Материалы 29-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
Эдинбург, Шотландия, 18 – 22 октября 2003
Комментарии Г. Хеннеманна, Роттердам, Нидерланды
Русский перевод д.м.н. Фадеева В.В.
(примечания и комментарии переводчика отмечены *)
Полные рефераты всех представленных на съезд работ можно свободно получить на сайте ЕТА (www.eurothyroid.com). Предлагаемый обзор кратко суммирует работы, имеющие непосредственное клиническое значение.
РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Hay et al., (Рочестер, США) изучали отдаленные результаты алкогольной абляции под контролем УЗИ (УЗИ-АА) метастазов в лимфатические узлы при рецидиве папиллярного рака. В исследование были включены 20 пациентов, которым до этого была предпринята тиреоидэктомия. Из 20 пациентов 18 получили терапию 131I, а 2 из 20 – внешнее облучение на область шеи. Всего у 20 обследованных пациентов было выявлено 27 метастатических лимфоузлов, верифицированных при ТАБ. После УЗИ-АА все лимфоузлы существенно уменьшились в размере, и в них полностью исчез кровоток по данным допплерографии. На протяжении 36 месяцев наблюдения после первой УЗИ-АА у 7 из 20 пациентов появились 9 новых метастазов в лимфоузлы, по поводу 6 из которых была предпринята повторная УЗИ-АА; 2-м пациентам предпринято повторное хирургическое вмешательство, поскольку УЗИ-АА в этих случаях была неосуществима. По расчетам авторов использование УЗИ-АА позволило не предпринять около 30 оперативных вмешательств.
(Комментарий. В последнее время склеротерапия этанолом стала применяться для лечения коллоидных, особенно кистозных узлов. Можно ли использовать этот метод для лечения метастазов папиллярного рака?).
(*Честно говоря, не вполне понимаю, что побудило проф. Хеннеманна отобрать этот реферат для обзора. Во-первых, отбор пациентов для проведения склеротерапии весьма своеобразен. Метастазы папиллярного рака ЩЖ, которые захватывают йод, могут быть разрушены при терапии 131I. Может быть, речь шла о дедифиренцированных метастазах, которые не захватывают йод? Но это не следует из текста реферата и они редко встречаются в шейных лимфоузлах при папиллярном раке. Тоже самое касается внешнего облучения шеи – методе, который давно перестал использоваться в лечении дифференцированного рака ЩЖ! Если такой подход к лечению рака ЩЖ не связан с какими-то особенностями пациентов (отсутствие 131I в США предположить сложно), которые не были достаточно точно описаны в реферате, всё это напоминает печальную картину отечественной тироонкологии, которая написана органосохраняющей кистью и лишена таких красок, как 131I, не говоря уже про рекомбинантный ТТГ и даже тиреоглобулин с супрессивной терапией [В.Ф.]).
Castagna et al., (Пиза, Сиена, Италия) обследовали 408 пациентов (309 женщин) с папиллярным (369) и фолликулярным (39) раком щитовидной железы, которым была предпринята тотальная тиреоидэктомия с абляцией остаточной тиреоидной ткани 131I с активностью 30 мКи. Пациенты наблюдались в среднем 15,8 месяцев, при этом им выполнялось сканирование всего тела и определение уровня тиреоглобулина (ТГ) на фоне введения рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ). Авторы сопоставляли данные исходного обследования пациентов (до тиреоидэктомии, без терапии L-T4) с отдаленными результатами лечения. Было показано, что исходный уровень ТГ ? 10 нг/мл имел прогностическую ценность и чувствительность в плане отсутствия тиреоидной ткани после аблативной терапии 98,4% и 94,1% соответственно. Кроме того, было показано, что если у пациентов, у которых речь шал о первой стадии опухоли и они были старше 40 лет, даже в том случае если исходный уровень ТГ превышал 10 нг/мл, вероятность полной аблации тиреоидной ткани была достаточно высока.
(Комментарий. Хорошо известно, что дифференцированному раку ЩЖ, особенно папиллярному свойственен очень медленный рост. В связи с этим, одни год – это очень короткий период времени, чтобы делать окончательные выводы. Надеюсь, что авторы планируют продолжить наблюдение этих пациентов).
Toubert et al., (Париж, Франция) изучали эффекты назначения 13-цис-ретиноевой кислоты (РК) 18 пациентам с прогрессирующим дифференцированным раком ЩЖ (10 – папиллярный, 8 – фолликулярный), у которых определялись отдаленные неоперабельные метастазы, не захватывающие 131I. Назначение РК проводилось с целью редифференцировки этих метастазов (приобретение способности захватывать йод). Терапия РК расценивалась как эффективная в том случае, если опухоль начинала захватывать 131I, а также если спустя 4 месяца происходило уменьшение размера опухоли и снижение уровня ТГ. После первого курса РК захват метастазами 131I был индуцирован у 6 из 18 пациентов; у них же произошло существенное снижение уровня ТГ через 4 – 6 месяцев. Изменение размера метастазов у этих пациентов завесило от их локализации: происходило их уменьшение, стабилизация или увеличение. У двух пациентов, у которых не был выявлен захват 131I опухолью, всё равно в дальнейшем произошло снижение уровня ТГ. Авторы делают вывод о том, что у части пациентов назначение РК оказывается эффективным в плане редифференцировки не захватывающих 131I метастазов высокодифференцированного рака ЩЖ.
(Комментарий. Поскольку у некоторых пациентов снижение уровня ТГ произошло несмотря на отсутствие у них индукции РК захвата 131I, возникает вопрос, произошло это под воздействием 131I или самой РК. Полученные авторами предварительные результаты очень интересны и наверняка индуцируют более крупные исследования).
Faggiano et al., (Вильжуиф, Франция) используя иммунохимические методы изучали уровень экспрессии ряда молекул, участвующих в транспорте йода в фолликулярных клетках ЩЖ и сопоставляли плотность этих молекул с размером соответствующих фолликулов. Для исследования использовались ЩЖ родственников с семейным медуллярным раком ЩЖ, которым была проведена профилактическая тиреоидэктомия. Это была 31 ЩЖ, удаленная у лиц в возрасте от 3 до 39 лет. Авторы показали, что у лиц ?12 лет средний диаметр фолликула (СДФ) был меньше (p < 0,001) и молекулы, участвующие в транспорте йода (натрий-йодидный симпортер, пендрин) экспрессированы в большей мере, чем у пациентов более старшего возраста с более крупными фолликулами. Токая же закономерность была выявлена и вотношении других молекул, таких как TПO, Duox и NOS-III. Авторы делают вывод о том, что в более молодом возрасте в фолликулярных клетках экспрессировано существенно больше транспортеров йода, чем, в какой-то степени, можно объяснить тот факт, что ЩЖ ребенка более подвержена ионизирующему действию радиоактивного йода при атомных катастрофах.
(Комментарий. Достаточно давно известно, что в более молодом возрасте ЩЖ более подвержена различным канцерогенным воздействиям, чем в пожилом. Как правило, это объясняется не особенностями транспорта йода, а тем, что растущие клетки более чувствительны к ионизирующему воздействию. Это исследование демонстрирует, что могут существовать и дополнительные эффекты этого феномена).
Molinaro et al., (Пиза, Сиена, Италия) сравнивали чувствительность и прогностическую ценность положительного результата цитологического исследования материала, полученного при ТАБ, и определения в нем содержания ТГ со сцинтиграфией всего тела, которая рассматривалась в качестве «золотого стандарта», у 75 пациентов, у которых после радикального лечения дифференцированного рака ЩЖ на основании УЗИ подозревались метастазы в шейные лимфоузлы. В итоге выяснилось, что диагностическая чувствительность и прогностическая ценность положительного результата УЗИ составили соответственно 98,2% и 74,6%. Для комбинация УЗИ с ТАБ и/или определением в пунктате ТГ эти показатели составили 98% и 100% соответственно. (Комментарий. Полученные результаты наиболее значимы для пациентов с подозрением на появление метастазов, не захватывающих 131I).
Три последующих работы посвящены мутациям гена BRAF при раке ЩЖ. Soares et al., (Порто, Португалия; Лерида, Испания; Обнинск, Россия) показали, что мутация BRAF-V599E при папиллярном раке определяется в 45% случаев, и никогда при фолликулярном раке. Аналогичным образом, Namba et al. (Нагасаки, Япония) обнаружили аналогичную мутацию в 30% папиллярных раков и ни в одной фолликулярной аденоме или фолликулярном раке. Кроме того, было показано, что мутации чаще определяются в папиллярном раке с менее благоприятным прогнозом. Puxeddu et al., (Перуджия, Рим, Италия) тоже подтвердили тот факт, что эта же мутация гена BRAF встречается исключительно при папиллярном раке, а также показали, что она преимущественно встречается при спорадическом папиллярном раке и значительно реже при радиационно индуцированном. (Комментарий. Описанную мутацию можно рассматривать в качестве маркера папиллярного рака, возможно даже использовать в диагностике. Однако её отсутствие вовсе не исключает папиллярный рак, поскольку она была обнаружена не во всех опухолях).
Wiench et al., (Гливиц, Польша) при изучении клеток 48 папиллярных раков щитовидной железы обнаружили экпрессию натрий-йодидного симпортера и пендрина только в 13% и 21% случаев соответственно. (Комментарий. Это и объясняет тот факт, что способность к захвату йода у опухолевой тиреоидной ткани в целом ниже, чем у нормальной).
Chen et al., (Хале, ФРГ) изучали экспрессию в тироцитах сурвивина – недавно описанного ингибитора апоптоза, с использованием ПЦР и иммунохемилюминисцентные методов. Были изучены 75 щитовидных желез, удаленных по поводу рака и 15 желез, удаленных по поводу неопухолевых заболеваний щитовидной железы. Сам белок и его мРНК в значимо больших количествах (p < 0,001) определялся в опухолевых клетках. Кроме того, экспрессия сурвивина была выше в опухолях с отдаленными метастазами, по сравнению с опухолями без метастазов. (Комментарий. Более подробно проблема регуляции апоптоза обсуждается в статье Lumachi & Basso — Thyroid 2002; 12: 27-34).
Tanaka et al., (Токио, Япония) сравнивали скорость прогрессирования метастазов папиллярного рака у 21 пациента, которые получали супрессивную терапию и у 13 пациентов с аналогичной клинической характеристикой (пол, возраст, метастазы), у которых не было стойкого подавления ТТГ на фоне терапии препаратами тиреоидных гормонов. В первой группе спустя 10 лет наблюдения у 4 из 21 пациента, а во второй группе у 7 из 13 пациентов умерли вследствие прогрессирования опухоли (p < 0,02). Хотя речь и идёт о ретроспективном исследовании, авторы делают вывод о том, что супрессивная терапия обеспечивает лучший отдаленный прогноз. (Комментарий. На сегодняшний день, на основании подобных исследований и с чисто клинических позиций, можно утверждать, что супрессивная терапия L-T4 показана всем пациентов после аблативной терапии высокодифференцированного рака, вне зависимости от того, есть у пациента отдаленные метастазы или нет. Проспективные рандомизированные исследования этой проблемы по нашим данным отсутствуют и, судя по всему, не будут организованы с этических позиций, поскольку накоплено достаточно много данных о преимуществах супрессивной терапии, что не позволяет оставлять без неё пациентов контрольной группы).
Zakavi et al., (Машад, Иран; Эссен, ФРГ) изучали распространенность узлового зоба среди 180 пациентов (средний возраст 48 лет), которым за 24 – 62 года до этого предпринималась радиотерапия по поводу стригущего лишая. Контрольную группу составили 127 человек аналогичного пола и возраста. В основной группе узловые образования были выявлены у 90/180 пациентов – в контрольной – в 33/127 случаев (p < 0,006). Размер узловых образований составил 24,8 ± 13,3 мм в основной и 10,8 ± 4,1 мм в контрольной (p < 0,0001). Сцинтиграфия была предпринята 159 из 180 пациентов и в 59/159 случаев выявила «холодные» узлы. Узлы были пальпируемыми в 80/180 пациентов основной группы и только у 9/127 контрольной (p < 0,0001). ТАБ была предпринята 60 из 80 пациентам с «холодными» узлами. В 3 из 60 случаев были получены подозрительные результаты; в одном случае гистологически был подтвержден рак щитовидной железы. 27 пациентов с «холодными» узлами были прооперированы. По данным гистологического исследования рак был выявлен в 3 из 27 случаев. Возраст пациентов на момент облучения отрицательно коррелировал с размеров узлов по данным УЗИ. (Комментарий. Это исследование подтверждает результаты работы, которая была опубликована в 1980 году. В ней было показано, что риск развития опухолей (злокачественных и доброкачественны) щитовидной железы у детей, получивших по поводу стригущего лишая в суммарной дозе 9 Рад, существенно повышен. Этот риск был определен как 8,3 случая в год на Рад на миллион населения (Ron & Modan — J National Cancer Inst 1980; 65: 7-11)).
Antonelli et al. (Пиза, Пизано, Неаполь, Италия) обследовали 308 пациентов с хроническим гепатитом С, отобранных случайным образом, на предмет рака щитовидной железы; контрольную группу составили 367 человек, случайным образом отобранных из общей популяции. Помимо клинического обследования, оценивалась функция щитовидной железы и уровень антител к щитовидной железе, проводилось УЗИ и, по показаниям, ТАБ. Обе группы не отличались по возрасту и половому составу. Все обследованные проживали в регионе йодного дефицита; семейный анамнез по патологии ЩЖ был чаще отягощен в контрольной группе. Уровни ТТГ, ТГ и АТ-ПТО были статистически значимо выше у пациентов с гепатитом С (во всех случаях p < 0,001). Кроме того, у 6 пациентов с гепатитом С был выявлен папиллярный рак; в контрольной группе он не был обнаружен ни у кого (p = 0,0091). Признаки аутоиммунной патологии щитовидной железы были выявлены у 31% пациентов с гепатитом С и у 4 из 6 пациентов с раком. (Комментарий. Хорошо известно, что вирусы гепатита В и С обладают онкогенной активностью, особенно при гепатоцеллюлярном раке. Авторы этой работы высказывают предположение о возможности индукции внепечёночных опухолей, в частности щитовидной железы. Полученные результаты согласуются с данными Montella et al. (Oncol Rep. 2003; 10: 133–136), которые обнаружили увеличение распространенности папиллярного рака у пациентов с хроническим гепатитом С, особенно у женщин в возрасте 50 лет и старше. В настоящее время предполагаемый механизм индукции опухолей вирусом гепатита С заключается в том, что при этой инфекции индуцируется мутации, которые в конечном счете приводят к индукции протоонкогенов или инактивации генов, являющихся опухолевыми супрессорами (подробнее см.: Machida et al., Proc Natl Acad Sci USA — 2004;101: 4262-4267)).
Lippi et al., (Пиза, Италия) изучали влияние различных доз 131I на результаты аблации тиреоидного остатка после тиреоидэктомии по поводу дифференцированного рака ЩЖ в трёх группах пациентов. Пациенты группы 1 получили 30 мКи (n=187), в группе 2: 31–80 мКи (n=148), в группе 3: > 80 мКи (n = 129). Терапии предшествовала сцинтиграфия всего тела с 1 мкКи 131I. Аблация была эффективной в 65% случаев (302/464). Статистически значимых отличий по числу успешных абляций между группами выявлено не было. Тем не менее, абляция была более эффективной у пациентов с меньшим исходным уровнем ТГ (p < 0,0001) и с меньшим исходным захватом 131I (p = 0,02). Результаты лечения оценивались ретроспективно у пациентов, которые получали лечение между 1970 и 1996 годом. Начиная с 1997 года проведение сцинтиграфии перед назначением терапевтической активности 131I прекратилось и пациенты получали 30 мКи как с лечебной целью, так и для проведения сцинтиграфии одновременно. При использовании такого подхода доля успешных аблаций возросла, достигнув 84%. Авторы делают вывод о том, что даже доза в 30 мКи может быть весьма эффективной для аблативной терапии у пациентов, прооперированных по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ, а также о том, что даже 1 мкКи 131I может приводить к частичной блокаде тироцитов. (Комментарий. В заключениях, сделанных авторами есть достаточно много противоречий: не вполне понятно, зависит ли блокада тироцитов от дозы 131I, который назначается для сцинтиграфии, и вообще происходит ли она вообще. Анализ влияния различных факторов, которые могут отразиться на эффективности аблации представлен в обзоре Morris et al. (Thyroid 2003; 13: 333-40)).
Agretti et al. (Пиза, Италия) изучали изменение экспрессии рецептора ТТГ (рТТГ) в процессе дифференцировки ретроорбитальных фибробластов в адипоциты. Предпосылкой для этого явились работы, в которых было показано, что рТТГ является основным кандидатом в антигены, стимулирующие появление тиреоид-стимулирующих иммуноглобулинов и развитие ЭОП. Авторы этого сообщения изучали процесс конверсии преадипоцитов в адипоциты в ретробульбарной клетчатке, удаленной во время хирургической деокмпрессии орбиты у 2 пациентов с ЭОП. Дифференцировка была индуцирована в специальной среде, а в качестве контроля использовались фибробласты кожи тех же пациентов. Было показано, что после дифференцировке адипоцитов уровень экспрессии мРНК рТТГ увеличивается в 20 раз по сравнению с таковым в преадипоцитах. Фибробласты кожи не дифференцировались в адипоциты, а уровень экспрессии рТТГ в них был аналогичный таковому в орбитальных преадипоцитах до начала дифференцировки.
(Комментарий. Недавно было показано (Valyasevi et al., J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2352-2358), что в процессе дифференцировки орбитальных адипоцитов определенное значение может иметь стимуляция рецепторов PPAR-гамма. Обзор этой проблемы представлен в статье Bahn R.S. — Thyroid, 2002; 12:193-195).
Prummel et al. (Амстердам, Нидерланды) сравнивали результаты лечения нейропатии зрительного нерва, развившейся вследствие ЭОП, в двух группах, состоящих из 10 пациентов. В первой группе пациенты получали глюкокортикоиды (ГК) в виде внутривенной пульс-терапии на протяжении 2 недель, после чего ещё 4 месяца получали таблетированные ГК. Другая группа пациентов была сразу же прооперирована. Стадия и активность ЭОП в двух группах не отличалась. На протяжение 6 месяцев лечения из первой группы выбыли 5 пациентов в связи с отсутствие достаточного эффекта от терапии ГК: усугубление снижения остроты зрения у 4 пациентов и тяжелый проптоз у одного. Все эти 5 пациентов были также прооперированы. Во второй группе пациентов, которые были исходно прооперированы, 9 из 10 понадобилось дополнительное назначение ГК. Авторы делают вывод о том, что ни один из методов лечения по отдельности не дает удовлетворительных результатов, в связи с чем их, как правило, нужно комбинировать. (Комментарий. Аналогичный вывод о недостаточной эффективности одних только ГК при нейропатии зрительного нерва делают Ouwerkerk et al. (J Endocrinol Invest 1965;8:241-247). Кроме того, эти авторы показали, что достаточно эффективна комбинация ГК и рентгенотерапии).
Quartarone et al. (Мессина, Италия) при помощи транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) исследовали возбудимость моторной коры (ВМК) у 11 пациентов с первичным гипотиреозом до назначения заместительной терапии и после восстановления эутиреоза. Контрольную группу составили 12 здоровых людей соответствующего возраста и пола. ВМК измерялась при записи вызванных моторных потенциалов в ответ на ММС в затылочной области. Записывались следующие параметры: период молчания коры (ПМК), остаточный моторный порог (ОМП), активный моторный порог (АМП), кривая усиления (КУ), интракортикальное подавление (ИП) и интракраниальное облегчение (ИО). За исключением ОМП и ИО все остальные показатели были снижены при гипотиреозе, при этом спустя 3 месяца после восстановления эутиреоза произошла нормализация показателей ПМК, АМП и ИП.
(Комментарий. Полученные данные свидетельствуют о том, что описанные изменения обусловлены дефицитом тиреоидных гормонов, которые функционируют как ко-трансмиттеры норадреналина в моторных областях неокортекса, иннервируемых locus coeruleus. Интересны были бы аналогичные исследования при субклиническом гипотиреозе).
Roos et al. (Роттердам, Нидерланды) провели исследование, в которое были последовательно включены 50 пациентов с первичным гипотиреозом. Они были рандомизированы на две группы: пациенты группы А сразу начали получать L-T4 в дозе 1,6 мкг/кг веса, а пациенты группы В – исходно 25 мкг/день, с последующим повышением дозы и её коррекцией каждые 4 недели. Ни у кого из пациентов страсс-эхокардиографии с добутамином патологии не выявлялось. Исходно у пациентов определялись следующие параметры (группа А vs. группа В): средний возраст: 47 ± 18 vs. 47 ± 16 лет; женщины: 68% vs. 72%; ТТГ: 113 ± 163 vs. 70 ± 62 мЕд/л; FT4: 7,2 ± 3 vs. 8,1 ± 2,4 пмоль/л; TT3: 1,5 ± 0,6 vs. 1,8 ± 0,6 нмоль/л; ИМТ: 29 vs. 28 кг/м2; ЧСС: 67 vs. 66 ударов в минуту; АД: 133/83 vs. 126/79 ммHg. По всем указанным показателям группы не отличались. Средняя стартовая доза в группе А составила 128 мкг (vs. 25 мкг на протяжение 4 недель в группе В). Через 4 недели от начала исследования уровень ТТГ составил 15,5 vs. 92,9 мЕд/л (p = 0,01), уровень FT4 – 18,7 vs. 10,6 пмоль/л (p < 0,0001), а TT3 — 2,3 vs. 1,9 нмоль/л (p = 0,02), ЧСС — 70 vs. 64 ударов в минуту (p < 0,05) соответственно. Авторы указывают, что за период наблюдения ни у одного из пациентов не развилась стенокардия и не появились признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ. По шкале симптомов и качества жизни в группах были получены сопоставимые результаты. (Комментарий. Авторы делают вывод о том, что у пациентов с гипотиреозом без сердечно-сосудистых заболеваний назначение высокой стартовой дозы L-T4 не приводит к появлению осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Я полагаю, что для этой группы пациентов такое заключение вполне справедливо. Тем не менее, если по шкале симптомов гипотиреоза и качеству жизни в обеих группах тестирование дало сопоставимые результаты, возникает вопрос, чем тогда плох режим постепенного повышения дозы, который, видимо, более безопасный).
Monzani et al. (Пиза, Италия) изучали липидный профиль и толщину интимы и медии (ТИМ) сонных артерий при помощи УЗИ высокого разрешения у 45 пациентов (37 женщин, возраст 36,9 ± 10 лет) с субклиническим гипотиреозом (СГ) и сравнивали полученные результаты с группой контроля, состоящей из 32 человек соответствующего пола и возраста. Показатель ТИМ рассчитывался как среднее между показателями в 8 стандартных сегментах артерии. Исследование проводилось до и после назначения заместительной терапии L-T4. Исходный уровень общего холестерина (ОХ) и ЛПНП был выше (p = 0,002 для обоих), чем в контрольной группе. Отличий по уровню ЛПВП, триглицеридов, липопротеина (а) и общего гомоцистеина выявлено не было. Средний ТИМ у пациентов с СГ был статистически значимо выше, чем в контрольной группе (0,75 ± 0,13 vs. 0,63 ± 0,07 мм; p = 0,0002) и коррелировал с возрастом (r = 0,56), уровнем ЛПНП (r = 0,57) и ТТГ (r = 0,56). Заместительная терапия L-T4 привела к статистически значимому снижению уровня ОХ и ЛПНП (p = 0,0001), а также ТИМ (p < 0,0001). В абсолютных цифрах степень уменьшения ТИМ напрямую завесила от декремента ОХ и ТТГ (p < 0,05 и p < 0,005). (Комментарий. Результаты исследования уже опубликованы (J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2099-2106). Тем не менее, несмотря на многочисленные свидетельства «за», окончательно сделать вывод о необходимости заместительной терапии при СГ пока нельзя. В J Clin Endocrinol and Metab (Vol. 86, 2001) были опубликованы два обсуждения – одно сторонников (стр. 4585-4590), другое противников (стр. 4591-4599) заместительной терапии при СГ).
Ruggeri et al. (Мессина и Рим, Италия) изучали уровень фактора роста гепатоцитов в сыворотке (ФРГ) и его экспрессию в ткани щитовидной железы у 56 пациентов с АИТ. Среди них у 28 была узловая форма АИТ, а у остальных 28 – диффузная. Эти же исследования были проведены у пациентов с узловым эутиреоидным зобом. Уровень ФРГ в сыворотке был существенно выше у пациентов с узловой формой АИТ (929 пг/мл) по сравнению с таковым при диффузной форме (756 пг/мл) и при узловом эутиреоидном зобе (703 пг/мл; p < 0,001 при всех сравнениях). По данным иммунохимических методов ФРГ экспрессировался в ткани ЩЖ исключительно при АИТ. Экспрессия была преимущественно выражена в фолликулярных клетках, которые находились в области лимфоидной инфильтрации. Только у 4 из 15 пациентов с узловым эутиреоидным зобом была обнаружена тканевая экспрессия ФРГ. Авторы высказали предположение о возможном участи ФРГ в образовании узлов при АИТ. (Комментарий. Для меня не совсем понятно, почему тканевая укспрессия ФРГ одинакова при узловой и диффузной форме АИТ, тогда как его сывороточный уровень выше в последней группе).
Graf et al. (Куритиба, Маринга, Бразилия) с целью лечения крупного многоузлового зоба у 26 пациентов (21 женщина; средний возраст 68 лет (от 45 до 77 лет)) использовали рекомбинантный человеческий ТТГ (рчТТГ) в виде инъекций по 0,1 мг в два последовательных дня, после чего, на 3 день, пациентам назначалось 30 мКи 131I. Объем зоба, который исходно составлял 116 ± 17 мл, оценивался при помощи компьютерной мультиспиральной томографии. Результатом назначения рчТТГ явилось увеличение захвата 131I через 24 часа с 12,4% до 53,5%. Уровень Т3 и fT4 достиг пикового через 3 дня после назначения 131I и нормализовался на 90 день. Спустя 6 месяцев объем ЩЖ снизился на 49% от исходного. Лечение хорошо переносилось всеми пациентами за исключением 4, которым пришлось временно назначить бета-адреноблокаторы. (Комментарий. В последнее время рчТТГ стал всё больше использоваться для лечения многоузлового зоба. В представленной работе обращает на себя внимание достаточно длительный период нормализации уровня тиреоидных гормонов, хотя следует заметить, что уровень fT4 стал высоконормальным уже на 30 день, а следующий забор крови проводился только на 90 день. То есть нормализация уровня тиреоидных гормонов произошла примерно между 30 и 90 днем. Особое внимание следует обращать на пациентов с сопутствующей сердечной патологией).
Vannucchi et al. (Милан, Италия) изучали эффективность 131I в лечении многоузлового эутиреоидного зоба. Всего в исследование были включены 80 пациентов, при этом они были рандомизированы на две группы: часть получала 131I в сочетании с литием (900 мг/день 6 дней; n = 42), часть только 131I (n = 38). В среднем пациентам в среднем было назначено 555 МБк 131I в зависимости от объема ЩЖ. Объем ЩЖ исходно между группами не отличался (41 ± 24 мл в 1 группе; 46,8 ± 25 мл во 2-ой). Через 1 и 3 месяца в обеих группах не произошло значимого уменьшения объема зоба, но через 6 месяцев в группе, уменьшение объема ЩЖ на 39,2% (p < 0,04) было только в группе, которой 131I назначался без лития. Спустя год в обеих группах было выявлено значимое (p = < 0,04) уменьшение объем ЩЖ: на 43,2% в первой и на 55,8% во второй группе. Отличий по степени редукции объема ЩЖ между группами к этому времени выявлено уже не было. Авторы делают вывод о том, что литий замедляет достижение редукции зоба и не потенцирует действие 131I. (Комментарий. Для меня подобное влияние лития на редукцию зоба не вполне понятно. По крайней мере при болезни Грейвса литий наоборот обладает эффектом задержания 131I в ЩЖ, что увеличивает эффективность терапии. Почему при многоузловом зобе происходит по-другому?).
Bonnema et al. (Оденсе, Дания) в проспективном исследовании изучали отдаленные результаты лечения 131I диффузного эутиреоидного зоба у 43 пациентов (29 женщин). Локальные симптомы, связанные с зобом, изучались при помощи УЗИ, кроме того, проводилась динамическая оценка функции ЩЖ. Тяжесть симптомов оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) в баллах от 0 до 10. Средняя активность 131I составила 600 МБк (200 — 600); медиана периода наблюдения – 36 месяцев (12 — 84). Средний размер зоба через 3 месяца терапии уменьшился с 67,9 до 43,4 мл (p < 0,001). Через 3 года размер зоба в среднем уменьшился на 72% и у 76% пациентов увеличение ЩЖ было ликвидировано. Спустя 3 года стойкий гипотиреоза определялся у 36% пациентов. Выраженность локальных симптомов по баллам ВАШ снизилась от 7,0 (цервикальная компрессия) и 5,5 (косметический дискомфорт) до нуля. (Комментарий. Следует обратить внимание на то, что у пациентов исходно имел место не многоузловой, а диффузный эутиреоидный зоб. По-видимому, эффективность терапии 131I при нем, то есть степень редукции объема ЩЖ, если не больше, чем при многоузловом зобе, то, как минимум такая же. Хотя следует заметить, что по данным литературы при диффузном зобе достаточно эффективна супрессивная терапия L-T4, которая никогда не приводит к развитию гипотиреоза. Я полагаю, что при диффузном зобе у молодых людей временное назначение супрессивной терапии – это хорошая, если не сказать лучшая альтернатива 131I).
Fukunari et al. (Токио, Япония) изучали эффективность алкогольной деструкции под контролем УЗИ при узловом коллоидном зобе у 354 пациентов. Период наблюдения составил 2,3 ± 2,4 месяца. Средний объем узлов составил 0,8 мл; инъекции этанола проводились в среднем 3,8 раза. В результате средний объем узлов уменьшился с 35 до 12 мл (p < 0,01), а уровень тиреоглобулина снизился с 351 до 84 нг/мл (p < 0,01). Такие осложнения как преходящий парез гортанных нервов, выраженная боль, кровотечение и тиреотоксикоз не наблюдались. (Комментарий. Результаты наблюдения этой достаточно большой выборки пациентов достаточно оптимистичны и не только в связи с тем, что объем узлов уменьшился в среднем на 30%, но и в связи с отсутствием серьезных осложнений).
Brix et al. (Оденсе, Дания) изучали распространенность носительства АТ-ТПО, АТ-ТГ и АТ-рТТГ у 38 здоровых сибсов пациентов с аутоиммунными тиреопатиями и в контрольной группе, состоящей из 76 здоровых близнецов, побранных по возрасту, полу, зиготности. Распространенность носительства перечисленных выше антител составила среди 38 здоровых сибсов соответственно 34%, 26% и 16%. В контрольной группе она была статистически значимо ниже: соответственно 9%, 7% и 4%. Среди здоровых монозиготных близнецов распространенность носительства этих антител составила 53%, 47% и 20%, а среди дизиготных — 22%, 13% и 13% соответственно. Авторы делают вывод о том, что носительство антител к ЩЖ преимущественно обусловлено наследственной предрасположенностью. (Комментарий. Эта работа уже была опубликована в полном виде: Clin Endocrinol 2004; 60: 329-335. Эта же группа исследователей из Дании несколько лет назад опубликовала работу, изучавшую наследственную предрасположенность к болезни Грейвса и АИТ: Brix et al., J Clin Endocrinol Metab 2000;85:536-539 and Brix et al., J Clin Endocrinol Metab 2001;86:930-934).
Smyth et al. (Дублин, Ирландия) изучали распространенность носительства антител среди пациенток с раком молочной железы и с другими опухолями. Среди 626 пациенток с раком молочной железы АТ-ТПО определялись в 30,5% и были повышены в 20,2% случаев. Распространенность носительства антител была выше, чем в контрольной группе, состоящей из 226 пожилых женщин (15,0% и 8,8% соответственно; p < 0,01). Женщины с раком другой локализации по этим показателям занимали промежуточную позицию (21,7% и 12,0% соответственно). Авторы делают заключение о том, что при раке молочной железы, как собственно и других злокачественных опухолях, повышена распространенность носительства антител к ЩЖ. (Комментарий. Полученные данные очень интересны, но какие-либо идеи относительно причнно-следственной связи между раком молочной железы и антителами к щитовидной железе пока отсутствуют).
Bogazzi et al. (Пиза, Италия) сравнивали эффективность лечения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2 типа (ТИА-2) глюкокортикоидами и тиамазолом. В исследование были включены 43 пациента (средний возраст 66,7 лет), среди которых 20 (группа А) получали тиамазол в течение 4 недель, а 23 (группа В) на протяжении этого времени ничего не получала. Далее пациентам обеих групп был назначен метилпреднизолон (МП) в стартовой дозе 40 мг в день. Уровень fT4 и fT3 исходно были 47,0 и 13,4 пг/мл соответственно в группе А и 31,9 и 9,0 пг/мл в группе В. На время начала терапии МП по этим параметрам группы не отличались. На фоне терапии МП у пациентов обеих групп был достаточно быстро достигнут эутиреоз – в среднем через 24 ± 13 дней. (Комментарий. ТИА-2 обусловлен деструктивным тиреоидитом, который вызван токсическим действием амиодарона и избытка йода. Хорошо известно, что глюкокортикоиды при ТИА-2 позволяют достаточно быстро достигнуть эутиреоза. Авторы этой работы продемонстрировали, что тиамазол в этой ситуации не эффективен. Этой же группой авторов представлено ещё одно исследование в котором они сравнивали эффективность при ТИА-2 глюкокортикоидов и иопаноевой кислоты. Оба варианта лечения оказались эффективны, но на фоне ГК эутиреоиз достигался быстрее (Bogazzi et al., J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1999-2002)).
Abraham et al. (Абердин, Объединенное королевство) осуществили поиск литературы в базах COCHRANE, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, CINAHL, HeatlthSTAR и «Current controlled Trials and reference lists» работ, которые изучали эффективность различных доз, режимов и продолжительности тиреостатической терапии при болезни Грейвса. Было отобрано 19 рандомизированных исследований, в которые суммарно вошли 2177 пациентов. В результате метаанализа было показано, что титрационный режим («блокируй») на протяжении 12 – 18 месяцев имел преимущества перед курсами меньшей продолжительности. Вероятность рецидива была примерно одинакова после терапии в режиме «блокируй» и «блокируй и замещай». Эти режимы отличались только тем, что на фоне «блокируй и замещай» чаще чем на «блокируй» отмечался такой побочный эффект как сыпь (11% против 5%). (Комментарий. Многие тиреоидологии придерживаются мнения, что на фоне режима «блокируй» чаще происходит дальнейшее увеличение зоба и утяжеление ЭОП, в связи с чем предпочитают режим «блокируй и замещай», несмотря на несколько более часто развитие побочных эффектов из-за использования относительно больших доз. По данным Европейского мультицентрового исследования при использовании 10 мг тиамазола в день побочные эффекты развиваются у 16% пациентов, а при его назначении в дозе 40 мг в сочетании с тироксином – у 26% (Reinwein et al. — J. Clin Enocrinol Metab 1993; 76:1516 – 1521). [*Эта работа Райнвайна в свое время достаточно активно обсуждалась и вызвала значительный резонанс. Последовавшее вслед за этим увлечение некоторых эндокринологов так называемым режимом «малых доз» оказалось коротким, поскольку в практическим плане этот режим оказался малооправданным. В любом случае, на сегодняшний день уже более или менее понятно, что «разгадка» ремиссии болезни Грейвса лежит не в режиме тиреостатической терапии [В.Ф.]).
Reynolds et al. (Эдинбург, Объединенное королевство) изучали истории болезней 633 пациентов с болезнью Грейвса, которые получали терапию карбимазолом (вероятно в титрационном режиме) в период между 1999 и 2002 годов в различных лечебных учреждениях. Целью исследования явилась оценка распространенности побочных эффектов карбимазола. Они были зафиксированы у 62/663 пациентов (9,4%). Медиана периода развития побочных эффектов составила 21 день (от 3 до 199 дней). Это были сыпь, зуд, артралгия, агранулоцитоз, головная боль, фарингит, алопеция, отечность лица, афтозные язвы и диарея. Агранулоцитоз был зафиксирован у 5/663 пациентов. По данным проведенного анализа у пациентов, у которых развились побочные эффекты, определялись более высокие уровни fT4, fT3 и АТ-рТТГ (82,4 против 52,1 пмоль/л (p < 0,001), 6,7 vs. 5,2 нмоль/л (p = 0,001) и 64,6 vs. 35,0 (p = 0,02) соответственно). (Комментарий. Авторы отмечают достаточно интересный факт, который до этого никогда не обсуждался – больший риск развития побочных эффектов имеют пациенты с более тяжёлым тиреотоксикозом. В этой связи интересно заметить, что Komiya et al. (J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3540 – 3544) выявили у 40% пациентов с болезнью Грейвса повышенный уровень IgE, при этом в этой группе уровень АТ-рТТГ был существенно выше, чем в группе пациентов с нормальный IgE. Возможно именно с повышением уровня IgE у пациентов с более тяжёлым тиреотоксикозом вследствие более высокого уровня АТ-рТТГ и определяется большая склонность к аллергическим реакциям).
Papadopoulou et al., (Салоники, Греция) исследовали уровень адипонектина (АДП) у 33 пациентов (28 женщин) с тиреотоксикозом (возраст 44,4 ± 11,3 года), 37 пациентов (24 женщины) с гипотиреозом (возраст 54,1 ± 21,1 лет) и 25 человек (17 женщин) контрольной группы (возраст 47,4 ± 12,5 лет). Уровень АДП в сравнении с контрольной группой был повышен у пациентов с тиреотоксикозом (39,9 vs. 27,5 мкг/мл, p = 0,03), и не отличался у пациентов с гипотиреозом. Кроме того, статистические значимая разница была выявлена между уровнем АДП у пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом (p = 0,0017). В контрольной группе уровень АДП был существенно ниже у мужчин по сравнению с женщинами (15,5 vs. 33,3 мкг/мл; p = 0,001), тогда как этих отличий не было выявлено ни при гипотиреозе, ни при тиреотоксикозе. Ни в одной из групп не было выявлено корреляции уровня АДП ни с ТТГ, ни с уровнем тиреоидных гормонов. В контрольной группе и у пациентов с гипотиреозом была выявлена отрицательная корреляция между уровнем АДП и массой тела. (Комментарий. Адипонектин – специфический протеин, вырабатываемый жировой тканью, уровень которого в сыворотке отрицательно коррелирует с уровнями глюкозы, инсулина, триглицеридов, а также индексом массы тела, но положительно с ЛПВП. Адипонектин синтезируется в жировой ткани, при этом преимущественно в подкожной, а не в висцеральной. Ряд исследователей предполагает, что адипонектин обладает сахароснижающей, противовоспалительной и антиатерогенной активностью. Его уровень снижен при ожирении и инсулинорезистентности, и повышается при нормализации веса и назначении синситайзеров инсулина. Возможно, повышение уровня адипонектина при тиреотоксикозе связано со снижением веса).
Eckstein et al. (Эссен, Хенингсдорф, Берлин, ФРГ) изучали уровень адипонектина у 166 пациентов с легкой и тяжелой ЭОП и 25 здоровых людей. Исследование проводилось с использованием трех различных тестовых систем, при этом авторы не обнаружили каких-либо различий уровня АДП между тремя группами. (Комментарий. В сообщение отсутствуют указания на функцию ЩЖ у пациентов с ЭОП).
Duntas et al. (Афины, Греция) изучали уровень адипонектина у 21 пациента с тиреотоксикозом вследствие болезни Грейвса (БГ), 10 пациентов с БГ и ЭОП и у 12 здоровых людей с нормальной массой тела. Уровень АДП был значимо ниже у пациентов с БГ без ЭОП, по сравнению с пациентами с БГ+ЭОП (12,2 ± 4,4 мкг/мл vs. 23,5 ± 3,1 мкг/мл; p < 0,001) и с контрольной группой (18,4 ± 2,5 мкг/л; p < 0,003). На фоне лечения БГ и восстановления эутиреоза уровень АДП повысился у 61% пациентов. Корреляции между уровнем АДП и ТТГ, а также уровнем тиреоидных гормонов, ИМТ и АТ-рТТГ выявлено не было; слабая положительная корреляция определялась между уровнем АДПО с шкалой клинической активности ЭОП. (Комментарий. Как это можно заметить, результаты трех приведенных выше исследований противоречат друг другу. В одной из недавних публикаций было показано, что у пациентов с ЭОП повышена экспрессия АДП в жировой клетчатки глазницы по сравнению с контрольной группой (Kumar et al., J Clin Endocrinol Metab 2004; 98: 930 – 935).
Friesema et al. (Роттердам, Гаага, Нидерланды; Берлин, ФРГ; Бристоль, ОК) описали двух мальчиков с психической ретардацией и изменением уровня тиреоидных гормонов, а именно с повышением уровня Т3. С помощью ПЦР были проанализированы 6 экзонов монокарбоксильного транспортера тиреоидных гормонов 8 (MCT8) и продемонстрировано полное отсутствие экзона 1 у одного из мальчиков и мутация во 2-м экзоне у другого, унаследованная от матери. Как это было показано в исследовании Friesema et al. (J Biol Chem. 2003; 278: 40128 – 35), MCT8 является важнейшим транспортером Т3 внутрь клетки, в частности в нейроны головного мозга. В заключении авторы делают вывод о возможной взаимосвязи дефектов MCT8 и психической ретардации. (Комментарий. Речь идет об одном из первых сообщений, в котором показано физиологическое значение транспортеров тиреоидных гормонов внутрь клетки, поскольку их дефект был ассоциирован с нарушением развития мозга. При помощи меченных тиреоидных гормонов уже была описано изменение кинетики внутриклеточного основного обмена, а также воздействие на него различных субстанций, таких как билирубин, жирные кислоты, индоксил сульфат, которые при синдроме эутиреоидной патологии регулируют поступление тиреоидных гормонов внутрь клеток (обзор литературы: Hennemann et al. Endocr Rev 2001; 22: 451-476). Идентификация МСТ8 – мембранного транспортера тиреоидных гормонов, открывает новые перспективы в изучении регуляции биодоступности и биологической активности тиреоидных гормонов).
Knudsen et al. (Ольборг, Дания) изучили случайную выборку, состоящую из 4649 представителей обще популяции, у которых была предпринята оценка функции ЩЖ, роста и веса; кроме того проводилось анкетирование. В результате была выявлена умеренная значимая положительная корреляция уровня ТТГ и ИМТ (p < 0,001). Уровень fT4 отрицательно коррелировал с ИМТ (p < 0,001), но связи между ИМТ и fT4 выявлено не было. Прибавка веса на протяжении последних 6 месяцев и 5 лет также положительно коррелировала с уровнем ТТГ. Уровень ТТГ выше 3,6 мЕд/л при нормальном уровне Т4 и Т3 был ассоциирован с ИМТ более 30 кг/м2 (CI95% — 1,5 – 3,3). Указанные зависимости рассчитывались с поправкой на такие факторы как возраст, курение табака, потребление алкоголя, социальный уровень, потребление йода, приём оральных контрацептивов, уровень йодурии, время года, потребление молочных продуктов, заболевание ЩЖ в настоящем или прошлом. (Комментарий. Авторы, фактически, делают вывод о том, что у лиц с ожирением уровень fT4 ниже, при этом уровень лептина не играет роли в выявленной закономерности. Повышение уровня ТТГ по мере увеличения ИМТ, а также обратная зависимость между ИМТ и fT4 уже была описана Proces et al. (Acta Clinica Belg – 2001; 56: 86-90), но это исследование проводилось среди лиц с ожирением среди которых могла быть повышена распространенность субклинического гипотиреоза. Мне было бы интересно, была ли среди лиц с повышенным ТТГ повышена распространенность носительства антител к ЩЖ).
Wemeau et al. (Франция) изучали различные методы лечения диффузного эутиреоидного зоба (ДЭЗ) (объем ЩЖ > 18 мл у женщин и > 20 мл у мужчин). 108 пациентов получали 100 мкг/день L-T4, 100 пациентов – йодида калия (KI) в дозе 200 мкг/день, а 99 пациентов – комбинацию 100 мкг LT4 + 200 мкг KI в день. Объем ЩЖ оценивался исходно, а также спустя 12 месяцев лечения и через 6 месяцев после его прекращения. Исходно группы не отличались по уровню ТТГ, fT4, fT3, АТ-ТГ и АТ-ТПО. Средняя динамика объема ЩЖ спустя год терапии значимо не отличалась в группах получавших L-T4 и KI (25,2 ± 21,4% и 19,9 ± 22,9% соответственно). В группе же, получавшей комбинацию L-T4 и KI произошла статистически значимо большая редукция зоба (30,8% ± 23,9%; p = 0,004). Спустя 6 месяцев после отмены терапии повторное увеличение ЩЖ произошло во всех трех группах: монотерапия L-T4 — 8,3%, монотерапия KI – 6,5%, а комбинация L-T4 + KI – 6,8%. Авторы делают вывод о том, что во Франции, где уровень потребления йода приближается к нормальному, комбинированная терапия ДЭЗ более эффективна, но не предотвращает феномен отмены. (Комментарий. Комбинированная терапия зоба показала себя с наилучше стороны в Германии, но при этом следует помнить, что в Германии, особенно на период проведения основных исследований, во многих областях определялся йодный дефицит, что в меньшей степени характерно для Франции).
Hegedus et al. (Оденсе, Дания) в двойном слепом рандомизированном исследовании изучалась эффективность алкогольной деструкции кистозных узловых образований ЩЖ. В качестве плацебо использовался изотонический раствор. 66 пациентов были рандомизированы на 2 группы по 33 человека: основной группе после субтотальной аспирации кистозной жидкости вводился 99% алкоголь, контрольной группе – физиологический раствор. В качестве критерия успешной деструкции принималось уменьшение объема кисты более, чем на 1 мл. Лечение повторялось не более 3 раз. Эффективность оценивалась спустя 6 месяцев после последнего введения алкоголя или изотонического раствора. В итоге терапия оказалась успешной у 27 из 33 пациентов, которым вводился этанол и у 16/33 пациентов, которым вводился физиологический раствор (р = 0,006). В основной группе у 21/33 пациентов эффект был достигнут уже после первого введения этанола, по сравнению с 6/33 в контрольной группе (р = 0,002). У 7/33 пациентов, получивших этанол, была отмечены более или менее выраженные болевые ощущения; в контрольной группе у 1 из 33 пациентов. Авторы делают вывод о том, что алкогольная деструкция кистозных узлов более эффективна по сравнению с введением в полость кисты изотонического раствора. (Комментарий. Результаты этого исследования в полном виде уже опубликованы (J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5773-5777). Интересно заметить, что похожее исследование было опубликовано Antonelli et al. 10 лет назад (Clin Investig 1994; 72: 971-974).
Hansen et al. (Оденсе, Копенгаген, Дания) изучали интраиндивидуальную вариацию уровня ТТГ, fT4 и fT3 у 284 однояйцовых близнецов (ОБ), 286 двуяйцовых близнецов одного пола (БД-ОП) и у 120 двуяйцовых разного пола (ДБ-РП). Корреляция между изучаемыми показателями было более выражена в группе ОБ, по сравнению с ДБ. По данным регрессионного анализа была выявлена небольшая, но значимая статистически зависимость уровня ТТГ и Т4 от потребления йода, тогда как курение такого влияния не оказывало. Количественное генетическое моделирование наследуемости показало, что уровень ТТГ генетически детерминирован примерно на 64%, уровень fT4 – на 65%, а уровень fT3 – на 64%. Результаты исследования свидетельствуют о том, что «точка взаимодействия» ТТГ и тиреоидных гормонов во многом детерминирована генетически. (Комментарий. Эта работа уже опубликована полностью (Hansen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1181–1187). Эта же группа авторов (Hansen et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2071-2077) провела близнецовое исследование о генетической детерминированности объема ЩЖ. Проблема ещё заключается в том, что факторы определяющие объем ЩЖ отличные от ТТГ, также имеют генетическую детерминированность).
Vermiglio et al. (Мессина, Италия) в проспективном исследовании, которое продолжалось на протяжении 10 лет, изучали нервно-психическое развитие детей, рожденных 16 женщинами, проживавшими в йододефицитном регионе и 11 детей, женщин получавших во время беременности достаточно йода. Функция ЩЖ исследовалась на 8, 13 и 20 неделях беременности. Детям были предприняты тесты «Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders» и оценка интеллекта по скале Векслера. Уровень неврологического развития детей зависел от функции ЩЖ их матерей на ранних сроках беременности. На момент включения в исследование у всех женщин определялся эутиреоз, при этом на протяжении беременности гипотиреоз/гипотироксинемия развились у 8/16 женщин из йододефицитного региона и 1/11 женщин с нормальным потреблением йода. Дефицит внимания и гиперактивные нарушения (ДВГН) были выявлены у 11/16 детей женщин из йододефицитного региона и ни у одного и группы с нормальным потреблением йода. Общий IQ составил 92,1 ± 7 vs. 110 ± 10 соответственно (p < 0,00005). (*Как нами неоднократно писалось, проведение такого рода исследований на сегодняшний день сопряжено с этическими ограничениями – неблагоприятное влияние йодного дефицита на развитие детей уже достаточно хорошо доказано [В.Ф.]).
D'Herbomez и Jarrige (Лиль, Франция) повторно анализировали референтные интервалы для ТТГ и fT4 в Европейском мультицентровом исследовании, в которое вошли 235 женщин и 427 мужчины из Франции, Германии и Италии. Сыворотки 36 пациентов, у которых были выявлены АТ-ТПО, из анализа были исключены. В итоге было показано, что референтный интервал для fT4 составляет 7,8 — 14,3 пмоль/л, а для ТТГ – 0,37-3,2 мЕд/л. (Комментарий. Нормативы уровня ТТГ и, в меньшей степени, тиреоидных гормонов в последнее время активно обсуждаются. Наибольший резонанс вызвали рекомендации Национальной Академии Клинической Биохимии США (Thyroid 13, vol. 1, 2003)).
Siddigue et al., (Бристоль, ОК) изучали суточную динамику уровня ТТГ, fT4 и fT3 у пациентов с гипотиреозом, получающих комбинированную заместительную терапию Т4+Т3. Десяти пациентам, которые получали монотерапию Т4 дополнительно назначалось 10 мкг Т3, а доза Т4 снижалась на 50 мкг. Ещё 10 пациентов продолжали получать Т4. Терапия продолжалась на протяжение минимум 3 месяцев. Профили fT4, T3 и ТТГ были стабильными на протяжение 24 часов. Исключение составил уровень fT3, который в первые 4 часа после приема комбинации Т4+Т3 повышался на 40%. В случае монотерапии пика fT4 не определялось. (Комментарий. В последние годы проблема комбинированной терапии Т4+Т3 активно обсуждается. Было опубликовано несколько достаточно противоречивых работ, при этом одним из недостатков остается быстрая абсорбция и пиковая кинетика (Kaplan et al., J Clin Endocrinol Metab., 2003; 88: 4540-4542, а также Cooper et al., JAMA, 2003; 290: 3002-3004). Одна из работ посвящена использованию препарата Т3 с замедленным высвобождением в кишечнике ( Hennemann et al., Thyroid 14, 271-275, 2004).
Alkemade et al. (Амстердам, Нидерланды) изучали экспрессию тиреолиберина (ТРГ) на уровне мРНК в паравентрикулярном ядре (ПВЯ) 7 пациентов с униполярной депрессией, 10 пациентов, получавших кортикостероиды; контрольную группу составили 10 человек. Было показано, что в двух первых группах было снижено содержание мРНК ТРГ по сравнению с контрольной группой. Авторы высказывают предположение о том, что снижение экспрессии ТРГ в ПВЯ может способствовать снижению продукции ТТГ, которая до этого описывалась при депрессиях и при гиперкортицизме различного генеза.
