| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Клинические проявления мутаций рецептора ТТГ: патология рецептора ТТГThyroid international 3 – 2005 Паоло Бэк-Пэкос (Paolo Beck-Peccoz) родился в Гроссето и получил медицинское образование в университете Турина. В настоящее время является профессором эндокринологии миланского университета, директором института эндокринологии и школы по специализации в области эндокринологии и патологии метаболизма того же университета. Кроме того, профессор Бэк-Пекос руководит эндокринологическим отделением в главном госпитале Милана (Ospedale Maggiore) и является главным редактором журнала «European Journal of Endocrinology», автором более 300 публикаций в реферируемых журналах, а также ряда руководств по эндокринологии. Основным предметом исследований является патогенез и лечение синдрома резистентности к тиреоидным гормонам и ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза. Является членом итальянского эндокринологического общества, Европейской и Американской тиреоидологических ассоциаций, американской ассоциации по клинической биохимии (ААСЕ). Дэвид Калебиро (Davide Calebiro) родился в Милане, где в 2001 году закончил медицинский факультет университета. Работал в Миланском институте генной терапии (TIGET), занимаясь проблемами генной терапии сахарного диабета. В настоящее время получает постдипломное образование по эндокринологии и патологии обмена веществ в миланском университете. Основным научным интересом являются заболевания щитовидной железы, в частности, эффекты ТТГ, мутации его рецептора, а также дефекты, обуславливающие развитие врожденного гипотиреоза и резистентность к ТТГ. Является членом итальянского эндокринологического общества. Лука Перзани (Luca Persani) получил докторскую степень в 2001 году и с тех пор работает доцентом в институте эндокринологии и медицинской школе Милана, руководит лабораторией эндокринологических исследований. Является автором около 70 оригинальных работ, опубликованных в реферируемых журналах, которые посвящены патогенезу и лечению центрального гипотиреоза и тиреотоксикоза (ТТГ-секретирующие аденомы, резистентность к Т3), а также заболеваниям щитовидной железы и синдрому преждевременного истощения яичников. Сотрудничает со многими исследовательскими группами в Италии, Европе и США. В настоящее время занимается изучением биологических механизмов, обеспечивающих рост и функционирование щитовидной железы, их значением в патогенезе тиреоидной патологии, в частности врожденного гипотиреоза, опухолей и заболеваний, связанных с дефектами рецептора ТТГ. [вверх] [к оглавлению] ВВЕДЕНИЕРост и функционирование щитовидной железы (ЩЖ) преимущественно контролируется эффектами тиреотропного гормона (ТТГ), который продуцируется гипофизом. ТТГ оказывает свои эффекты на ЩЖ взаимодействуя с мембранным рецептором (рТТГ) (рис. 1), который принадлежит к большому семейству рецепторов, связанных с G-белками (РСБ-G). В отличие от других РСБ-G, рТТГ и высокогомологичные ему рецепторы ФСГ (рФСГ) и ЛГ (рЛГ) характеризуются большим экстрацеллюлярным доменом, который отвечает за связывание с лигандом. В тироцитах человека внутриклеточная передача сигнала от рТТГ осуществляется преимущественно через цАМФ и в меньшей степени через фосфолипазу С. После того, как в 1989 году сразу несколькими группами был клонирован рТТГ [1 – 4], было опубликовано большое число сообщений о наследуемых и соматических мутациях у пациентах с заболеваниями ЩЖ. Мутации рецептора ТТГ ответственны за формирование различных клинических фенотипов, знание которых необходимо современному клиницисту. Кроме того, мутации рТТГ являются прекрасной моделью для изучения молекулярных механизмов функционирования рецепторов. С мутациями рТТГ в настоящее время связывают как минимум 8 заболеваний (рис. 2). Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах (АТА), в многоузловом токсическом зобе (МТЗ) и, очень редко, в высокодифференцированном раке ЩЖ (ВДРЩЖ). Наследуемые активирующие мутации рТТГ могут обуславливать развитие спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. Полную постоянно обновляемую информацию о всех известных в настоящее время мутациях рТТГ можно найти в Интернете (www.uni-leipzig.de/innere/TSH/). [вверх] [к оглавлению] УЗЛОВОЙ И МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБУзловые образования ЩЖ встречаются очень часто: их распространенность в йододефицитных регионах может достигать 50% населения, при этом чаще всего речь идет о многоузловом зобе [5]. По данным сцинтиграфии узлы могут быть «холодными» и «горячими». Тироциты, составляющие «горячие» узлы, могут быть автономными, т.е., способными функционировать и расти без стимулирующих эффектов ТТГ. После того, как было показано, что в тироците каскад цАМФ стимулирует как его рост, так и функцию, было сделано предположение, что мутации, приводящие к активации этого каскада, могут быть ответственны за автономное функционирование «горячих» узлов [6 – 7]. Данные о роли мутаций Gs-белка в развитии соматотропином [8] стимулировали изучение генетических нарушений в локусе GNAS-1, который кодирует Gs-белок. Тем не менее, мутации гена Gs-белка были обнаружены лишь в небольшом числе автономно функционирующих узлов [9 – 11]. В дальнейшем соматические мутации гена рТТГ были обнаружены в 3 из 11 токсических аденом [9]. Эти мутации обнаруживались только ткани опухоли и затрагивали два разных остатка в третьей внутриклеточной петле рецептора (Asp619Gly в двух случаях, Ala623Ile в одном случае). Временная экспрессия этих точечных мутаций в клетках COS-7 приводила к стойкой активации рТТГ [12, 13]. Другие исследования также выявили активирующие мутации рТТГ в автономно функционирующих узлах ЩЖ [10 – 20] (рис. 3). Мутации рТТГ чаще встречаются в относительно более йододефицитных регионах, где они выявляются примерно в 57 – 82% случаев, что делает их наиболее частыми генетическими аномалиями, обнаруживаемыми в автономных узлах ЩЖ [10, 11, 19, 21, 22]. Активирующие мутации рТТГ преимущественно локализуются в трансмембранном домене или во вне- и внутриклеточных петлях. Исключение составляет мутация Ser281, локализующаяся в N-терминальном внеклеточном домене, которая была обнаружена у пациента с врожденным гипертиреозом [23] и в некоторых токсических аденомах ЩЖ [10, 17]. Этот остаток серина обнаруживается на том же месте в генах всех трех рецептораз гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Более того, мутация в аналогичном регионе может обусловить активацию рецептора ЛГ [24]. Наряду с этим, в качестве причины стойкой активации рТТГ была описана N-терминального экстрацеллюлярного домена рТТГ [25]. Базируясь на этих данных, а также на том факте, что удаление N-терминального домена приводит к стойкой активации рТТГ [26, 27], была высказана новая модель активации этого рецептора. В соответствии с этой моделью, внеклеточный домен взаимодействует с извитой частью внеклеточной петли рецептора, в результате чего рецептор приобретает неактивную конформацию. После связывания с лигандом (ТТГ) эти фрагменты рецептора разъединяются и он активируется [27]. Большинство же мутаций, как указывалось, локализуются в трансмембранном (ТМ) сегменте, при этом могут быть затронуты все сегменты за исключением ТМ-4. Чаще всего мутации локализуется в N-терминальной части ТМ-6. Более того, замена аминокислот между 629 и 633 приводит к стойкой активации рТТГ [10 - 19, 28 - 30]. По даным анализа мутаций и молекулярного моделирования различных GPCR, ТМ-6 видимо формирует многочисленные водородные связи с ТМ-7, который абсолютно необходим для сохранения рецептора в неактивном состоянии [31]. В соответствии с обсуждаемой моделью, замены аминокислот в ТМ-6 приводят к нарушению взаимодействия ТМ-6 и ТМ-7, что, в свою очередь, приводит к стойкой активации рТТГ [32]. Другим типичным местом, где локализуются активирующие мутации рТТГ, является третья внутриклеточная петля [9, 12, 33], которая участвует в связывании и активации Gs-белка. В нашем недавнем исследовании мы изучали мутации Gs-белка в 18 автономных токсических аденомах [34]. Поскольку уровень цАМФ определяется как его продукцией аденилатциклазой, так и деградацией фосфодиэстеразами (ФДЭ), мы также исследовали активность и экспрессию ФДЭ. Активирующие мутации рТТГ и Gs-белка была выявлены соответственно в 7 и 1 из 18 автономных аденом. Отличий по содержанию цАМФ в аденомах с мутациями рТТГ и без них выявлено не было. Общая активность ФДЭ была выше в аденомах, где были выявлены мутации рТТГ или Gs-белка, по сравнению с таковыми без этих мутаций. Это повышение в первую очередь было связано с индукцией ФДЭ-4 и, в меньшей степени ФДЭ-1 только в аденомах с мутациями рТТГ. Усиленная деградация цАМФ может быть маркером стойкой активации аденилатциклазы, обеспечивающимся внутриклеточным механизмом обратной связи, что обуславливает фенотипическую экспрессию активирующих мутаций рТТГ [34]. [вверх] [к оглавлению] ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ВДРЩЖ)На сегодняшний день соматические мутации рТТГ описаны в 11 случаях ВДРЩЖ [29, 35 - 42] (рис. 3) различного гистологического строения (фолликулярные, папиллярные, инсулярные). Во многих случаях опухоли по клиническому течению напоминали токсические аденомы или многоузловой токсический зоб, а диагноз часто устанавливался случайно при плановом гистологическом исследовании, проводившемся после тиреоидэктомии. В других случаях диагноз устанавливался после выявления метастазов в лёгкие или лимфоузлы. Клиническая картина зависела от выраженности гиперпродукции тиреоидных гормонов опухолью. Она варьировала от субклинического тиреотоксикоза (подавленный ТТГ, нормальный уровень тиреоидных гормонов) до явного. Во всех случаях при сцинтиграфии ЩЖ определялись «горячие» участки, соответствующие опухоли и подавленная периферия. Теоретически активирующие мутации рТТГ могут приводить к гиперстимуляции роста тироцитов, однако молекулярные механизмы опухолевой трансформации в данном случае неизвестны. Кроме того, одни и те же мутации были обнаружены как в доброкачественных, так и в злокачественных автономных опухолях. Для ответа на эти вопросы необходима накопление данный о большей числе опухолей с мутациями рТТГ [43]. [вверх] [к оглавлению] ВРОЖДЕННЫЙ И СЕМЕЙНЫЙ НЕАУТОИММУННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗТиреотоксикоз новорожденных – достаточно редкое заболевание, которое в большинстве случаев обусловлено трансплацентарным переносом стимулирующих антител к рТТГ от женщин с болезнью Грейвса. Тем не менее, к настоящему времени описаны случаи врожденного неаутоиммунного тиреотоксикоза [44 – 46], а также семейного неаутоиммунного тиреотоксикоза [47, 48], которые были обусловлены наследуемыми активирующими мутациями гена рТТГ. Нами была описана семья с неаутоиммунным тиреотоксикоза, который манифестировал в различные сроки в детском и подростковом возрасте. Заболевание наследовалось типично аутосомно-доминантно. При изучении гена рТТГ была обнаружена наследуемая гетерозиготная замена в кодоне 597, которая привела к мутации V597F. Этот остаток локализуется в 5-ом трансмембранном домене рТТГ, который имеет принципиальное значение для узнавания лиганда и передачи сигнала. Функциональные исследования показали, что мутация V597F приводит к стойкой активации рТТГ [49]. То, что касается других активирующих мутаций рТТГ, которые были обнаружены при врожденном и семейном неаутоиммунном тиреотоксикозе, они, как правило, затрагивали трансмембранные домены или внутриклеточную петлю рецептора. Тем не менее, у ребенка с тяжелым врожденным тиреотоксикозом была обнаружена мутация в N-терминальном внеклеточном домене рТТГ (S281N) [23]. По имеющимся к настоящему времени данным у детей с врожденным тиреотоксикозом обнаруживались de novo мутации, но они отсутствовали у других членов семей [44 – 46]. С другой стороны, при семейном неаутоиммунном тиреотоксикозе, обусловленном активирующими мутациями рТТГ, ни у одного из пациентов тиреотоксикоз не манифестировал как врожденный: симптомы и проявления тиреотоксикоза всегда развивались в детском или подростковом возрасте. Интересно отметить, что при тяжелом врожденном тиреотоксикозе никогда не обнаруживаются те же мутации, что при токсической аденоме или при семейном неиммунном тиреотоксикозе и наоборот. Поэтому была высказана гипотеза о том, что тяжесть врожденного тиреотоксикоза препятствует передачи ряда активирующих мутаций, в связи с чем, при семейных формах неиммунного тиреотоксикоза наследуются только мутации, приводящие к умеренному тиреотоксикозу [23]. В литературе есть описание трёх случаев врожденного тиреотоксикоза, который не удавалось купировать даже на фоне длительного приёма тиреостатиков, что привело к развитию необратимых осложнений [45, 46]. В связи с этим пациентам с персистирующим неаутоиммунным тиреотоксикозом вследствие мутации рТТГ видимо показано проведение тиреоидэктомии с целью предотвращения тяжёлых осложнений. [вверх] [к оглавлению] СЕМЕЙНЫЙ ГЕСТАЦИОННЫЙ ГИПЕРТИРЕОЗГиперстимуляция ЩЖ хорионическим гонадотропином в определенной степени происходит во время беременности у всех женщин [50 – 52]. При чрезмерном повышении уровня ХГ или его чрезмерном гликозилировании может развиваться выраженный тиреотоксикоз и рвота. Как физиологическая гиперстимуляция ЩЖ, так и гестационный гипертиреоз обусловлены гомологией ХГ и ТТГ, а также их рецепторов, то есть это происходит вследствие стимулирующего воздействия избытка ХГ [53]. Rodin et al. в 1998 году описали гестационный гипертиреоз при нормальном уровне ХГ, который развивался при нескольких беременностях [54]. Как самой пациентки, так и у её матери в анамнезе были выкидыши и рвота беременных. У обеих женщин определялось гетерозиготное носительство миссенс мутации в экстрацеллюлярном домене рТТГ (К183R) (рис. 3). Эта мутация приводит к тому, что рТТГ становится гиперчувствительным к ХГ, в связи с чем гипертиреоз развивается несмотря на нормальный уровень последнего [54, 55]. [вверх] [к оглавлению] РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ТТГБолее 30 лет назад был описан случай врожденного гипотиреоза у мальчика с низконормальным захватом радиоактивного йода ЩЖ [56]. Поскольку его ЩЖ не была увеличена, а захват йода не увеличивался в ответ на экзогенное введение ТТГ, был сделан вывод о том, что врожденный гипотиреоз в данном случае связан с нечувствительностью к ТТГ. С тех пор было описано несколько подобных случаев [57 - 61], при этом в качестве причины рассматривался врожденный дефект рТТГ или какой-то другой структуры в каскаде передачи стимулирующего сигнала в тироцитах. И только в середине 90-х годов, после того, как был клонирован рТТГ, как у человека, так и у мышей были описаны инактивирующие мутации рТТГ [62, 63]. К настоящему времени описано несколько дефектов рТТГ, приводящих к резистентности к ТТГ [64 – 75] (рис. 4). Кроме того, были описаны пациенты, у которых данным всех обследований была заподозрена резистентность к рТТГ, но мутация гена рТТГ обнаружена не была [75 – 79]. Резистентность к ТТГ характеризуется повышенным уровнем ТТГ при нормальном или низконормальном уровне ТТГ. Хотя такая ситуация в популяции встречается достаточно часто, с резистентностью к ТТГ она связана казуистически редко. Диагностика резистентности к ТТГ подразумевает исключение других причин повышения его уровня, в первую очередь, первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита, а также дефектов молекулы ТТГ со снижением её биологической активности и врожденного гипотиреоза другого генеза, включая дефекты факторов транскрипции. В зависимости от выраженности дефекта и нарушения функции рТТГ возможно формирование трех клинических фенотипов (табл. 1) Если рТТГ в результате мутации полностью утрачивает функцию, развивается абсолютная резистентность к ТТГ. В этих случаях мутация определяется в обоих аллелях гена рТТГ (гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние); заболевание наследуется рецессивно. Abramowicz et al [66] описали одного пациента с тяжёлым врожденным гипотиреозом, очень низким уровнем Т4 и выраженной гипоплазией ЩЖ. У этого пациента была обнаружена гомозиготная мутация гена рТТГ. Гипоплазия ЩЖ у него была столь выражена, а захват йода по данным сцинтиграфии был столь низким, что ему в начале был установлен диагноз агенезии ЩЖ. Тем не менее, о наличии резистентной к ТТГ ткани ЩЖ в этой ситуации может свидетельствовать определяющийся или даже высокий уровень тиреоглобулина [66 – 68]. В том случае, если функция рТТГ нарушается не полностью, степень резистентности к ТТГ варьирует. Так, резистентность умеренной выраженности была описана у членов одной семьи, у которых была впервые обнаружена мутация рТТГ [63, 77]. Дети унаследовали по одному мутантному аллелю от каждого родителя, у которых заболевание отсутствовало. Одна из этих мутаций (Р162А) потенциально обуславливала минимальную дисфункцию рТТГ, тогда как другая (I167N) – полное прекращение передачи сигнала от рецептора. Уровень ТТГ у этих пациентов был значительно повышен (55 – 73 мЕд/л), но продукция тиреоидных гормонов поддерживалась нормальная. Дети в этой семье были рождены до начала скрининга на врожденный гипотиреоз, и им не назначалась терапия тиреоидными гормонами. Тем не менее, их физическое, психическое и неврологическое развитие не пострадало, поскольку уровень тиреоидных гормонов в неонатальном периоде и в детстве был нормальным [63, 77]. Недавно были описаны ещё более стертые формы резистентности к ТТГ (табл. 1), при которых определялось лишь небольшое повышение уровня ТТГ (13,9 мЕд/л) при нормальном уровне тиреоидных гормонов [75]. У этих пациентов была выявлено гетерозиготное носительство мутации гена рТТГ, которая наследовалась аутосомно-доминантно. Повышение уровня ТТГ было аналогично таковому, что выявляемому у пациентов с субклиническим гипотиреозом. Тем не менее, другие данные за приобретенный гипотиреоз аутоиммунного генеза (антитела к ТПО, гипоэхогенность ЩЖ) у пациентов отсутствовали. В принципе, резистентность к ТТГ по повышенному уровню тиротропина может быть диагностирован при неонатальном скрининге [75]. Тем не менее, у многих пациентов она выявляется в более позднем возрасте. Мутации, приводящие к резистентности к ТТГ могут локализоваться в разных участках, затрагивая экстрацеллюлярный или трансмембранный домен без какой-либо концентрации в «излюбленных» местах, хотя мутации Р162А и С41S выявлялись в нескольких сериях случаев (рис. 4). К настоящему времени описаны нонсенс, миссенс мутации, делеции, инсерции, а также нарушения границ между экзонами и интронами. Любое нарушение структуры рТТГ сопровождается нарушением продукции цАМФ в ответ на стимуляцию рецептора гормоном. Это было продемонстрировано in vitro с использованием различных методов: при определении концентрации цАМФ и ряда других. Интересно отметить, что степень нарушения функции рецептора, которая определялась количественно in vitro, как правило, коррелировала с клиническим фенотипом, то есть выраженностью резистентности к ТТГ у пациентов in vivo. Молекулярные механизмы, приводящие к нарушению функции рецептора ТТГ при мутации его гена различны. Нарушение синтеза рецептора происходит при мутациях прекращающих транскрипцию [64, 65, 67 – 69], а также при ускорении распада мРНК, которое происходит при сплайсинге, в результате чего происходят пропуски экзонов [68, 74]. Хотя миссенс мутации локализующиеся в экстрацеллюлярном домене наиболее вероятно приводят к нарушению связывания доменов в мутантном рецепторе ТТГ [63 – 65, 80], опубликованы данные об исключениях из этого правила [75, 81]. Эти мутации (C41S, I167N), кроме того, могут приводить к значительному нарушению конформации рецептора, которая делает невозможной его фиксацию на мембране тироцита [75, 81]. Недавно в одной семье с частичной резистентностью к ТТГ была описана гомозиготная мутация в экстрацеллюлярном домене (R310C) [71]. В отличие от всех остальных описаний, было показано, что отсутствие повышение уровня цАМФ в ответ на действие ТТГ в данном случае, как ни странно, сочеталось с повышением лиганд-независимой активности, что, возможно, позволяло поддерживать у пациентов эутиреоидное состояние. Мутации локализованные в трансмембранном домене напротив могут приводить или к нарушению передачи стимулирующего сигнала от рецептора или к неправильному расположению мутантного рецептора на мембране тироцита [64, 66, 70, 72, 75]. Недавно мы сделали попытку изучить молекулярный механизм легкой резистентности к ТТГ у пациентов с гетерозиготными мутациями рТТГ. Внутриклеточная стимуляция дикого типа рТТГ контролировалась при помощи софокусной микроскопии. Наличие олигомеров, образованных диким и мутантным рецептором определялось при помощи передачи флуоресцентного резонанса и ко-иммунопреципитации. Эти опыты позволили объяснить причины формирования клинического фенотипа пациентов с гетерозиготными мутациями (манускрипт в печати). Клинические и гормональные особенности пациентов с частичной резистентностью к ТТГ согласуются с концепцией, что высокий уровень ТТГ в сыворотке может компенсировать рефрактерность клеток мишеней, в результате чего уровень тиреоидных гормонов поддерживается в пределах нормы. Нет сомнений в том, что заместительная терапия тироксином необходима пациентам с гипотиреозом вследствие полной резистентности к ТТГ, однако необходимость лечения пациентов с компенсированной частичной резистентностью и нормальным уровнем тиреоидных гормонов остается предметом дискуссий. Многими авторами были описаны пациенты с легкой или умеренной резистентностью к ТТГ, диагноз которым устанавливался в детстве или во взрослом возрасте [63, 71, 73, 75, 77]. На момент постановки диагноза у этих пациентов не было клинических симптомов гипотиреоза, несмотря на порой значительное повышение уровня ТТГ. Кроме того, у них не определялось никаких нарушений неврологического развития, хотя никто из них не получал заместительную терапию тироксином. Например, у одного из пациентов с мутацией C41S, описанных нашей группой, при неонатальном скрининге уровень ТТГ превышал 15 мЕд/л, при этом заместительная терапия тироксином назначена не была, поскольку его уровень тиреоидных гормонов находился на верхней границе нормы [75]. В настоящее время этот пациент поступил в высшее учебное заведение и хорошо учится, несмотря на то, что уровень ТТГ у него остается повышенным. У другого пациента с частичной резистентностью к ТТГ (умеренная форма) вследствие компаунд-гетерозиготной мутации (P162A/C600R) на момент диагностики во взрослом возрасте уровень ТТГ составил 31,5 – 46,0 мЕд/л, при этом он никогда не получал заместительную терапию, но защитил докторскую диссертацию [75]. [вверх] [к оглавлению] ЗАКЛЮЧЕНИЕМолекулярное клонирование рецептора ТТГ открыло новую эру в тиреоидологии и позволило выяснить патогенез некоторых форм гипертиреоза и гипотиреоза на молекулярном уровне. В настоящее время известно, что около 60 – 80% «горячих» узлов являются результатом активирующих мутаций рТТГ. Хотя причина появления этих достаточно часто встречающихся мутаций остается неизвестной, есть данные о том, что им может благоприятствовать дефицит йода, при котором внутри тироцита увеличивается содержание свободных радикалов кислорода, способствующих мутагенезу. С другой стороны стимуляция со стороны ТТГ может приводить к клональной селекции мутантных тироцитов [22]. Секвенирование рТТГ и обнаружение его активирующих мутаций разрешило давнюю головоломку спорадического и семейного тиреотоксикоза, при которым отсутствуют признаки аутоиммунного процесса. Кроме того, изучение инактивирующих мутаций рТТГ привело к пониманию гетерогенности клинической и гормональной гетерогенности резистентности к ТТГ, тяжесть которой варьирует от тяжелого врожденного гипотиреоза, до мягких форм, с умеренным повышением уровня ТТГ при нормальном уровне тиреоидных гормонов и отсутствии клинических проявлений и осложнений гипотиреоза. Последняя ситуация требует дифференциальной диагностики с субклиническим гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита. [вверх] [к оглавлению] ЛИТЕРАТУРА
[вверх] [к оглавлению] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
