicular thyroid carcinomas with a PAX8-PPAR(gamma) fusion oncogene. Oncogene 24:1467-1476
^ Jarzab B, Wodak SJ, Lapi P, Oddweig NG, Chong ZZ, Czech C, Kraft ML, Fujieda K, Simeone A, Sykiotis GP. The distance between histotypes of differentiated thyroid cancer: gene expression profiling study. Thyroid, 13th International Thyroid Congress 2005 (abstract).
^ Aldred MA, Morrison C, Gimm O, Hoang-Vu C, Krause U, Dralle H, Jhiang S, Eng C 2003 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is frequently downregulated in a diversity of sporadic nonmedullary thyroid carcinomas. Oncogene 22:3412-3416
^ Aldred MA, Huang Y, Liyanarachchi S, Pellegata NS, Gimm O, Jhiang S, Davuluri RV, de la CA, Eng C 2004 Papillary and follicular thyroid carcinomas show distinctly different microarray expression profiles and can be distinguished by a minimum of five genes. J Clin Oncol 22:3531-3539
^ Weber F, Shen L, Aldred MA, Morrison CD, Frilling A, Saji M, Schuppert F, Broelsch CE, Ringel MD, Eng C 2005 Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination. J Clin Endocrinol Metab 90:2512-2521
^ Baris O, Mirebeau-Prunier D, Savagner F, Rodien P, Ballester B, Loriod B, Granjeaud S, Guyetant S, Franc B, Houlgatte R, Reynier P, Malthiery Y 2005 Gene profiling reveals specific oncogenic mechanisms and signaling pathways in oncocytic and papillary thyroid carcinoma. Oncogene 24:4155-4161
^ Jarzab B, Wiench M, Fujarewicz K, Simek K, Jarzab M, Oczko-Wojciechowska M, Wloch J, Czarniecka A, Chmielik E, Lange D, Pawlaczek A, Szpak S, Gubala E, Swierniak A 2005 Gene expression profile of papillary thyroid cancer: sources of variability and diagnostic implications. Cancer Res 65:1587-1597
^ Jacques C, Baris O, Prunier-Mirebeau D, Savagner F, Rodien P, Rohmer V, Franc B, Guyetant S, Malthiery Y, Reynier P 2005 Twostep differential expression analysis reveals a new set of genes involved in thyroid oncocytic tumors. J Clin Endocrinol Metab 90:2314-2320
^ Onda M, Emi M, Yoshida A, Miyamoto S, Akaishi J, Asaka S, Mizutani K, Shimizu K, Nagahama M, Ito K, Tanaka T, Tsunoda T 2004 Comprehensive gene expression profiling of anaplastic thyroid cancers with cDNA microarray of 25 344 genes. Endocr Relat Cancer 11:843-854
^ Yano Y, Uematsu N, Yashiro T, Hara H, Ueno E, Miwa M, Tsujimoto G, Aiyoshi Y, Uchida K 2004 Gene expression profiling identifies platelet-derived growth factor as a diagnostic molecular marker for papillary thyroid carcinoma. Clin Cancer Res 10:2035-2043
^ Aldred MA, Ginn-Pease ME, Morrison CD, Popkie AP, Gimm O, Hoang-Vu C, Krause U, Dralle H, Jhiang SM, Plass C, Eng C 2003 Caveolin-1 and caveolin-2,together with three bone morphogenetic protein-related genes, may encode novel tumor suppressors down-regulated in sporadic follicular thyroid carcinogenesis. Cancer Res 63:2864-2871
^ Barden CB, Shister KW, Zhu B, Guiter G, Greenblatt DY, Zeiger MA, Fahey TJ, III 2003 Classification of follicular thyroid tumors by molecular signature: results of gene profiling. Clin Cancer Res 9:1792-1800
^ Takano T, Miyauchi A, Yoshida H, Kuma K, Amino N 2005 Decreased relative expression level of trefoil factor 3 mRNA to galectin-3 mRNA distinguishes thyroid follicular carcinoma from adenoma. Cancer Lett 219:91-96
^ Cerutti JM, Delcelo R, Amadei MJ, Nakabashi C, Maciel RM, Peterson B, Shoemaker J, Riggins GJ 2004 A preoperative diagnostic test that distinguishes benign from malignant thyroid carcinoma based on gene expression. J Clin Invest 113:1234-1242
^ Xing M, Westra WH, Tufano RP, Cohen Y, Rosenbaum E, Rhoden KJ, Carson KA, Vasko V, Larin A, Tallini G, Tolaney S, Holt EH, Hui P, Umbricht CB, Basaria S, Ewertz M, Tufaro AP, Califano JA, Ringel MD, Zeiger MA, Sidransky D, Ladenson PW 2005 BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 90:6373-6379
^ Garcia-Rostan G, Costa AM, Pereira-Castro I, Salvatore G, Hernandez R, Hermsem MJ, Herrero A, Fusco A, Cameselle-Teijeiro J, Santoro M 2005 Mutation of the PIK3CA gene in anaplastic thyroid cancer. Cancer Res 65:10199-10207
^ Wynford-Thomas D, Jones CJ, Wyllie FS 1996 The tumour suppressor gene p53 as a regulator of proliferative life-span and tumour progression. Biol Signals 5:139-153
^ Moretti F, Farsetti A, Soddu S, Misiti S, Crescenzi M, Filetti S, Andreoli M, Sacchi A, Pontecorvi A 1997 p53 re-expression inhibits proliferation and restores differentiation of human thyroid anaplastic carcinoma cells. Oncogene 14:729-740
^ Fagin JA, Matsuo K, Karmakar A, Chen DL, Tang SH, Koeffler HP 1993 High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 91:179-184
^ Rao AS, Kremenevskaja N, von Wasielewski R, Jakubcakova V, Kant S, Resch J, Brabant G 2005 Wnt/{beta}-catenin signalling mediates anti-neoplastic effects of Imatinib mesylate (Glivec) in anaplastic thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab
^ Nikiforov YE, Nikiforova MN, Gnepp DR, Fagin JA 1996 Prevalence of mutations of ras and p53 in benign and malignant thyroid tumors from children exposed to radiation after the Chernobyl nuclear accident. Oncogene 13:687-693
^ Santoro M, Carlomagno F, Melillo RM, Fusco A 2004 Dysfunction of the RET receptor in human cancer. Cell Mol Life Sci 61:2954- 2964
^ Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Jr., Marx SJ 2001 Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86:5658-5671
^ Podtcheko A, Ohtsuru A, Tsuda S, Namba H, Saenko V, Nakashima M, Mitsutake N, Kanda S, Kurebayashi J, Yamashita S 2003 The selective tyrosine kinase inhibitor, STI571, inhibits growth of anaplastic thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab 88:1889-1896
^ Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, Basolo F, Castellone MD, Melillo RM, Fusco A, Santoro M 2003 Efficient inhibition of RET/papillary thyroid carcinoma oncogenic kinases by 4-amino-5-(4-chloro-phenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (PP2). J Clin Endocrinol Metab 88:1897-1902
^ Park JW, Zarnegar R, Kanauchi H, Wong MG, Hyun WC, Ginzinger DG, Lobo M, Cotter P, Duh QY, Clark OH 2005 Troglitazone, the peroxisome proliferator-activated receptorgamma agonist, induces antiproliferation and redifferentiation in human thyroid cancer cell lines. Thyroid 15:222-231
^ Martelli ML, Iuliano R, Le P, I, Sama' I, Monaco C, Cammarota S, Kroll T, Chiariotti L, Santoro M, Fusco A 2002 Inhibitory effects of peroxisome poliferator-activated receptor gamma on thyroid carcinoma cell growth. J Clin Endocrinol Metab 87:4728-4735
