Транзиторная гипотироксинемия и развитие головного мозга у недоношенных новорожденных

Thyroid international 2 – 2005
Роберт Хьюм ¹, Фиона Уильямс ², Тео Виссер ³
Русский перевод д.м.н. Фадеева В.В. ⁴

Роберт Хьюм (Robert Hume) получил медицинское образование в университете Эдинбурга (Шотландия) и в 1972 году стал бакалавром естественных наук. В дальнейшем получил постдипломное образование по педиатрии в Эдинбурге и Ванкувере. Является членом Королевского Клинического Колледжа Эдинбурга и Королевского Колледжа Педиатров. Его диссертация, защищенная в 1980 году, была посвящена молекулярным механизмам взаимодействия холестерина и фермента отщепления боковой цепи в коре надпочечников. Давним научным интересом Роберта Хьюма является регуляция метаболизма у плода и новорожденного; вместе с коллегами им был описаны ряд нарушений процессов регуляции обмена веществ. В 1997 году он стал профессором эволюционной медицины в университете Денди (Шотландия); в 1992 – за исследования в области предотвращения заболеваний у новорожденных получил премию Маргарет МакЛеннан.

Фиона Уильямс (Fiona Williams) получила степень по физиологии человека (1978) и общественного здоровья (1985), докторскую степень по эпидемиологии в 1990 и почетное членство факультета общественного здоровья в 1996 году. Областью её научных интересов является проблема влияние на здоровье различных поллютантов. В последние десять лет Фиона Уильямс занимается факторами, влияющими на интеллектуальное развитие детей; она входит в большую междисциплинарную группу исследователей регуляции метаболизма у плода и новорожденного. Фиона Уильямс – читает лекции по эпидемиологии в университете Денди (Шотландия).

Тео Виссер (Theo J. Visser) получил докторскую степень в области органической химии в Техническом университете (Дельф, Нидерланды) в 1972 году. С 1973 года его профессиональная деятельность связана с кафедрой внутренних болезней Университета Эразма (Роттердам, Нидерланды), где он в 1980 году защитил диссертацию, а в 1987 году получил звание профессора. В 1981 – 1982 году Тео Виссерт работал профессором в Гарвардской медицинской школе (Бостон, США). Он многие годы занимается проблемами регуляции функции щитовидной железы в норме и при патологии. Им впервые были описаны различные типы дейодиназ тиреоидных гормонов (йодтиронин-дейодиназы), которые катализируют активацию и дезактивацию тиреоидных гормонов. Кроме того, Тео Виссерт одним из первых продемонстрировал значение транспортеров тиреоидных гормонов, необходимых для их поступления в ткани. Недавно его группой был идентифицирован важный транспортер тиреоидных гормонов (МСТ8) и его мутация у пациента с психомоторным дефицитом и измененным уровнем тиреоидных гормонов. Это описание продемонстрировало новый механизм резистентности к тиреоидным гормонам вследствие недостаточности их поступления в ткани. Профессор Виссерт является лауреатом премии компании «Органон» Голландского Эндокринологического общества 1983 года и премии Харрингтона-ДеВишера Европейской Тиреоидологической Ассоциации 1991 года.

ВВЕДЕНИЕ

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития головного мозга. У доношенных новорожденных (37 – 42 недели) уровень тироксина (Т4) после рождения повышается, тогда как у недоношенных, особенно значительно недоношенных (< 30 недель) детей, уровень Т4 может транзиторно снизиться, в результате чего на протяжении какого-то периода у них сохраняется гипотироксинемия [1 - 3]. Долгое время считалось, что транзиторная гипотироксинемия у недоношенных новорожденных не имеет каких-либо серьёзных последствий [4]. Тем не менее, недавние исследования обнаружили взаимосвязь сниженного уровня Т4 у недоношенных с нарушением когнитивного [5 – 7] и моторного развития [7], а низкий уровень трийодтиронина (Т3) – с более низкими показателями IQ, которые оценивались в возрасте 8 лет [8]. Эта ассоциация сохраняется и в случае адекватной коррекции различных сопутствующих соматических расстройств, развивающихся у недоношенных перинатальном периоде [7, 8]. Кроме того, гипотироксинемия оказались ассоциирована с повышенной перинатальной смертностью и заболеваемостью [9], с необходимостью проведения более длительной оксигенотерапии и искусственной вентиляции легких [10], с развитием интравентрикулярных геморрагий [11], а также с изменениями в белом веществе головного мозга [12].

[вверх] [к оглавлению]

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ТИРОКСИНОМ

Является ли сниженный уровень Т3 и Т4 у недоношенных новорожденных причиной развития этих расстройств и повышенной смертности в послеродовом периоде, а также причиной нарушения развития нервной системы или же это всего на всего эпифеномен, который является следствием другой тяжёлой патологией? Обсуждение этого вопроса, которое ведется достаточно давно [13], стимулировало проведение ряда исследований по заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов у недоношенных новорожденных с транзиторной гипотироксинемией. К 2001 году в базу Кокрановских обзоров было отобрано 9 контролируемых исследований, которые изучали такую заместительную терапию [14]. Из этих 9-ти - 3 исследования были рандомизированными [15 - 17], одно - квази-рандомизированным [18]. Дети, вошедшие в исследования, были рождены ранее 32 недели беременности, при этом они начинали получать терапию спустя различные сроки после родов, в разных дозах и на протяжении различного периода времени. Кроме того, следует заметить, что выборки, включенные в эти работы, были достаточно маленькими; исключение составляет исследование Van Wassenaer et al [16], в которое были включены 200 новорожденных. Метаанализ пяти этих исследований не обнаружил статистически значимых отличий по смертности среди детей, получавших терапию левотироксином (L-T4) и в контрольной группе [14]. Кроме того, терапия L-T4 не сопровождалась снижением тяжести респираторной патологии [16, 17]. В одном квази-рандомизированном исследовании, в котором детям назначался трийодтиронин (L-T3) [18], было продемонстрировано снижение фракции вдыхаемого кислорода. Тем не менее, этого не было выявлено в аналогичном рандомизированном исследовании [19]. Метаанализ двух исследований [16, 17] не выявил различий между основной и контрольной группой по уровню психического и психомоторного развития, оцененных по шкале Бэйли, а также по вероятности развития церебрального паралича [14]. Отсутствие эффекта заместительной терапии L-T4 предполагает, что существуют другие факторы, которые обуславливают развитие патологии недоношенных новорожденных, и оказывают негативное воздействие на развитие головного мозга и последующий уровень интеллекта. В исследование Van Wassenaer et al [17] вошли дети, рожденные ранее 30 недель беременности. При изучении нервнопсихического развития (по шкале Бэйли) у недоношенных было показано, что дети в возрасте 2 лет, рожденные на сроке ранее 25-26 недель и получавшие L-T4, имели существенно лучшие показатели (на 18 пунктов), по сравнению с контрольной группой детей, рожденных на тех же сроках, но не получавших L-T4. С другой стороны, дети, рожденные на 27 – 29 неделе беременности и получавшие L-T4, имели в возрасте двух лет худшие показатели, чем в контрольной группе. Эти результаты позволяют предположить, что заместительная терапия L-T4 у части детей может иметь неблагоприятные последствия, но возможно имеет преимущества у наиболее недоношенных младенцев. На этот вопрос могут дать ответ исследования, изучающие терапию L-T4 отдельно в группе наименее доношенных детей [20]. Поскольку целью терапии L-T4 у недоношенных младенцев является ликвидация гипотироксинемии, такие исследования должны иметь определенные критерии включения в зависимости от уровня тиреоидных гормонов. Кроме того, эти критерии должны базироваться не только на гестационном сроке рождения детей, как это делают большинство опубликованных исследований, но и на том, что у этих новорожденных действительно определяется гипотироксинемия, ликвидация которой может иметь потенциально благоприятный результат. Однако диагностика гипотироксинемии у недоношенных новорожденных (диагностические критерии) весьма проблематична.

[вверх] [к оглавлению]

ДИАГНОСТИКА ГИПОТИРОКСИНЕМИИ

Транзиторная гипотироксинемия – наиболее частый вариант нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) у недоношенных новорожденных. Тем не менее, единые представления относительно диагностических критериев этого состояния отсутствуют. В ещё большей степени это касается определения такого понятия, как «низкий» уровень Т4 плазмы. Под транзиторной гипотироксинемией часто подразумевают снижение уровня Т4 ниже 3,0 [6] или 2,6 [7] стандартной девиации от среднего значения для выборки недоношенных новорожденных или, проще, ниже 40 нмоль/л для Т4 сыворотки [21] или 6 мкг/дл для Т4 в цельной крови [22]. Другие исследователи в качестве критерия включения в исследование использовали только уровень Т3 плазмы меньший 0,3 нмоль/л [8] или просто отклонение в перцентилях, при этом не обозначая это как транзиторная гипотироксинемия [5]. Ни в одно из обсуждаемых исследований не проводилась адаптация нормативов уровня тиреоидных гормонов к гестационному сроку рождения детей.

Уровень тиреоидных гормонов в пуповинной крови недоношенных новорожденных отличается от такового у доношенных, а также от их уровня в крови у взрослых [1, 23 – 25]; кроме того, этот уровень зависит от степени недоношенности на интервале 23 – 36 недель [3, 19, 27 – 29]. Выполненные на сегодняшний день исследования, в которых проводилось разделение новорожденных по степени доношенности, изучали различные показатели и использовали разные нормативы [16, 19, 30, 31]. Сами по себе нормативы уровня тиреоидных гормонов создавались с использованием сывороток крови, взятой в первые недели жизни недоношенных новорожденных какого-то определенного гестационного возраста [например, 3, 32], однако их пригодность достаточно сомнительна. Во-первых, реактивность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы недоношенных новорожденных ослаблена и её включение отсрочено до неопределенных по времени сроков постнатальной жизни [33]. Во-вторых, на уровне тиреоидных гормонов может сказываться развитие синдрома эутиреоидной патологии (non-thyroidal illnesses), например, вследствие респираторного дистресс-синдрома [24, 29, 34 – 36]. Отсюда возникает вопрос о том, можно ли использовать существующие нормы для оценки функции ЩЖ у недоношенных новорожденных, особенно с учётом того, что адекватный уровень тиреоидных гормонов необходим для нормального развития головного мозга. Структурное и функциональное созревание гипофизарно-тиреоидной системы происходит в соответствии с генетически детерминированной программой [37] и у недоношенных новорожденных это происходит в те же фиксированные сроки, которые соответствуют внутриутробному развитию головного мозга у плода с нормальной доношенностью [37, 38]. В связи с этим для нормального развития головного мозга у недоношенного новорожденного его уровень тиреоидных гормонов видимо должен соответствовать таковому у плода на соответствующих сроках беременности. Тем не менее, если не брать в расчет крайне недоношенных, нормальное развитие головного в условиях окружающей среды в постнатальном периоде у недоношенных новорожденных требует более высокого уровня fТ4, чем на соответствующем этапе внутриутробного развития. В идеале валидность нормативов уровня тиреоидных гормонов у недоношенных должна оцениваться в с учётом дальнейшего нервнопсихического развития детей и такие исследования уже начаты [16]. Тем не менее, в настоящее время необходимо использовать какие-то другие методы оценки уровня тиреоидных гормонов.

Альтернативным путём оценки адекватности нормативов уровня тиреоидных гормонов у недоношенных могло бы быть определение корреляции уровня йодтиронинов в сыворотке и в отдельных регионах головного мозга на различных этапах его развития. В головном мозге человека уровень Т3 и концентрация рецепторов тиреоидных гормонов повышается вплоть до середины беременности [39 - 42]. На сегодняшний день только в одном исследовании был определен локальный уровень йодтиронинов в височных долях у нескольких недоношенных новорожденных [42].

Между тем, пока в нашем арсенале отсутствуют такие исследования, мы будем исходить из того, что нормальные уровни тиреоидных гормонов в пуповинной крови у недоношенного новорожденного соответствуют таковым у плода аналогичного возраста, но развивающегося внутриутробно [43, 44]. Данные об уровне тиреоидных гормонов в пуповинной крови, полученной при кордоцентезе, были бы в этом плане наиболее ценны, но их достаточно мало [45 – 47]. Кроме того, полученные нормативы желательно модифицировать с учётом наличия или отсутствия различных наиболее значимых факторов, действующих пренатально и постнатально.

[вверх] [к оглавлению]

ЭТИОЛОГИЯ ТРАНЗИТОРНОЙ ГИПОТИРОКСИНЕМИИ

Этиология транзиторной гипотироксинемии остаётся не вполне понятной: возможно, что определенный значение имеют такие факторы, как прекращение трансплацентарного переноса Т4 от матери [48, 49], незрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы [33, 50], недостаточность синтеза [43, 45, 51] и периферического метаболизма йодтиронинов [9, 42, 52], йодный дефицит [53, 54], синдром эутиреоидной патологии (non-thyroidal illness) [9, 29, 35, 44]. Все эти факторы, которые могут обусловить развитие транзиторной гипотироксинемии, следует иметь в виду, поскольку воздействие на них может стать альтернативой заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Плацентарный перенос тироксина

На протяжении первого триместра внутриутробного развития, то есть до тех пор, пока гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода не достигнет достаточного уровня развития, плод абсолютно зависим от Т4 матери, который поступает к нему за счет трансплацентарного переноса [48]. Развитие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы плода продолжается на протяжении всей беременности, но у нас нет точных данных о роли материнского Т4 для развитие плода во второй половине нормальной беременности, в том числе не вполне понятная роль материнского Т4 в критические сроки, между 23 и 30 неделями, когда у недоношенных может развиваться транзиторная гипотироксинемия. Следует отметить, что есть данные о том, что при тяжёлом врожденном гипотиреозе у плода, обусловленном полным отсутствием органификации йода, существенные количества Т4 переносятся через плаценту от матери к плоду и на поздних сроках беременности [49].

[вверх] [к оглавлению]

НЕЗРЕЛОСТЬ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ

Функциональная зрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы может быть оценена сразу после рождения на фоне воздействия таких стимуляторов, как родовой стресс, охлаждение, а также после введении стимуляторов продукции ТРГ. После нормальных родов в срок у новорожденного происходит увеличение уровня ТТГ примерно до 70 мЕд/л на 30 минуте постнатальной жизни [55]. Это приводит к стимуляции продукции Т3 и Т4 и увеличению их уровней в сыворотке, которое достигает пика примерно на 24 – 36 часе [56]. У недоношенных новорожденных постнатальный пик ТТГ существенно ниже и зависит от срока рождения [33, 55]. Так, у крайне недоношеных (роды на 23 – 27 неделе) повышение уровня ТТГ достигает в среднем всего 8 мЕд/л [33]. У детей, рожденных после 28 недели, динамика уровня ТТГ и тиреоидных гормонов аналогична таковой у доношенных [1, 35, 55, 57]. У менее доношенных через 24 часа после родов ещё не наблюдается повышения уровня Т4 и Т3 [33]. Если сопоставить приведенные данные с результатами изучения функции гипофизарно-тиреоидной системы более доношенных детей [9, 28, 29], можно сделать вывод о том, что критическим сроком для развития этой системы являются 27 недель внутриутробного развития - после этого срока она в постнатальном периоде функционирует относительно адекватно. Таким образом, недоношенные младенцы, рожденные на сроке 23 – 27 недель беременности попадают в группу наибольшего риска развития транзиторной гипотироксинемии вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

[вверх] [к оглавлению]

ЙОДНЫЙ ДЕФИЦИТ

Сразу после появления на свет у новорожденного достаточно высока потребность как в йоде, так и в Т4 [58], при этом интратиреоидный резерв йода достаточно мал [59]. Для создания достаточного интратиреоидного запаса Т4 необходимо быстрое поступление в организм йода. У недоношенных новорожденных содержание йода и тиреоглобулина в ЩЖ видимо ещё меньше [60 – 62] и не увеличивается вплоть до 42 недели от времени зачатия [62]. Содержание тиреоглобулина в ЩЖ ребенка видимо зависит от поступления йода в организм матери во время беременности [62] в связи с чем, у недоношенных новорожденных от матерей, испытывавших йодный дефицит, резерв йода в ЩЖ будет совсем маленьким. Рекомендованная суточная потребность в йоде для недоношенных новорожденных составляет около 30 мкг на килограмм веса в день [31, 63], при этом повышение потребления йода до 40 – 50 мкг/кг в день у более зрелых новорожденных уже не отражается на уровне йодтиронинов сыворотки [64].

Фетальная ЩЖ весьма чувствительная к ингибирующему эффекту йода [65] и поступление значительного избытка йода в организм новорожденного может стать одной из причин транзиторного неонатального гипотиреоза [66]. Значительный избыток йода в организм плода может поступить при использовании женщиной на поздних сроках беременности вагинальных свечей и растворов с повидон-йодом [65, 67], при проведении новорожденному контрастных исследований [68], а также при наружном применении раствора повидна-йода в качестве антисептика [69]. Значительно чаще в этих ситуациях блокада ЩЖ с транзиторным гипотиреозом развивается у недоношенных новорожденных [66, 68, 69], в связи с чем во многих отделениях интенсивной терапии новорожденных повидон-йод в качестве антисептика не используется.

В 80-х годах в связи с учащением случаев развития передозировки йодом Американская Ассоциация по Клиническому Питанию снизила дозу йода, которую рекомендовалось добавлять в парентеральное питание, до 1 мкг/кг в день [70], поэтому имеющиеся в настоящее время растворы для парентерального питания новорожденных содержат именно такие количества йода. В связи с этим, в случае если новорожденный полностью зависим только от парентельного питания, он может испытывать дефицит йода [54]. Последующие клинические исследования, изучающие йодную профилактику у недоношенных детей, получающих парентеральное питание, должны определить вклад йодного дефицита в патогенез транзиторной гипотироксинемии.

[вверх] [к оглавлению]

НЕТИРЕОИДНАЯ ПАТОЛОГИЯ

При тяжелой патологии развивается комплексная реакция организма, которая включает изменения функции гипоталамо-гипофизарной системы, периферического обмена тиреоидных гормонов, а также их транспорта через плазматические мембраны и экспрессии дейодиназ йодтиронинов [71]. У взрослых при голодании, а также при тяжелой острой и хронической патологии, как правило, происходит снижение уровня Т3 и повышение уровня rТ3 [71]. При дальнейшем увеличении тяжести заболевания, помимо Т3 может начать снижаться и Т4 [72]. Обмен тиреоидных гормонов при критических состояниях у недоношенных новорожденных изучается вот уже на протяжении 30 лет; большая часть исследований была посвящена респираторному дистресс-синдрому, а в последние годы – кровоизлияниям в желудочки головного мозга. Тем не менее, у недоношенных новорожденных может развиваться и другая соматическая патология, могут назначаться различные препараты, у них может быть дефицит питания, что может сочетаться и обусловливать изменение обмена тиреоидных гормонов.

Шкала тяжести состояния новорожденных (The Score for Neonatal Acute Physiology - SNAP) позволяет оценить физиологическое состояние новорожденного по 26 параметрам [73]. Было показано, что состояние новорожденных, оцененное по шкале SNAP обратно пропорционально коррелирует с уровнем Т4 крови в первые 5 дней жизни у младенцев с выраженным дефицитом веса [74]. Большинство параметров, оцениваемых по SNAP, это лабораторные показатели, в связи с чем, максимально избегая проведения флеботомии, мы, как правило, используем более простую шкалу оценки состояния новорожденных. Она была предложена Британской Ассоциацией Перинатальной Медицины (БАПМ) и исходно создавалась для того, чтобы оценить ресурсы и штат персонала, необходимые для работы отделений интенсивной терапии новорожденных [75]. Использование этой шкалы позволяет систематизировано оценивать тяжесть состояния достаточно большого числа недоношенных новорожденных.

Респираторный дистресс-синдром наиболее тяжело протекает в первые несколько дней жизни и при этом он ассоциирован со сниженным уровнем Т4 в плазме [29, 30, 34 – 36, 76, 77]. У новорожденных с очень низким весом уровень Т4 сыворотки на протяжении первой недели жизни ассоциирован с повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга, чего не наблюдалось на 2 – 4 неделях жизни и далее [11, 79]. (*Ассоциация не подразумевает наличия причинно-следственной связи; кроме того, даже если она есть, сложно сказать, какой из этих двух феноменов является причиной, а какой следствием [В.Ф.]). В нашем недавнем исследовании, в котором для суррогатной оценки тяжести состояния новорожденных использовалась шкала БАПМ, обследовались недоношенные дети, рожденные на 23 – 34 неделе беременности, в возрасте до 28-го дня жизни. Было показано, что постнатальный уровень Т4 у всех недоношенных детей без тяжелой патологии новорожденных соответствовал возрасту и был выше уровня Т4 в пуповинной крови [44]. В противоположность этому, постнатальный уровень Т4 у недоношенных с тяжёлой патологией новорожденных был ниже того уровня, которого он должен достигать в соответствующем гестационном возрасте [44]. Таким образом, тяжесть постнатальной патологии недоношенных является важным фактором снижения уровня Т4. Аналогичным образом, у взрослых при синдроме эутиреоидной патологии снижение уровня Т4 сыворотки происходит пропорционально тяжести и, возможно, длительности основного заболевания, при этом уровень Т4 оказывается обратно пропорционален летальности [72, 80 - 84]. Так, у взрослых с соматической патологией умеренной – средней тяжести, острой травмой, хирургической операцией, такой как коронарное шунтирование [83], или при недлительном голодании [84] не происходит снижение уровня Т4 в сыворотке.

Поддержание нормального уровня fT4 у новорожденных с тяжёлой недоношенностью может обеспечить более правильно постнатальное развитие головного мозга и лучшее нервно-психическое развитие в дальнейшем [85]. В большинстве групп недоношенных новорожденных постнатальный уровень Т4, как правило, оказывается равным или превышающим таковой в пуповинной крови и эквивалентным гестационному возрасту [43], по некоторым данным, независимо от тяжести сопутствующего заболевания [44], что привело нас к заключению о том, что сниженный уровень fT4 не является патогномоничным признаком транзиторной гипотироксинемии у недоношенных новорожденным вопреки данным предшествовавших исследований [23, 29, 30].

Уровень Т3 оказался существенно ниже у большинства наиболее тяжёлых детей [44], в том числе с тяжёлым респираторным дистресс-синдромом [29, 36], а также у детей, которые в дальнейшем погибли, по сравнению с выжившими [9]. У всех недоношенных новорожденных, вошедших в наше исследование, постнатальный уровень Т3 соответствовал или был выше такового в пуповинной крови и соответствовал гестационному возрасту независимо от тяжести сопутствующей патологии. У некоторых детей в постнатальном периоде определялся существенно повышенный уровень Т3, по сравнению с тем, который должен быть внутриутробно на соответствующем сроке беременности; у всех таких детей отсутствовала выраженная постнатальная патология недоношенных [44]. Головной мозг недоношенных, судя по всему, защищен от такого относительного избытка Т3, поскольку Т3, циркулирующий в крови практически не оказывает эффекта на головного мозга плода [86].

По данным нашего исследования у недоношенных новорожденных не было выявлено снижения уровня Т3 в сочетании с повышением уровня rT3, что характерно для синдрома эутиреоидной патологии у взрослых [44]. Уровень rT3 оставался неизменным у недоношенных новорожденных любого гестационного возраста, что соответствует данным предшествовавших исследований [9, 29, 35]. Следует отметить, что уровень rT3 у взрослых с синдромом эутиреоидной патологии повышен далеко не всегда. Так у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью уровень Т4 и Т3 снижены, а уровень rT3 остается в норме (тем не менее повышен относительно соответствующего уровня T4) [37]. Причины таких отличий уровня rT3 не вполне понятны, тем не менее, при синдроме эутиреоидной патологии у больных и голодных животных активность печёночной йодтирониндейодиназы 1 типа (D1) снижена, что может приводить к повышению уровня rT3 [80]. У пациентов отделений интенсивной терапии активность печёночной D1 снижена, а печёночной и мышечной D3 – повышена [88]. Неизвестно, происходит ли аналогичное изменение активности D2 и D3 в периферических тканях недоношенных новорожденных, но если это так, последствия таких сдвигов могут быть неблагоприятны для развития головного мозга.

Уровень ТТГ у взрослых с синдромом эутиреоидной патологии, как правило в норме, но иногда может повышаться в период реконвалесценции [89, 90]. У наших недоношенных новорожденных уровень ТТГ соответствовал гестационному возрасту, не зависел от тяжести патологии сопутствующей недоношенных, что соответствует результатам предшествовавших исследований [36, 91, 92]. Таким образом, можно сделать заключение о том, что уровень Т4 и Т3 плазмы у недоношенных новорожденных с тяжелой патологией недоношенности в значительной мере снижены, при том, что уровень ТТГ остается в пределах нормы.

[вверх] [к оглавлению]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Жизнь многих тяжело недоношенных новорожденных невозможна без интенсивной медицинской помощи [93]. По данным крупного популяционного исследования, проведенного в Великобритании, в такой помощи нуждались 49% недоношенных новорожденных, рожденных на сроке менее 25 недели беременности, при этом 23% новорожденных имела место тяжелая патология недоношенности [94]. Причин для развития этой патологии и отставании в развитии достаточно много. В этом плане роль нарушения обмена тиреоидных гормонов остается не достаточно выясненной. Не вполне понятно, является ли сниженный уровень Т4, в частности, ассоциированный с тяжелой сопутствующей патологией недоношенности, самостоятельной причиной нарушения последующего нервнопсихического развития или это эпифеномен, развивающийся вследствие соматической патологии. Есть несколько путей ответа на этот вопрос, по которым могут пойти дальнейшие исследования; ряд пожеланий в этом плане мы даем в этом обзоре.

На наш взгляд, наиболее перспективна не прямая коррекция гипотироксинемии при помощи заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, а косвенные подходы к нормализации обмена тиреоидных гормонов у недоношенных новорожденных. Например, респираторный дистресс-синдром недоношенных новорожденных и кровоизлияния в желудочки головного мозга ассоциированы со снижением уровня Т4 и Т3 сыворотки, но эти дети, как правило, имеют и другую сопутствующую патологию, вклад которой в развитие гипотироксинемии не изучен, а её коррекция сама по себе может способствовать нормализации уровня тиреоидных гормонов. То есть в настоящее время необходимы системные, всеобъемлющие и обладающие достаточной мощностью исследования, которые бы изучали влияние различных заболеваний, встречающихся у недоношенных новорожденных на уровень тиреоидных гормонов, что позволит выделить заболевания, коррекция которых может наиболее эффективно нормализовать обмен тиреоидных гормонов. Кроме того, необходимо исследование влияния на него различных часто назначаемых лекарственных препаратов, таких как допамин [95], а также характера питания [96].

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Cuestas RA. Thyroid function in healthy premature infants. J Pediatr 1978; 92: 963 - 967. ^
2. Uhrmann S, Marks KH, Maisels MJ, et al. Thyroid function in the preterm infant: a longitudinal assessment. J Pediatr 1978; 92: 968-973.  ^
3. Adams LM, Emery JR, Clark SJ, et al. Carlton EI, Nelson JC. Reference ranges for newer thyroid function tests in premature infants. J Pediatr 1995; 126: 122 - 127. ^
4. Fisher DA. Euthyroid low thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) states in prematures and sick neonates. Pediatr Clin N Am 1990; 37: 1297-1312. ^
5. Meijer WJ, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, van den Brande JL. Transient hypothyroxinemia associated with developmental delay in very preterm infants. Arch Dis Child 1992; 67: 944-947. ^
6. den Ouden AL, Kok JH, Verkerk PH, et al. The relation between neonatal thyroxine levels and neurodevelopmental outcome at age 5 and 9 years in a national cohort of very preterm and/or very low birth weight infants. Pediatr Res 1996; 39: 142-145.  ^
7. Reuss ML, Paneth N, Pinto-Martin JA, et al. The relation of transient hypothyroxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age. New Engl J Med 1996; 334: 821-827. ^
8. Lucas A, Morley R, Fewtrell MS. Low triiodothyronine concentration in preterm infants and subsequent intelligence quotient (IQ) at 8 year follow up. Brit Med J 1996; 312: 1132-1133.  ^
9. Pavelka S, Kopecky P, Bendlova B, et al. Tissue metabolism and plasma levels of thyroid hormones in critically ill very premature infants. // Pediatr Res 1997; 42: 812-818. ^
10. Reuss ML, Paneth N, Lorenz JM, et al. Correlates of low thyroxine values at newborn screening among infants born before 32 weeks gestation. Early Hum Dev 1997; 47: 223-233.  ^
11. Paul DA, Leef KH, Stefano JL, Bartoshesky L. Low serum thyroxine on initial newborn screening is associated with intraventricular hemorrhage and death in very low birth weight infants. Pediatrics 1998; 101: 903-907. ^
12. Levington A, Paneth N, Reuss ML, et al. Hypothyroxinaemia of prematurity and risk of cerebral white matter damage. J Pediatr 1999; 134: 706–711. ^
13. Fisher DA. Hypothyroxinaemia in premature infants: Is thyroxine treatment necessary? Thyroid 1999; 9: 715-720.  ^
14. Osborn DA. Thyroid hormone for preventing of neurodevelopmental impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001; 4 DOI; 10.1002/14651858.CD001070  ^
15. Chowdhry P, Scanlon JW, Auerbach R, Abbassi V. Results of controlled double-blind-study of thyroid replacement in very low-birth-weight premature -infants with hypothyroxinemia. Pediatrics 1984; 73: 301-305. ^
16. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks' gestation. N Engl J Med 1997; 336: 21–26. ^
17. Vanhole C, Aerssens P, Naulaers G, et al. L-thyroxine treatment of preterm newborns: clinical and endocrine effects. Pediatr Res 1997; 42: 87–92. ^
18. Amato M, Pasquier S, Carasso A, Vonmuralt G. Postnatal thyroxine administration for idiopathic respiratory distress syndrome in preterm infants. Horm Res 1988; 29: 27-30.  ^
19. Biswas S, Buffery J, Enoch H, et al. A longitudinal assessment of thyroid hormone concentrations in preterm infants younger that 30 weeks' gestation during the first 2 weeks of life and their relationship to outcome. Pediatrics 2002; 109: 222-227. ^
20. Kantor MJ, Leef KH, Bartoshesky L, et al. Admission thyroid evaluation in very-low-birth-weight infants: Association with death and severe intraventricular hemorrhage. Thyroid 2003; 13: 965-969.  ^
21. Brook CGD. Commentary: Do preterm infants need thyroxine replacement? Brit Med J 1996; 312: 1133-1134.  ^
22. Karna P. Developmental follow-up of very low birthweight premature infants with low free thyroxine. Am J Perinatol 1991; 8: 288-291. ^
23. Rooman RP, DuCaju MVL, DeBeeck LO, et al. Low thyroxinaemia occurs in the majority of very preterm newborns. Eur Journal Pediatr 1996; 155: 211-215.  ^
24. Abassi V, Merchant K, Abramson D. Postnatal triiodothyronine concentrations in healthy preterm infants and in infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Res 1977; 11: 802-804.  ^
25. Brock Jacobsen B, Andersen HJ, Peitersen B, et al. Serum levels of thyrotropin, thyroxine and triiodothyronine in full term, small-for-gestational age and preterm newborn babies. Acta Paediatr Scand 1997; 66: 681-687.  ^
26. Fisher DA, Klein AH. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. New Engl J Med 1981; 304: 702-712. ^
27. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, et al. Thyroid function in very low birth weight infants: Effects on neonatal hypothyroidism screening. J Pediatr 1996; 128: 548–554. ^
28. Ballard PL, Ballard RA, Ning Y, et al. Plasma thyroid hormones in premature infants: effect of gestational age and antenatal thyrotropin-releasing hormone treatment. Pediatr Res 1998; 44: 642-649.  ^
29. van Wassenaer AG, Kok JH, Dekker FW, de Vijlder JJM. Thyroid function in very preterm infants: influences of gestational age and disease. Pediatr Res 1997; 42: 604-609.  ^
30. Mercado M, Yu VYH, Francis I, Szymonowicz W, Gold H. Thyroid function in very preterm infants. Early Hum Dev 1988; 16: 131-141. ^
31. Ares S, Escobar-Morreale HF, Quero J, et al. Neonatal hypothyroxinemia: effects of iodine intake and premature birth. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1704-1712. ^
32. Clark SJ, Demming DD, Emery JR, et al. Reference ranges for thyroid function tests in premature infants beyond the first week of life. Journal of Perinatology. 2001; 21: 531-536. ^
33. Murphy N, Hume R, van Toor H, et al. The hypothalamic-pituitarythyroid axis in preterm infants; responsiveness to birth over the first 24 hours of life. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2824–2831. ^
34. Cuestas RA, Engel RR. Thyroid function in preterm infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1979; 94: 643- 646. ^
35. Klein AH, Foley B, Kenny FM, Fisher DA. Thyroid hormone and thyrotropin responses to parturition in premature infants with and without the respiratory distress syndrome. Pediatrics 1979; 63: 380-385. ^
36. Franklin RC, Purdie GL, O'Grady CM. Neonatal thyroid function: prematurity, prenatal steroids, and respiratory distress syndrome. Arch Dis Child 1986; 61: 589-592.  ^
37. Levitt P. Structural and functional maturation of the developing primate brain. J Pediatr 2003; 143: S35-S45.  ^
38. Volpe JJ. Human brain development. In: Neurology of the newborn, editor Volpe JJ Philadelphia: WB Saunders Company, 2001; 3-99. ^
39. Bernal J, Pekonen F. Ontogenesis of the nuclear 3,5,3'-triiodothyroxine receptor in the human fetal brain. Endocrinology 1984; 114: 677-679.  ^
40. Ferreiro B, Bernal J, Goodyer CG, Branchard CL. Estimation of nuclear thyroid hormone receptor saturation in human fetal brain and lung during early gestation. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 853-856. ^
41. Karmarkar MG, Prabarkaran D, Godbole MM. 5'- Monodeiodinase activity in developing human cerebral cortex. Am J Clin Nutr 1993;57 (Suppl): 291 S-294S. ^
42. Kester MHA, de Mena RM, Obregon MJ, et al. Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of iodothyronine deiodinases in different areas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3117-3128.  ^
43. Williams FLR, Simpson J, Delahunty C, et al. Developmental trends in cord and postpartum serum thyroid hormones in preterm infants. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5314-5320.  ^
44. Simpson J, Williams FLR, Delahunty C, et al. Serum thyroid hormones in preterm infants and relationships to indices of severity of intercurrent illness. J Clin Endocrinol Metab published December 21, 2004 as doi: 10.1210/jc.2004-2091.  ^
45. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Felton CV, et al. Maturation of the secretion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus. N Engl J Med 1991; 324: 532-536. ^
46. Ballabio M, Nicolini U, Jowett T, et al. Maturation of thyroid function in normal human foetuses. Clin Endocrinol 1989; 31: 565-571.  ^
47. Kilby MD, Verhaeg J, Gittoes N, et al. Circulating thyroid hormone concentrations and placental thyroid hormone receptor expression in normal human pregnancy and pregnancy complicated by intrauterine growth restriction (IUGR). J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2964–2971. ^
48. Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis, et al. Morreale de Escobar G. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1768-1777. ^
49. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJM. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. New Engl J Med 1989; 321:13-16. ^
50. Fisher DA, Dussault JH, Sack J, Chopra IJ. Ontogenesis of hypothalamic-pituitary-thyroid function and metabolism in man, sheep and rat. Recent Progr Horm Res 1977; 33: 59-116.  ^
51. Hume R, Simpson J, Delahunty C, et al. Human fetal and cord serum thyroid hormones: developmental trends and inter-relationships. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4097–4103.  ^
52. Richard K, Hume R, Kaptein E, et al. Ontogeny of type I and type III iodothyronine deiodinases in human liver. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2868-2874. ^
53. Ares S, Escobar-Morreale HF, Quero J, et al. Neonatal hypothyroxinaemia: Effects of iodine intake and premature birth. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1704-1712. ^
54. Ibrahim M, Morreale de Escobar G, Visser TJ, et al. Iodine deficiency associated with parenteral nutrition in extreme preterm infants. Arch Dis Child 2003; 88: F56–F57.  ^
55. Fisher DA, Klein AH. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. N Engl J Med 1981; 304: 702- 712. ^
56. Fisher DA, Brown RS. Thyroid physiology in the perinatal period and childhood. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner's and Ingbar's The Thyroid. Philadelphia: Lippinpott- Raven, 2000: 959-972. ^
57. Brock Jacobsen B, Andersen HJ, Peitersen B, et al. Serum levels of thyrotropin, thyroxine and triiodothyronine in full term, small-for-gestational age and preterm newborn babies. Acta Paediatr 1977; 66: 681-687.  ^
58. Delange F, Dalhem A, Bourdoux P, et al. Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediatr 1984; 105: 462-469.  ^
59. Vulsma T. Etiology and pathogenesis of congenital hypothyroidism. Evaluation and examination of patients detected by neonatal screening in the Netherlands. Academisch Proefschrift Amsterdam: Rodopi; 1991: 63. ^
60. Etling N. Concentration of thyroglobulin, iodine contents of thyroglobulin and iodoaminoacids in human neonates thyroid glands. Acta Paediatrica Scand 1977; 66: 97-102.  ^
61. Costa A, De Filippis V, Panizzo M, et al. Development of thyroid function between VI-IX month of fetal life in humans. J Endocrinol Invest 1986; 9: 273-80.  ^
62. van de Hove MF, Beckers C, Devlieger H, et al. Hormone synthesis and storage in the thyroid of human preterm and term newborns: Effect of thyroxine treatment. Biochimie 1999; 81: 563-70. ^
63. Delange F, Bourdoux P, Chanoine JP, et al. Physiology of Iodine Nutrition during Pregnancy, Lactation, and Early Postnatal Life. Vitamins and Minerals in Pregnancy and Lactation Nestle Nutrition Workshop Series Vol16. New York: Vevey/Raven Press, 1988: 205-214. ^
64. Rogahn J, Ryan S, Wells J, et al. Randomised trial of iodine intake and thyroid status in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83: F86–F90.  ^
65. Roti E, Vagenakis AG. Effects of excess iodine: clinical aspects. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner's and Ingbar's The Thyroid. Philadelphia: Lippinpott-Raven, 2000; 316-329. ^
66. Allemand D, Gruters A, Beyer P, Weber B. Iodine in contrast agents and skin disinfectants is the major cause for hypothyroidism in premature infants during intensive care. Horm Res 1987; 28: 42-49.  ^
67. Novaes M Jr, Biancalana MM, Garcia SA, et al. Elevation of cord blood TSH concentration in newborn infants of mothers exposed to acute povidine iodine during delivery. J Endocrinol Invest 1994; 17: 805-808. ^
68. Ares S, Pastor I, Quero J, de Escobar GM. Thyroid complications including overt hypothyroidism related to the use of non-radiopaque silastic catheters for parenteral feeding in prematures requiring injection of small amounts of an iodinated contrast medium. Acta Pediatrica 1995; 84: 579-581. ^
69. Parravicini E, Fontana C, Paterlini GL, et al. Iodine, thyroid function, and very low birth weight infants. Pediatrics 1996; 98: 730-734.  ^
70. Greene HL, Hambidge KM, Schanler R, Tsang RC. Guidelines for the use of vitamins, trace-elements, calcium, magnesium, and phosphorus in infants and children receiving total parenteral- nutrition. Report of the Subcommittee on Pediatric Parenteral Nutrient Requirements from the Committee on Clinical Practice Issues of the American Society for Clinical Nutrition. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1324-1342.  ^
71. Wiersinga WM. Nonthyroidal illness. In: Braverman LE, Utiger RD, editors Werner's and Ingbar's The Thyroid. Philadelphia: Lippinpott-Raven, 2000; 281-294.  ^
72. McIver B, Gorman CA. Euthyroid sick syndrome: an overview. Thyroid 1997; 7: 125-132.  ^
73. Richardson DK, Gray JE, McCormick MC, et al. Score for neonatal acute physiology - a physiological severity index for neonatal intensive-care. Pediatrics 1993; 91: 617-623. ^
74. Paul DA, Leef KH, Voss B, et al. Thyroxine and illness severity in very low-birth-weight infants. Thyroid 2001; 11: 871-875. ^
75. Report of working group of the British Association of Perinatal Medicine and Neonatal Nurses Association on categories of babies requiring neonatal care. Arch Dis Child 1992; 67: 868-869. ^
76. Redding RA, Pereira C. Thyroid function in respiratory distress syndrome (RDS) of the newborn. Pediatrics 1974; 295: 297-302. ^
77. Job L, Emery JR, Hopper AO, et al. Serum free thyroxine concentration is not reduced in premature infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1997; 131: 489-492. ^
78. Paul DA, Leef KH, Stefano JL, Bartoshesky L. Thyroid function in very-low-birth-weight infants with intraventricular hemorrhage. Clin Pediatr 2000; 39: 651-656.  ^
79. Kantor MJ, Leef KH, Bartoshesky L, et al. Admission thyroid evaluation in very-low-birth-weight infants: Association with death and severe intraventricular hemorrhage. Thyroid 2003; 13: 965-969. ^
80. Doctor R, Krenning EP, de Jong W, Hennemann G. The sick euthyroid syndrome: changes in thyroid hormone serum parameters and hormone metabolism. Clin Endocrinol 1993; 39: 499-518.  ^
81. Maldonado LS, Murata GH, Hershman JM, Braunstein GD. Do thyroid function tests independently predict survival in the critically ill? Thyroid 1992; 2: 119-123.  ^
82. Kaptein EM. Clinical relevance of thyroid hormone alterations in nonthyroidal illness. Thyroid Int 1997; 4: 22–25.  ^
83. Klemperer JD, Klein I, Gomez M, et al. Thyroid hormone treatment after coronary-artery bypass surgery N Engl J Med 1995; 333: 1522 - 1527. ^
84. Osburne RC, Myers EA, Rodbard D, et al. Adaptation to hypocaloric feeding – physiologic significance of the fall in serum-T3 as measured by the pulsewave arrival time (qkd). Metabolism 1983; 32: 9-13. ^
85. van Wassenaer AG, Briet JM, van Baar A, et al. Free thyroxine levels during the first weeks of life and neurodevelopmental outcome until the age of five years in very preterm infants. Pediatrics 2002; 109: 532–539. ^
86. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3975-3987. ^
87. Kaptein EM, Levitan D, Feinstein EI, et al. Alterations of thyroid hormone indices in acute renal failure and in acute critical illness with and without acute renal failure. Am J Nephrol 1981; 1: 138 –143. ^
88. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, et al. Reduced activation and increased inactivation of thyroid hormone in tissues of critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3202-3211. ^
89. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, et al. Relationship between thyrotropin and thyroxine changes during recovery from severe hypothyroxinemia of critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 717-722. ^
90. Feelders RA, Swaak AJG, Romijn JA, et al. Characteristics of recovery from the euthyroid sick syndrome induced by tumor necrosis factor alpha in cancer patients. Metabolism 1999; 48: 324-329.  ^
91. Franklin RC, O'Grady CM. Neonatal thyroid function: Effects of nonthyroidal illness. J Pediatr 1985; 107: 599-602.  ^
92. Tahirovic HF. Transient hypothyroxinaemia in neonates with birth asphyxia delivered by emergency caesarean section. J Pediatr Endocrinol 1994; 7: 39-41.  ^
93. Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of children of extremely low birthweight and gestational age in the 1990's. Early Hum Dev 1999; 53: 193-218. ^
94. Wood NS , Marlow N, Costeloe K, et al. Neurologic and developmental disability after extremely preterm birth. New Eng J Med 2000; 343: 378-384.  ^
95. Filippi L, Cecchi A, Tronchin M, et al. Dopamine infusion and hypothyroxinaemia in very low birth weight preterm infants. Eur J Pediatr 2004; 163: 7-13.  ^
96. Harris ARC, Fang SL, Vagenakis AG, Braverman LE. Effect of starvation, nutriment replacement, and hypothyroidism on in vitro hepatic T4 to T3 conversion in the rat. Metabolism 1978; 27: 1680 –1690.

[вверх] [к оглавлению]