| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Лечение рака щитовидной железыУлла Фельдт-Расмуссен, Копенгаген (Дания) [вверх] [к оглавлению] ВВЕДЕНИЕРак щитовидной железы значительно варьирует по агрессивности течения – от высокодифференцированной папиллярной карциномы до недифференцированного анапластического рака, который чаще встречается у пожилых людей и имеет очень плохой прогноз. Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и составляет 0,5 – 1,5% от всех злокачественных новообразований. Злокачественные опухоли щитовидной железы могут иметь фолликулярное, парафолликулярное или стромальное происхождение [1]. Частота новых случаев рака щитовидной железы колеблется между 20 и 50 случаями в год; смертность от РЩЖ составляет 5 случаев на миллион человек в год. Частота новых случаев рака щитовидной железы не зависит от йодной обеспеченности той или иной популяции [2], однако одно исследование заболеваемости раком ЩЖ в двух областях Италии с разным йодным обеспечением, показало, что в области с йодным дефицитом частота новых случаев рака оказалась в 2 раза выше, чем в регионе с нормальным йодным обеспечением [3]. С другой стороны, от йодного обеспечения вероятно зависит заболеваемость различными типами РЩЖ. В регионе с йодным дефицитом относительно чаще встречается низкодифференцированные формы РЩЖ и анапластический рак, тогда как при нормальном йодном обеспечении относительно (* - то есть в % от общего числа случаев рака, но не частота новых случаев (incidence) или распространенность (prevalence)) чаще встречается папиллярный РЩЖ с более благоприятным течением. Распространенность пальпируемых узловых образования ЩЖ и зоба обусловлены йодным обеспечением в той или иной популяции. Аутопсийные исследования, а также эпидемиологические работы, использовавшие УЗИ, обнаружили еще большую распространенность непальпируемых узловых образований ЩЖ. Тем не менее, подавляющее большинство этих узловых образований не являются злокачественными, а выявление достаточно редких случаев РЩЖ среди всех узловых образований представляет значительные трудности для клинициста. Общая выживаемость для пациентов, получавших систематизированное современное лечение ЩЖ, достаточно высока и составляет 90%, а для подгруппы наиболее часто встречающегося папилярного рака щитовидной железы эта цифра достигает 99%. РЩЖ может рецидивировать после успешного лечения через много лет, в связи с чем, необходима длительное, пожизенное наблюдение за пациентами [2]. Целью этого небольшого обзора является обобщение, обсуждение следующих проблем и современных представлений о РЩЖ:
[вверх] [к оглавлению] 1. ПАТОГЕНЕЗ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫТиреотропный гормон (ТТГ) является основным ростовым фактором для тиреоцитов. Тем не менее, и другие факторы роста, такие как эпидермальный ростовой фактор и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1), для стимулирующих эффектов которых, наиболее вероятно, необходим тот же ТТГ [2], могут иметь в этом плане определенное значение. На животных было продемонстрирован карциногенный эффект эндогенного ТТГ на фоне блокады собственной продукции тиреоидых гормонов тиреостатиками. Многоступенчатая модель онкогенеза в ЩЖ, предложенная Wynford-Thomas D., et al [4] and Farid N.R. et al. [5], подразумевает активацию онкогенеза, инактивацию генов супрессоров опухолей, а также генетические мутации. Эта модель подразумевает возможное развитие злокачественной опухоли щитовидной железы из доброкачественной, например фолликулярной карциномы из фолликулярной аденомы в результате ряда соматических мутаций. При семейной форме медуллярного рака (в том числе и при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа – МЭН-2) имеет место недавно выявленная наследуемая мутация [6], что значительно облегчает диагностику МЭН-2 и семейной формы МРЩЖ у носителей мутантного гена и позволяет произвести тиреоидэктомию на ранних стадиях [7]. Радиоактивное облучение имеет значение в различных аспектах патогенеза РЩЖ. Наиболее веским доказательством влияние ионизирующей радиации на развитие рака щитовидной железы является обнаружение между ними дозозависимых отношений [1]. Щитовидная железа более чувствительна к воздействию радиации в детском возрасте; в популяционных исследованиях была обнаружена взаимосвязь между облучением области шеи в детстве и риском развития рака щитовидной железы у взрослых [2]. Щитовидная железа является органом наиболее чувствительным к воздействию радиации, что было показано на примере увеличения заболеваемости раком у детей в районе Чернобыля после аварии на АЭС в 1986 году [8], а также отсроченное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы среди населения, пережившего атомную бомбардировку в Хиросиме [9]. Раки щитовидной железы у детей из областей, пострадавших от Чернобыльской аварии, в большинстве случаев, были папиллярными; при этом следует заметить, что папиллярный рак более агрессивно протекает в юношеском возрасте [8]. Для оценки дозозависимых отношений между дозой облучения в Чернобыльском регионе и заболеваемостью раком щитовидной железы необходимы дальнейшие исследования. [вверх] [к оглавлению] 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ МЕЖДУ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИБольше всего злокачественных опухолей обнаруживается среди узлов, которые по данным сцинтиграфии являются "холодными", однако рак может быть обнаружен практически при любых образованиях щитовидной железы. С другой стороны, подавляющее большинство "холодных" узлов являются доброкачественными, но составляют наибольшие дифференциально-диагностические проблемы. Большое число публикаций было посвящено лечению узлового зоба " ("Thyroid International - 4/95"). Настоящий обзор рассматривает только некоторые особенности узлового зоба, которые могут быть подозрительны в отношении его злокачественности. При всем при том, что быстро растущее образование щитовидной железы более вероятно является злокачественным (Таблица 1), нужно иметь в виду, что аналогичная ситуация может иметь место при кистах, кровоизлияниях в кисту или аденому, при подостром тиреоидите ДеКервена, хроническом тиреоидите Хашимото. При этом во всех указанных случаях речь может идти о плотном фиксированном образовании. Солитарное узловое образование у мужчин более вероятно является раком, чем у женщин. Таблица 1.
Относительно надежными признаками доброкачественности узлового образования являются длительный анамнез узлового зоба без каких-либо признаков увеличения его размера, многоузловой или диффузный зоб, простая киста щитовидной железы, "горячий узел" по данным сцинтиграфии щитовидной железы, высокий уровень антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и/или пероксидазе тироцитов (АТ-ТПО), семейные случаи доброкачественных узловых образований щитовидной железы и подавленный уровень ТТГ. [вверх] [к оглавлению] 3. ТИПЫ И СТАДИИ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫКлассификация злокачественных новообразований щитовидной железы представлена в таблице 2. Наиболее часто встречаются дифференцированные формы рака (фолликулярный, папиллярный или смешанный папиллярно-фолликулярный), соотношение распространенности которых в популяции зависит от региона и уровня потребления йода. Лимфомы, медуллярный рак и вторичные раки щитовидной железы встречаются редко. Табл. 2
Прогноз рака щитовидной железы строго зависит от таких факторов, как пол, возраст, гистологический тип и стадия по классификации TNM. Различные прогностические факторы подробно докладывались различными группами и исследователями (EORTC, 1979; UICC (TNM), 1987; AGES, 1987; AMES, 1988) [2]. В диагностике различных стадий учитывается информация о гистологическом типе, наличии метастазов в лимфоузлы, размер опухоли и отдаленных метастазов, которые могут быть обнаружены после хирургического лечения по поводу рака щитовидной железы. [вверх] [к оглавлению] 4. ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫВ настоящее время общепринято, что минимальный объем оперативного вмешательства при солитарном узловом зобе, в случае подозрения на его злокачественную природу, является ипсилатеральная лобэктомия с удалением перешейка. При такой тактике значительно реже приходится выполнять повторные операции на той же половине шеи, в случае, если отвергнутый исходно, по данным тонкоигольной пункционной биопсии, диагноз рака подтверждается при послеоперационном гистологическом исследовании. Повторная операция на той же стороне шеи значительно повышает риск таких осложнений, как повреждение паращитовидных желез и возвратного гортанного нерва. Кроме того, если исходно производится гемитиреоидэктомия, это увеличивает вероятность удаления всей тиреоидной ткани при последующем вмешательстве. Рекомендации относительно объема оперативного вмешательства при раке щитовидной железы, к сожалению, остаются противоречивыми. В частности обсуждается вопрос о том, предпринимать тотальную тиреоидэктомию при любых злокачественных опухолях или, в случае небольшого инкапсулированного папиллярного рака оставлять непораженную долю. Проспективные исследования, которые бы ответили на этот вопрос, отсутствуют. Тем не менее, в соответствии с наиболее распространенным мнением, мелкие папиллярные карциномы (менее 1 см), в ряде случаев выявляемые послеоперационно в железах удаленных по поводу болезни Грейвса, не требуют дополнительного оперативного вмешательства. Во всех других случаях минимальный объем оперативного вмешательства подразумевает предельно субтотальную резекцию щитовидной железы. Оставшаяся после операции ткань щитовидной железы должна быть ликвидирована с помощью терапии радиоактивным йодом. Тем не менее, у тотальной тиреоидэктомии есть очевидные преимущества по сравнению с менее радикальными вмешательствами, если принять во внимание послеоперационное лечение и дальнейшее наблюдение за пациентом (см. табл. 3). Результаты исследований свидетельствуют о том, что выживаемость и частота рецидивов при папиллярном и фолликулярном раке напрямую зависят от объема оперативного вмешательства и последующей терапии радиоактивным йодом-131 [2, 10]. Очевидно, что даже если больному была выполнена предельно субтотальная тиреоидэктомия с последующим лечением радиоактивным йодом-131, а не удаление всей щитовидной железы, ему все равно потребуется заместительная терапия L-T4 ("Эутирокс"). Остается спорным, какой вариант терапии L-T4 ("Эутирокс") необходим этому пациенту по сравнению с больным, у которого была оставлена часть щитовидной железы: заместительная терапия, целью которой является поддержание нормального уровня ТТГ, либо супрессивная терапия, при которой необходимо поддерживать подавленный уровень ТТГ [11]. Было показано, что клетки рака щитовидной железы, происходящие из фолликулярного эпителия, имеют рецепторы ТТГ и в ответ на их стимуляцию происходит повышение активности аденилатциклазы [1, 12]. То есть предполагается, что эти опухоли щитовидной железы могут расти под воздействием ТТГ [13]. С другой стороны, имеются данные о том, что рак щитовидной железы может прогрессировать независимо от физиологического воздействия ТТГ [13]. Табл. 3
Клинические исследования продемонстрировали увеличение выживаемости и уменьшение частоты рецидивов опухоли у пациентов, получавших супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс") [2, 12, 13, 14], однако эти исследования в основном проводились, когда еще не использовались высокочувствительные методы определения уровня ТТГ. До сих пор активно обсуждается вопрос о том, что более опасно для пациента: предотвращение рецидива рака при условии поддержания субклинического тиреотоксикоза или неблагоприятное влияние медикаментозного тиреотоксикоза на сердце и кости [12]. По имеющимся на сегодняшний день данным контролируемых исследований, назначение высоких доз L-T4 ("Эутирокс") с целью подавления уровня ТТГ имеет преимущества по сравнению с обычной заместительной терапией, при который поддерживается эутиреоз, то есть нормальный уровень ТТГ. Таким образом, предпочтительно поддержание полного подавления уровня ТТГ по данным исследования методами 2-го и 3-го поколения [11, 12, 13, 14, 15]. Лечение медуллярного рака щитовидной железы всегда подразумевает тотальную тиреоидэктомию (экстирпацию щитовидной железы). Если диагноз медуллярного рака щитовидной железы был установлен в рамках дифференциальной диагностики узлового зоба (пальпируемый узел), прогноз будет плохим. В этой связи, при этом варианте рака щитовидной железы целью диагностики является раннее выявление заболевания при генетическом скрининге членов семей больных на основании обнаружения характерной мутации в RET-протоонкогене. В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, в каком возрасте необходимо проведение экстирпации щитовидной железы у детей, у которых была выявлена указанная мутация [7]. Анапластические раки являются очень агрессивными опухолями, при которых, как правило, возможно лишь паллиативное лечение. Внешнее облучение и химиотерапия облают низкой эффективностью и могут использоваться только в качестве "терапии отчаяния". Поздние стадии дифференцированного рака щитовидной железы также имеют плохой прогноз. В этих случаях может оказаться эффективной терапия I-131, очень редко локальное внешнее облучение или химиотерапия. Октреотид – аналог соматостатина длительного действия, который подавляет клеточный рост и секрецию многих гормонов, по данным недавно проведенных исследований, при поздних стадиях рака щитовидной железы оказался неэффективным [16]. В отдельных случаях, по поводу изолированных метастазов рака щитовидной железы в легкие и кости оказываются эффективны оперативные вмешательства [16]. [вверх] [к оглавлению] 1. НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В АНАМНЕЗЕДвадцать лет назад наблюдение пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы подразумевало периодическое сканирование всего тела с I-131 (СТ-I-131), в сочетании с рентгенографией, сцинтиграфией костей и, в ряде случаев, с компьютерной томографией и УЗИ шеи. В дальнейшем большинство из указанных исследований были заменены исследованием маркера опухолевой прогрессии – тиреоглобулина, который продуцируется лишь фолликулярными клетками щитовидной железы. У лиц, которым была предпринята тотальная тиреоидэктомия, определяемый в плазме тиреоглобулин, может продуцироваться лишь при рецидиве рака щитовидной железы, либо при метастатическом процессе. Современные методы определения уровня тиреоглобулина не позволяют полностью избежать возможных ошибок, связанных с циркулирующими антителами к тиреоглобулину [17, 18, 19, 20]. Доля больных раком щитовидной железы с циркулирующими антителами к тиреоглобулину варьирует от 5 до 20% в зависимости от метода определения уровня этих антител. Прогноз заболевания, судя по всему, не зависит от наличия или отсутствия антител к тиреоглобулину [21, 22], которые могут только изменять информативность определения уровня тиреоглобулина как опухолевого маркера. Может оказаться, что пациенты с очевидным метастическим процессом не будут иметь повышения уровня тиреоглобулина и при отсутствии антител к нему. С другой стороны, по данным одного из исследования, около 13% пациентов, у которых метастазы не обнаруживаются при сцинтиграфии всего тела с I-131 и у которых отсутствует определяемый или чаще повышенный уровень тиреоглобулина, они могут быть выявлены в легких при рентгенографии или в костях при их сцинтиграфии [23]. Таким образом, в плане наблюдения больных раком щитовидной железы, наибольший акцент делается на тиреоглобулин как на опухолевый маркер, поскольку было показано, что у пациентов с повышенным уровнем тиреоглобулина после лечения радиоактивным I-131 он снижается [23]. Данные прошлых и последних исследований относительно места определения уровня тиреоглобулина в наблюдении больных с раком щитовидной железы можно суммировать следующим образом:
С учетом приведенных положений была предложена следующая рабочая схема наблюдения за пациентами после лечения дифференцированных форм рака щитовидной железы (рис 1). Рис. 1 Поскольку дифференцированный рак щитовидной железы является потенциально излечимым заболеванием, тем не менее, после радиального лечения нужен практически пожизненный контроль. Последний часто вынужденно ведется вне специализированных учреждений. Широкое использование определения уровня тиреоглобулина, как опухолевого маркера во многом облегчило этот контроль. Но, подчеркнем, дифференцированный рак потенциально излечим, как и потенциально излечимы метастазы дифференцированного рака, если они были выявлены на относительно ранней стадии. В этой связи, необходимо комплексное обследование, включающее определение уровня тиреоглобулина, сцинтиграфию всего тела с I-131 и других визуализирующих исследований, что делает предпочтительным наблюдение пациентов в специализированных центрах. Наблюдение пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе подразумевает определение уровня кальцитонина – как базального, так и после стимуляции пентагастрином. Раннее проведение тиреоидэктомий на основании обнаружения при семейном скрининге пациентов с мутациями RET-протоонкогена, в значительной мере облегчают эту проблему [7]. При спорадических формах единственным вариантом наблюдения остается мониторинг уровня кальцитонина. [вверх] [к оглавлению] ЗАКЛЮЧЕНИЕРак щитовидной железы является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и представлен многочисленными подтипами. К счастью, в большинстве случаев, речь идет о неагрессивных опухолях и хорошим прогнозом. Прогноз, тем не менее, зависит от того, на какой стадии было предпринято лечение первичной опухоли и ее метастазов. В этой связи, очень важно следовать существующим алгоритмам наблюдения узлового зоба и проводить это наблюдение длительно. В связи с тем, что были описаны случаи весьма отдаленного появления метастазов (например, спустя 30 лет после первичного лечения) [30], наблюдение за больными, получавшими лечение по поводу рака щитовидной железы, должно быть длительное, пожизненное с постепенным увеличением интервалов между обследованиями. Внедрение в клиническую практику исследования опухолевых маркеров, в частности тиреоглобулина при дифференцированных формах рака щитовидной железы, существенно облегчили наблюдение за пациентами, но при этом следует учесть, что интерпретация уровня тиреоглобулина плазмы таит ряд "ловушек". В этой связи, рекомендация о необходимости регулярного проведения сцинтиграфии всего тела с I-131 большинству пациентов, но с более длительными интервалами, остается в силе. У пациентов с циркулирующими антителами к тиреоглобулину это исследование, вероятно, необходимо проводить чаще. Проспективные контролируемые исследования, выделяющие группы пациентов, которым нужно более частое определение уровня тиреоглобулина и сцинтиграфии с I-131 на фоне супрессивной терапии L-T4 ("Эутирокс"), до настоящего времени не проводились. Доступные ретроспективные исследования частоты рецидивов и смертности больных раком щитовидной железы показали, что алгоритм наблюдения должен варьировать в зависимости от имеющихся факторов риска. Например, при наблюдении молодых пациентов, которым была предпринята тотальная тиреоидэктомия и у которых после аблативной терапии I-131 при сцинтиграфии не выявляется накопление радиофармпрепарата, а в плазме не выявляется тиреоглобулин, нет необходимости в пожизненном проведении сцинтиграфии всего тела, а достаточно одного только определения уровня тиреоглобулина на фоне лечения тироксином. [вверх] [к оглавлению] ЛИТЕРАТУРА
Улла Фельдт-Расмуссен (Ulla Feldt-Rasmussen) Полнотекстовые большинства выпусков "Thyroid International" на английском языке вы можете найти в интернете: [вверх] [к оглавлению] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
