Щитовидная железа и липиды:
современные представления

Леонидас Дунтас (Leonidas H. Duntas) профессор по внутренним болезням и эндокринологии медицинской школы университета Ульма (Германия)

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность спонтанного манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет около 2% и он в 10 раз чаще встречается среди женщин [1]. Гипотиреоз часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями и, как правило, сопровождается нарушениями липидного обмена, которые включают повышение уровня общего холестерина (ОХС), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), главным образом ЛПВП-2, а также аполипопротеинов В и А-1 и, кроме того, триглицеридов [2 — 4].

Субклинический гипотиреоз (СГ) или минимальная тиреоидная недостаточность ¹ — обозначается состояние при котором, по данным гормонального исследования определяется нормальный уровень свободного Т4 (fT4) и повышенный уровень ТТГ. СГ встречается существенно чаще манифестного — его распространенность варьирует от 8 до 10% среди женщин и от 2 до 3% среди мужчин [1, 5]. Интересно заметить, что среди женщин с постменопаузе распространенность СГ увеличивается прямо пропорционально уровню ОХС: от 4% у женщин с низким уровнем ОХС — до 10% у женщин с максимально высоким уровнем ОХС [5]. Кроме того, было показано, что у женщин в постменопаузе повышение уровня ТТГ на 1 мЕд/л сопровождается повышением уровня ОХС на 0,09 ммоль/л (3,5 мг/дл) [5]. Аналогичная корреляция была обнаружена и для мужчин, хотя среди них распространенность СГ составляла всего 1,8% [5]. В другом исследовании, которое изучало взаимосвязь между нарушениями функции щитовидной железы (ЩЖ) в пожилой двурасовой популяции, было показано, что при ТТГ более 5,5 мЕд/л уровень ОХС был на 0,23 ммоль/л (9 мг/дл) выше, чем среди лиц с нормальным ТТГ [6]. С другой стороны, данные о взаимосвязи СГ с заболеваемостью сердечно-сосудистой патологией (ССП) во многом противоречивы [7 - 9]. Кроме того, существует ряд противоречий в отношении эффективности заместительной терапии L-тироксином (L-T4) в плане нормализации липидных нарушений при СГ [10, 11]. Тем не менее, ряд недавно опубликованных работ вновь выявил повышение уровня ОХС и его фракций при СГ и его нормализацию на фоне заместительной терапии L-T4 [12, 13]. Целями настоящего обора является объединение данных об этиологии липидных нарушений при различных нарушениях функции ЩЖ, а также представление результатов последних исследований относительно роли окисленных ЛПНП и развития атеросклеротического процесса применительно к нарушениям функции ЩЖ.

[вверх] [к оглавлению]

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ В НОРМЕ

Холестерин синтезируется из ацетил-СоА благодаря действию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА (ГМГ-СоА)-редуктазы. Активность этого фермента преимущественно зависит от внутриклеточной концентрации холестерина. При её возрастании синтез ГМГ-СоА-редуктазы уменьшается и, наоборот, при снижении внутриклеточного содержания холестерина — увеличивается. Таким образом, поддержание внутриклеточного гомеостаза холестерина зависит от энзиматической активности ГМГ-СоА-редуктазы. При увеличении потребления углеводов возрастает продукция свободных жирных кислот (СЖК), которые в печени используются как субстрат для синтеза триглицеридов и липопротеинов. СЖК представляют собой ключевой энергетический субстрат для организма, поскольку их окисление позволяет получить клетке достаточное количество энергии в форме АТФ, необходимой для метаболизма. Эндогенные триглицериды, в норме синтезируемые из глюкозы или СЖК, запасаются в частицах ЛПОНП, которые в печени метаболизируются до основных транспортеров холестерина — ЛПНП. Процесс потери липидов частицами ЛПОНП обеспечивается липопротеин-липазой (ЛПЛ), в результате чего происходит образование липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), высвобождение же фосфолипидов и свободного холестерина приводит к образованию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Метаболизм липидов и транспорт липопротеинов
Деградация липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени приводит к образованию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Липопротеинлипаза (ЛПЛ) превращает ЛПОНП в липопротеины промежуточной плотности (ЛППН) и транспортирует фосфолипиды и свободный холестерин в липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Свободный холестерин этерифицируется лецитин-холестерол-ацетилтрансферазой (ЛХАТ). ЛПВП подразделяются на ЛПВП-2 и ЛПВП-3 в зависимости от содержания в них холестерина и эфиров при этом ЛХАТ способствует конверсии ЛПВП в ЛПВП-3. Уровень обладающих наибольшим антиатерогенным эффектом ЛПВП-2 регулируется печеночной липазой (ПЛ). Активность обоих ферментов (ПЛ и ЛХАТ) регулируется тиреоидными гормонами.

Свободный холестерин этерифицируется лецитин-холестерол-ацетилтрансферазой (ЛХАТ) и постепенно аккумулирует в ЛПВП. Последние подразделяют на ЛПВП-2 и ЛПВП-3 в зависимости от содержания эфиров холестерина. Наиболее выраженными антиатерогенными свойствами обладают ЛПВП-2; их уровень регулируется другим ключевым ферментом — печёночной липазой (ПЛ) (рис. 1) [14]. Обмен липидами между липопротеинами осуществляет холестерин-эфирный транспортный белок (ХЭТБ), который переносит эфиры холестерина с ЛПВП-2 на ЛПОНП, ЛППП, а триглицериды обратно в ЛПВП-2 [15]. Активность обоих ферментов — ПЛ и ХЭТБ, регулируется тиреоидными гормонами и, судя по всему, эта активность находится в обратной зависимости от уровня тиреоидных гормонов.

Катаболизм липопротеинов опосредован рецепторами ЛПНП или апо-В/E и белком, связанным с рецепторами ЛПНП (БСР-ЛПНП), а также рецептором апоВ48 и рецепторами-дворниками (РД; scavenger receptors). Последние подразделяются на 5 классов. РД-А1 и РД-А2 экспрессируются преимущественно на макрофагах и на эндотелиальных клетках, уровень их экспрессии не регулируется внутриклеточной концентрацией холестерина и они могут опосредовать аккумуляцию в макрофагах больших количеств окисленных ЛПНП. РД-В1 играют ключевую роль в обратном транспорте холестерина и их экспрессия, как и в случае рецепторов ЛПНП, регулируется внутриклеточным содержанием холестерина.

[вверх] [к оглавлению]

ПАТОГЕНЕЗ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ

Явный гипотиреоз

Дислипидемия, которая наблюдается при гипотиреозе, характеризуется повышение в сыворотке уровня ЛПОНП и ЛПНП, что обусловлено дефицитом тиреоидных гормонов. Последний приводит к снижению содержания рецепторов ЛПНП в печени и, вследствие этого, к уменьшению печёночной экскреции холестерина и, далее, к повышению уровня ЛПНП и ЛПОНП, богатых апо-В-липопротеинами [16]. Экспрессия рецепторов ЛПНП негативно регулируется внутриклеточным содержанием холестерина опосредовано стерол-связывающим регуляторным белком-2 (ССРБ-2). Недавно было показано, что ССРБ-2 регулируется тиреоидными гормонами и повышение его продукции может приводить к активации экспрессии гена рецептора ЛПНП и предотвращению гиперхолестеринемии [17]. Кроме того, это происходит при приёме препаратов, которые напрямую стимулируют синтез ССРБ-2, а мутации его гена или воздействие факторов, которые снижают его продукцию, могут приводить к развитию гиперхолестеринемии. Длительно существующий гипотиреоз обуславливает изменения структуры ЛПВП и апо-А1, которые являются мощными коактиваторами ХЭТБ за счет увеличения уровня фосфолипидов и апо-Е и снижения фракционного катаболического коэффициента (ФКК) [18]. Таким образом, при гипотиреозе происходит нарушение структуры ЛПВП и нарушение обратного транспорта холестерина, который является основным антиатерогенным процессом в организме человека [19]. В исследованиях, оценивающих эффекты заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов на уровень липопротеинов у пациентов с удаленной ЩЖ, не было обнаружено изменения соотношения апо-С3 (ЛПВП) / апо-С3 (ЛПНП), которое позволяет косвенно оценить активность ЛПЛ, что свидетельствует о том, что при гипотиреозе активность этого фермента не нарушается [20].

Наконец, ещё одним важным механизмом развития дислипидемии при гипотиреозе является нарушение функции почечных клубочков, которая заключается в повышение внутриклубочкового давления (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и функциональных резервов почки (ФРП)) [21]. Выраженность изменений со стороны почек прямо пропорциональна тяжести и продолжительности гипотиреоза.

Тиреоидные гормоны воздействуют на синтез липидов, но в значительно большей мере, на их деградацию. Гипотиреоз, как правило, сопровождается повышением уровня холестерина ЛПОНП и ЛПНП. Тиреоидные гормоны стимулируют утилизацию жиров, мобилизацию триглицеридов из жировой ткани и активируют ПЛ и ХЭТБ [18, 22]. ХЭТБ — плазменный белок, который, как указывалось ранее, опосредует обмен эфиров холестерина между липопротеинами и является ключевым фактором метаболизма ЛПВП и путей обратного транспорта холестерина. Следовательно, снижение активности ХЭТБ может приводить к нарушению этих процессов. Повышение активности ХЭТБ в плазме обнаружено при тиреотоксикозе, а снижение — при гипотиреозе [23]. Кроме того, активность ХЭТБ плазмы снижается после ликвидации тиреотоксикоза и существенно увеличивается на фоне заместительной терапии гипотиреоза [23].

Печёночная липаза (ПЛ) — гликопротеин, продуцируемый печенью, который способствует ремоделированию различных липопротеинов. При длительно существующем гипотиреозе может происходить существенное снижение активности ХЭТБ и ПЛ, которые обеспечивают примерно 30% обратного транспорта холестерина [19]. Кроме того, снижение активности ХЭТБ и ПЛ при гипотиреозе может привести к нарушению конверсии остатков ЛПОНП в ЛППП и прекращению конверсии ЛППП в ЛПВП, а также последовательной конверсии ЛПНП в ЛПВП [24]. В результате происходит повышение в сыворотке уровня ЛПОНП, ЛППП, аполипопротеина В, ЛПНП и ЛПВП, возможно ЛПВП-2 (см. табл.).

Табл. Плазменный уровень различных показателей липидного спектра при явном и субклиническом гипотиреоза, а также явном тиреотоксикозе

Параметр	Явный гипотиреоз	Субклинический гипотиреоз	Тиреотоксикоз
ОХС	Э	Э	Я
ЛПОНП	Э	Э	Я, норма
ЛПНП	ЭЭ	Э	Я
ЛПВП	Э	норма, Я	Я, норма
апо-В	Э	Э	Я
апо-А1	Э	норма, Э	Я
Триглицериды	норма, Э	норма, Э	норма, Э
Лп (а)	норма, Э	норма	норма

Кроме того, дефицит тиреоидных гормонов приводит к нарушению метаболизации сывороточных остаточно-подобных частиц (ОПЧ). Это нарушение может происходить вследствие снижения активности ПЛ и является полностью обратимым на фоне заместительной терапии L-T4. Наряду с этим, метаболизация ЛПОНП и другие описанные выше процессы приводят к увеличению продукции малых и больших ЛПНП. Интересно заметить, что размер частиц ЛПНП зависит от количества липидов, которые сосредоточены в сердцевине частицы. По размеру они классифицируются следующим образом: 22 — 25,5 нм — малые, 25,6 — 26,5 нм — средние и 26,6 — 28,5 нм - большие [25, 26]. Малые частицы ЛПНП характеризуются низким содержанием этерифицированного и неэтерифицированного холестерина, тогда как содержание в них триглицеридов либо аналогично, либо выше, чем в больших частицах ЛПНП. Размер частиц ЛПНП находится в отрицательной зависимости от уровня ТГ. Так, снижение уровня ТГ сопровождается увеличением размера частиц ЛПНП и снижением их способности к окислению, однако и большие частицы ЛПНП увеличивают риск развития сердечно-сосудистой патологии. При гипотиреозе происходит снижение чувствительности рецепторов обеих фракций ЛПНП. Судя по всему, это зависит от выраженности и тяжести гипотиреоза.

Липопротеин (а) [Лп (а)] содержит в себе молекулу апо-А, которая соединена с апо-В-100 компонентом ЛПНП и, таким образом, придает Лп (а) атерогенные и тромбогенные свойства [27]. Лп (а), особенно в присутствии повышенного уровня ЛПНП, может рассматриваться как самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии, независимый от возраста и состояния репродуктивной функции у женщин [28, 29]. Отсюда следует, что повышенный при гипотиреозе уровень ЛПНП может способствовать усилению синтеза Лп (а) и, таким образом, атерогенеза. Тем не менее, данные об уровне Лп (а) при гипотиреозе и его динамики на фоне заместительной терапии противоречивы [30, 31]. Возможно это связано с генетическим полиморфизмом апо-А и с различной выраженностью гипотиреоза у обследованных пациентов [31]. Важно заметить, что при гипотиреозе, который сопровождается дислипидемией, назначение заместительной терапии приводит к снижению уровня ЛПНП за счёт усиления их клиренса. Теоретически, этот механизм должен был бы приводить к увеличению клиренса Лп (а), но у человека индивидуальные отличия его уровня определяются преимущественно апо-А, а не клиренсом [32].

Субклинический гипотиреоз

Субклинический гипотиреоз (СГ) — наиболее распространенное нарушение функции ЩЖ. Реже всего он встречается у чернокожих мужчин и женщин, но позитивная связь повышенного уровня ТТГ и холестерина была выявлена у представителей как белой, так и чёрной рас [5]. В ряде исследований было обнаружено, что при СГ, по сравнению с контрольной группой, повышен уровень холестерина, ЛПНП и снижен уровень ЛПВП [32] (см. табл.). Кроме того, было показано, что у женщин в постменопаузе с СГ определяется снижение соотношения ЛПВП/общий холестерин, по сравнению с контрольной группой без нарушения функции ЩЖ [34]. Тем не менее, данные о липидных нарушениях при СГ противоречивы. Так, в недавнем исследовании, в которое были включены 1055 пациентов с СГ, не было выявлено повышения уровня холестерина, по сравнению с контрольной группой, состоящей из 4856 человек [35]. Однако, в другом исследовании, в котором изучался риск развития сердечно-сосудистой патологии у женщин среднего возраста с СГ, индивидуальный анализ позволил сделать выводы о том, что среди лиц с СГ доля пациентов с гипертензией, гипертриглицеридемией и повышенным соотношением холестерин/ЛПВП выше, чем в контрольной группе [36]. В ещё одном исследовании было показано, что заместительная терапия L-T4 приводит к существенному снижению уровня Лп (а) (на 13,7%) у пациентов с СГ, у которых исходно повышенный уровень Лп (а) сочетается с увеличением доли апо-A низкого молекулярного веса [37]. Этого не было обнаружено у пациентов с низким или умеренно повышенным уровнем Лп (а) и апо-А с высоким молекулярным весом; кроме того, среди пациентов с СГ доля лиц с отдельными изоформами апо-А не отличалась от контрольной группы [37]. Результаты этих исследований указывают на значимость тиреоидных гормонов для метаболизма Лп (а), который может в значительно меньшей степени определяться генетической предрасположенностью [38].

[вверх] [к оглавлению]

ПАТОГЕНЕЗ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ

Явный тиреотоксикоз

При тиреотоксикозе часто выявляется снижение уровня ОХС и ЛПНП, а также нормальным или сниженным уровнем ЛПВП (см. табл.). Тиреоидные гормоны могут стимулировать активность ГАМК-КоА-редуктазы — ключевого фермента биосинтеза холестерина и, таким образом, индуцировать синтез холестерина [4, 39]. Уровень мРНК фермента ГАМК-КоА-редуктазы, который оценивался в мононуклеарных клетках пациентов тиреотоксикозом, был повышен [39]. Тем не менее, в связи с тем, что метаболизм ЛПНП усиливается в значительно большей степени, в итоге при тиреотоксикозе происходит снижение уровня ОХС и ЛПВП. Причиной снижения уровня ЛПВП при тиреотоксикозе вероятно является повышение активности ПЛ. Выраженная стимуляция печёночного липогенеза может объясняться прямым стимулирующим влиянием избытка тиреоидных гормонов на секрецию инсулина, что, в ряде случаев, сопровождается небольшим повышением уровня триглицеридов [40] (см. табл. 16). Кроме того, при тиреотоксикозе происходит повышение уровня циркулирующих свободных жирных кислот и повышение степени окисления липидов. В недавнем исследовании было показано, что при тиреотоксикозе в наибольшей степени липолизу подвергаются феморальные и абдоминальные жировые депо [41].

Субклинический тиреотоксикоз

Субклинический тиреотоксикоз (СТ) характеризуется снижением уровня ТТГ при нормальной концентрации тиреоидных гормонов в крови, как правило, при отсутствии характерных симптомов. Не все авторы считают, что субклинический тиреотоксикоз на самом деле имеет место у всех пациентов со сниженным ТТГ, однако многие исследования свидетельствуют о том, что при СТ повышен риск развития патологии ряда систем и органов [42, 43]. Сниженный уровень ТТГ у лиц старше 60 лет ассоциирован с повышенной смертностью, в частности смертностью от сердечно-сосудистой патологии [44]. Кроме того, низкий уровень ТТГ сочетается с пятикратным увеличением риска развития фибрилляции предсердий, при этом существенной разницы между явным и субклиническим тиреотоксикозом в этом плане выявлено не было [45].

При СТ, как правило, определяется нормальный липидный профиль. Тем не менее, есть данные о том, что при этом может происходить снижение уровня ЛПВП вследствие активации ПЛ, которая осуществляет конверсию ЛПВП-2 в ЛПВП-2 и ремоделирование частиц ЛПВП [46]. Уровень ПЛ в плазме оказался значимо выше у пациентов с ИБС, но разница между прогрессирующей и стабильной ИБС обнаружена не была [46]. В этом же исследовании было показано, что уровень Т3 был ниже при нестабильной ИБС. В заключение следует заметить, что нарушения липидного спектра при СТ могут зависеть от его длительности.

[вверх] [к оглавлению]

ОКИСЛЕННЫЕ ЛПНП И АТЕРОГЕНЕЗ

Повышенный уровень холестерина, который, как правило, определяется при гипотиреозе, является субстратом для окислительного стресса и способствует процессам окисления избытка ЛПНП (окси-ЛПНП). Основными факторами, которые определяют процессы окисление ЛПНП, являются:

1. наличие в составе комплексов ЛПНП полиненасыщенных жирных кислот, которые способствуют окислению липидов;
2. содержание антиоксидантов в плазме и на поверхности ЛПНП;
3. концентрация таких соединений, как ЛПВП, при снижении уровня которых окисление ЛПНП существенно усиливается;

Окси-ЛПНП могут нарушать нормальное функционирование различных клеток, в частности, повреждать клетки эндотелия, в связи с чем, окси-ЛПНП считаются одним из маркеров атеросклеротического процесса [47]. В недавних исследованиях было изучено значение тиреоидных гормонов в процессе образования окси-ЛПНП. Уровень окси-ЛПНП в плазме, который напрямую исследовался при помощи ELISA, оказался существенно повышенным при явном гипотиреозе и погранично при субклиническом по сравнению с контрольной группой [48]. Уровень окси-ЛПНП превышал нормальный соответственно на 17,7% и 9,8%. Тем не менее, среди пациентов с гипотиреозом была выявлена выраженная межиндивидуальная вариабельность уровня окси-ЛПНП и последний не коррелировал с уровнем ТТГ, тиреоидных гормонов и холестерина. Заместительная терапия L-T4 на протяжении 3 месяцев приводила к существенному снижению уровня окси-ЛПНП плазмы у пациентов с гипотирезом [48]. Таким образом, гипотиреоз сопровождается количественными и качественными изменениями уровня ЛПНП, а заместительная терапия тиреоидными гормонами приводит к нормализации этих сдвигов. Кроме того, следует отметить, что уровень окси-ЛПНП крайне высок при курении и, вероятно при артериальной гипертензии [48]. Наряду с этим, было показано, что при гипотиреозе происходит укорочение времени полужизни ЛПНП и нормализация этого показателя на фоне заместительной терапии L-T4 [49]. При тиреотоксикозе были выявлены ещё большие, чем при гипотиреозе и в контрольной группе уровни пероксидов ЛПНП [50]. Возможно, уровень последних прямо пропорционален уровню fT4 [49]. Кроме того, было показано, что при тиреотоксикозе повышен уровень белковых антиоксидантов, что вероятно связано с повышение основного обмена, тогда как уровень анти-окси-ЛПНП, который отражает процесс прогрессирования атеросклероза, был в большей степени повышен при гипотиреозе [51]. Недавно было показано, что при тиреотоксикозе происходит снижение активности сывороточной параоксоназы — ЛПВП-ассоциированного фермента, который у человека подавляет окисление ЛПНП; после достижения эутиреоза его функция восстанавливается [52]. Подавление при тиреотоксикозе активности параоксоназы может способствовать усилению окисления липидов. Таким образом, усиление окисления ЛПНП может происходить как при гипотиреозе, так и при тиреотоксикозе, при этом следует заметить, что процессы окисления липидов в значительной степени индивидуально варьируют.

Принимая во внимание неблагоприятные эффекты окси-ЛПНП на эндотелиальные клетки, назначение заместительной терапии L-T4, который оказывает супрессивное влияние на окислительные процессы, может иметь кардинальное значение в плане обратного развития или замедления атеросклеротического процесса при гипотиреозе. Тем не менее, эффекты тиреоидных гормонов на уровень окси-ЛПНП плазмы проявляются не ранее, чем через 8 недель от начала терапии, при этом они могут быть различными [53, 54]. Может происходить повышение активности ПЛ и ХЭТБ и, вследствие этого, изменение процессов транспорта холестерина; стимуляция клиренса ЛПНП может косвенно приводить к снижению процессов окисления последних. Таким образом, подавление тиреоидными гормонами продукции окси-ЛПНП сдерживает атеросклеротический процесс сразу на нескольких этапах (рис. 2).

Рис. 2. Эндотелий и возможные механизмы антиатеросклеротического влияния заместительной терапии L-T4 при гипотиреозе
Основные продукты тромбоцитов, макрофагов и гладких мышц могут обусловить повреждение эндотелия и способствовать прогрессированию атеросклероза (см. по тексту). Макрофаги и гладкомышечные клетки присоединяются при помощи липопротеинов и адгезивных гликопротеинов (АГ), которые находятся на поверхности эндотелия и мигрируют между эндотелиальными клетками под влиянием регуляторных ростовых факторов и цитокинов, высвобождаемых макрофагами, гладкомышечными клетками и самим эндотелием. Кроме того, эндотелий и миоциты могут презентовать на своей поверхности антигены и секретировать хемоатрактанты для лейкоцитов и моноцитов. Окисленные ЛПНП имеют ключевое значение в повреждении эндотелия, поскольку они стимулируют миграцию в субэндотелиальное пространство и захват макрофагами, что ведет к образованию пенистых клеток. Заместительная терапия L-T4, приводящая к снижению уровня окисленных ЛПНП, может замедлять атеросклероз, воздействуя на различные звенья процесса. Кроме того, терапия L-T4 стимулирует активность 5'-дейодиназы 2 типа гладко-мышечных клеток, обеспечивающую конверсию Т4 в активный Т3, что способствует релаксации сосудов (адаптировано по R.Ross [55]).
ТРФb — трансформирующий ростовой фактор;
ИЛ-1 — интерлейкин 1;
ФНОb — фактор некроза опухолей;
окси-ЛПНП — окисленные ЛПНП;
ТЦРФ — тромбоцитарный ростовой фактор;
ФСКМ — фактор стимулирующий колонизацию макрофагов;
NO — оксид азота;
СЭРФ — сосудистый эндотелиальный ростовой фактор.

Атеросклероз лежит в основе патогенеза инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения. Процесс начинается со взаимодействия эндотелия сосудов с тромобоцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками и Т-лимфоцитами, в результате которого образуются так называемые жировые пятна (полосы) — агрегация насыщенных липидами макрофагов и Т-лимфоцитов на интиме [55]. Жировые полосы предшествуют формированию промежуточного повреждения, представленного макрофагами и гладкомышечными клетками, которое далее прогрессирует до образования фиброзных бляшек. Увеличение последних в размере приводит к окклюзии сосуда [56]. Основными веществами, которые секретируют тромбоциты, макрофаги и гладкомышечные клетки являются тромбоцитарный ростовой фактор (ТЦРФ), сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (СЭРФ), трансформирующий ростовой фактор a (ТРФa), а также цитокины: интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНО), представленные на рис. 2. Некоторые ростовые факторы, которые являются митогенами, кроме того обладают хемоатрактивными свойствами для лейкоцитов, притягивающимся таким образом в стенку сосудов, тогда как колониестимулирующие факторы (КСФ), ТРФb и окси-ЛПНП могут индуцировать хемотаксис и эндотелиальную трансмиграцию моноцитов [57].

При дефиците тиреоидных гормонов развивается вторичная дислипидемия, моноциты и лимфоциты адгезируются в кластеры на эндотелии, мигрируют через его поверхность и скапливаются субэндотелиально. Там моноциты трансформируются в макрофаги, которые аккумулируют липиды, становясь пенистыми клетками, и, вместе с лимфоцитами, формируют жировые пятна (полосы) [55, 58]. Адгезию моноцитов и лимфоцитов усиливают окси-ЛПНП — соединения, играющие ключевую роль в повреждении эндотелия. Макрофаги обладают способностью к интернализации (полгощению) окси-ЛПНП при помощи как рецепторов-дворников, так и, возможно, самих предполагаемых рецепторов окси-ЛПНП, а кроме того, они способны окислять ЛПНП [55, 59], то есть макрофаги участвуют в процессе прогрессирования атеросклероза. Эти процессы подразумевают окисление жирных кислот, содержащихся в пенистых клетках и жировых полосках, с образованием различных субстанций, которые могут связываться с апо-В молекулами ЛПНП и рецепторами дворниками, а в дальнейшем, поглощаться макрофагами. Таким образом, избыточная продукция окси-ЛПНП может формировать порочный круг и индуцировать атерогенные процессы.

Таким образом, заместительная терапия L-T4 при гипотиреозе, благодаря снижению продукции окси-ЛПНП, нивелирует стимулирующее влияние последних на миграцию макрофагов и предотвращает эндотелиальную дисфункцию (рис. 2). Недавние исследования показали, что 5'-дейодиназы 2 типа у человека преимущественно экспрессируется в гипофизе, головном мозге и гладкомышечных клетках сосудов (ГМКС), что объясняет описанные до этого сосудорасширяющие и анти-атеросклеротические эффекты тиреоидных гормонов [60]. Это свидетельствует о том, что ГКМС являются физиологической мишенью для тиреоидных гормонов [61]. Активность фермента 5'-дейодиназы 2 типа регулируется Т4, тогда как его экспрессия опосредована цАМФ и Т3 [61]. Таким образом, на фоне заместительной терапии L-T4 при гипотиреозе увеличивается (восстанавливается) активность этого фермента в ГКМС, что способствует образованию активного Т3, который обеспечивает нормальную функционирование этих клеток.

Поскольку гиперлипидемия является существенным фактором риска сердечно-сосудистой патологии, гипотиреоз косвенно способствует её развитию. Более того, при гипотиреозе эта патология встречается в два раза чаще, чем в контрольной группе лиц без гипотиреоза [62]. Значение дислипидемии в развитии атеросклероза обсуждалась выше. Важнейшими дополнительными факторами риска в этом плане являются артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет.

Субклинический гипотиреоз всё чаще связывают с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью; по данным некоторых исследований он приводит к снижению сократительной активности миокарда [63]. У курящих женщин старше 50 лет с уровнем ТТГ выше 50 мЕд/л существенно повышен риск развития сердечно-сосудистой патологии [64]. В другом недавнем исследовании было показано, что субклинический гипотиреоз в значительной мере способствует прогрессированию атеросклероза и относится к одному из наиболее значимых факторов риска развития дислипидемии [65]. По данным исследования, в котором изучалась зависимость распространенности сердечно-сосудистой патологии и гипотиреоза у 280 пациентов пожилого возраста (средний возраст 75 лет), у 6% был выявлен субклинический, а у 6% манифестный гипотиреоз (по поводу последнего пациенты получали заместительную терапии), при этом дислипидемия в этих группах была выявлена у 83% и 50% соответственно [66]. Сердечно-сосудистая патология была выявлена у 56% лиц с субклиническим, у 50% с манифестным (на фоне заместительной терапии) и у 16% пациентов в контрольной группе [66]. Тем не менее, следует заметить, что по данным исследования, которое было проведено более 40 лет назад, распространенность инфаркта миокарда у пациентов с гипотиреозом оказалась меньше, чем в контрольной группе без нарушений функции щитовидной железы [67]. Кроме того, в другом исследовании, в которое вошли 1922 человека, какой-либо связи между субклиническим гипотиреозом и риском развития сердечно-сосудистой патологии выявлено не было [68]. Среди лиц с нормальным уровнем ОХС распространенность субклинического гипотиреоза составила 0,8% и 1,4% среди лиц с гиперхолестеринемией [68]. В ретроспективном когортном исследовании, в которое вошли женщины с субклиническим гипотиреозом, развившемся в исходе аутоиммунного тиреоидита, не было выявлено значимой связи между функцией щитовидной железы и развитием ИБС [69]. Эти данные опровергают патогенетическую связь между субклиническим гипотиреозом и сердечно-сосудистой патологией. Здесь интересно отметить результаты одного из нидерландских исследований, где было показано, что зависимость между уровнем ТТГ и ЛПНП существенно модифицировалась в зависимости от показателей, характеризующих чувствительность к инсулину у отдельных пациентов [70]. По данным этого исследования, уровень ТТГ не коррелировал с чувствительностью к инсулину и тощаковым уровнем ТГ, но положительно коррелировал с уровнем холестерина ЛПНП, при этом такая корреляция варьировала от полностью отсутствующей у пациентов с нормальной чувствительностью к инсулину, до сильной положительной у пациентов с инсулинорезистентностью [70]. Таким образом, судя по всему, абсолютный риск развития сердечно-сосудистой патологии определяется комбинацией различных факторов риска, таких как возраст, пол, наличие сахарного диабета, курением, артериальным давлением, показателями липидного спектра [71].

[вверх] [к оглавлению]

ЗА И ПРОТИВ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СУБКЛИНИЧЕСКОМ ГИПОТИРЕОЗЕ

Заместительная терапия L-T4 при гипотиреозе приводит к постепенной нормализации обмена гормонов щитовидной железы и снижению уровня ЛПНП [72]. В этом же исследовании было показано, что статистически значимое снижение уровня ЛПВП-2 происходило только при назначении относительно больших доз L-T4 (более 150 мкг/сут) [72]. Заместительная терапия L-T4 при гипотиреозе сопровождается существенным снижением уровня ОХС, остаточно-подобных частиц холестерина и ТГ, которые обладают мощными атерогенными свойствами [73]. Нарушение метаболизма различных остаточно-подобных частиц при гипотиреозе связывается со снижением активности ЛПЛ и ПЛ и является обратимым на фоне заместительной терапии L-T4.

Аналогичным образом, при субклиническом гипотиреозе терапия L-T4 приводит к снижению уровня ОХС и ЛПНП в сыворотке, тогда как значимого изменения уровня ЛПВП и ТГ при этом выявлено не было [11]. Снижение уровня ОХС, судя по всему, в большей степени выражено у пациентов с более выраженной исходной гиперхолестеринемией. В двойном слепом исследовании, назначение заместительной терапии L-T4 при гипотиреозе сопровождалось снижением уровня ОХС и положительной клинической динамикой, тогда как снижение уровня ЛПНП было более выражено у пациентов с исходным уровнем ТТГ более 12 мЕд/л и исходно повышенным уровнем ЛПНП [74]. В противоположность этому, в другом исследовании на фоне заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе не было выявлено положительной динамики уровня ЛПНП и ЛП(а) [10]. Противоречивость результатов этих исследований может определяться отличиями дизайна, длительности наблюдения, а также назначавшихся доз L-T4. Тем не менее, риск прогрессирования субклинического гипотиреоза до манифестного определяет необходимость динамического наблюдения пациентов, части из которых уже на этой стадии показана заместительная терапия.

Рецепторы тиреоидных гормонов (TR) участвуют в регуляции уровня ОХС и массы тела. TRa вероятно в большей степени определяют эффекты тиреоидных гормонов на сердце, тогда как TRb — эффекты на уровень холестерина и жировую ткань. Возможно, в ближайшее время будут созданы препараты, селективно воздействующие на TRb. Потенциально их можно будет использоваться для лечении ожирения и дислипидемии, поскольку они не будут оказывать влияния на сердечно-сосудистую систему [75].

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M. Epidemiology and prevention of clinical and subclinical hypothyroidism. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 839 — 847.
2. Muls E., Rosseneu M., Blanton V., et al. Serum lipids and apolipoproteins A- I, A-II, and B in primary hypothyroidism before and during treatment. // Eur J Clin Invest — 1984 — Vol. 14. — P. 12 — 15.
3. Obrien T., Katz K., Hodge D., et al. The effect of treatment of hypothyroidism and hyperthyroidism on plasma lipids and apolipoproteins AI, AII, and E. // Clin Endocrinol — 1997 — Vol. 46. — P. 17 — 20.
4. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 287-293.
5. Bindels A.J., Westendorp R.G., Frolich M., et al. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case finding. // Clin Endocrinol — 1999 — Vol. 50. — P. 217-220.
6. Kanaya A.M., Harris F., Volpato S., et al. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study. // Arch Intern Med - 2002 — Vol. 162. — P. 773 — 779.
7. Althaus B.U., Staub J.J., Ryff-de Leche A., et al. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary artery disease. // Clin Endocrinol — 1988 — Vol. 28. — P. 157 — 163.
8. Tieche M., Lupi G.A., Gutzwiller F., et al. Borderline low thyroid function and thyroid autoimmunity. Risk factors for coronary heart disease? // Br Heart J — 1981 — Vol. 46. — P. 202 — 206.
9. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C., et al. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo controlled trial. // Ann Intern Med — 1984 — Vol. 101. — P. 18 — 24.
10. Ridgway E.C., Cooper D.S., Walker H., et al. Peripheral responses to thyroid hormone before and after L-thyroxine therapy in patients with subclinical hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab — 1981 — Vol. 53. — P. 1238.
11. Efstathiadou Z., Bitsis S., Milionis H.J., et al. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial? // Eur J Endocrinol — 2001 — Vol. 145. — P. 705 — 710.
12. Danese M.D., Ladenson P.W., Meinert C.L., Powe N.R. Eeffect of thyroxin therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. // J Clin Endocrinol Metab — 2000 — Vol. 85. — P. 2993 — 3001.
13. Caraccio N., Ferrannini E., Monzani F. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomised placebo-controlled study. // J Clin Endocrinol Metab — 2002 — Vol. 87. — P. 1533 — 1538.
14. Valemarsson S., Nilson-Ehle P. Hepatic lipase and the clearing reaction: studies in euthyroid and hypothyroid subjects. // Horm Metab Res — 1987 — Vol. 19. — P. 28 — 30.
15. Lagrost L. Regulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity: Review of in vitro and in vivo studies. // Biochem Biophys Acta — 1994 — Vol. 1215. — P. 209 — 236.
16. Walton K.W., Scott P.J., Dykes P.W., Davies J. The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of ¹³¹I-low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. // Clin Sci — 1965 — Vol. 29. — P. 217 — 224.
17. Shin D.J., Osborne T.F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element-Binding Protein (SREBP-2). // J Biol Chem — 2003 — Vol. 278. — P. 34114 — 34118.
18. Dredecjus M., Masson D., Gautier T., et al. Low cholesteryl ester transfer protein (CETP) concentration, normal CETP activity in serum from patients with shortterm hypothyroidism. Lack of relationship to lipoprotein abnormalities. // Clin Endocrinol — 2003 — Vol. 58. — P. 581 — 588.
19. Franco M., Castro G., Romero L., et al. Decreased activity of lecithin: acyltransferase and hepatic lipase in chronic hypothyroid rats: implications for reverse cholesterol transport. // Mol Cell Biochem — 2003 — Vol. 246 — P. 51-56.
20. Liu X.Q., Rahman A., Bagdade J.D., et al. Effect of thyroid hormone on plasma apolipoproteins and apo-A and apo B-containing lipoprotein particles. // Eur J Clin Invest — 1998 — Vol. 28. — P. 266 — 270.
21. Nikolaeva A.V., Pimenov L.T. Lipid metabolism and functional status of the kidney in hypothyroid patients depending on the phase of disease. // Ter Arkh — 2002 — Vol. 74. — P. 20 — 23.
22. Pucci E., Chiovato L., Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism. // Int J Obes Relat Metab Disord — 2000 - Suppl 2. — P. 109 — 112.
23. Tan K.C., Shiu S.W., Kung A.W. Plasma cholesteryl ester transfer protein activity in hyper- and hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab — 1998 — Vol. 83. — P. 140 — 143.
24. Zambon A., Bertocco S., Vitturi N., et al. Relevance of hepatic lipase to the metabolism of triacylglycerol rich lipoproteins. // Biochem Soc Trans — 2003 — Vol. 31. — P. 1070 — 1074.
25. Sacks F.M., Campos H. Low-density lipoprotein size and cardiovascular disease: a reappraisal. // J Clin Endocrinol Metab — 2003 — Vol. 88. — P. 4525 - 4532.
26. Campos H., Blijlevens E., McNamara J.R., et al. Low density lipoprotein particle size distribution: results from the Framingham offspring Study. // Arterioscler Thromb — 1992 — Vol. 12. — P. 1410 — 1419.
27. White A.L., Lanford R.E. Biosynthesis and metabolism of lipoprotein(a). // Curr Opin Lipidol — 1995 — Vol. 6. — P. 75 — 80.
28. Schaefer E.J., Lamon-Fava S., Jenner J.L., et al. Lipoprotein (a) levels and risk of coronary heart disease in men. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. // JAMA — 1994 — Vol. 271 — P. 999 — 1003.
29. Bostom A.G., Gagnon D.R., Cupples L.A., et al. A prospective investigation of elevated lipoprotein(a) detected by electrophoresis and cardiovascular disease in women: the Framingham Heart Study. // Circulation — 1994 — Vol. 90. — P. 1688 — 1695.
30. Klausen I.C., Nielsen F.E., Hegedus L., et al. Treatment of hypothyroidism reduces lowdensity lipoproteins but not lipoprotein (a). // Metabolism — 1992 — Vol. 41. — P. 911 — 914.
31. Pazos F., Alvarez J.J., Rubies-Prat J., et al. Long term thyroid replacement therapy and levels of lipoprotein (a) and other lipoproteins. // J Clin Endocrinol Metab — 1995 — Vol. 80. — P. 562 — 566.
32. Alvarez J.J., Lasuncion M.A., Olmos J.M., Herrera E. Interindividual variation in the partition of lipoprotein(a) into lipoprotein subfractions. // Clin Biochem — 1993 — Vol. 26. — P. 399 — 408.
33. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. // Arch Intern Med — 2000 — Vol. 160. — P. 526 - 534.
34. Staub J.J., Althaus B.U., Engler H., et al. Spectrum of subclinical and ouvert hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. // Am J Med — 1992 — Vol. 92. — P. 631 — 642.
35. Vierhapper H., Nardi A., Grosser P., et al. Lowdensity lipoprotein cholesterol in subclinical hypothyroidism. // Thyroid — 2000 — Vol. 10. — P. 981 - 984.
36. Luboshitzky R., Aviv A., Herer P., Lavie L. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 421 — 425.
37. Milionis H.J., Efstathiadou Z., Tselepis A.D., et al. Lipoprotein (a) levels and apolipoprotein (a) isoform size in patients with subclinical hypothyroidism: effect of treatment with levothyroxine. // Thyroid — 2003 — Vol. 13. — P. 365 - 369.
38. Duntas L.H. Lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) isoform size in thyroid disease: the quest for the golden fleece. // Thyroid — 2003 — Vol. 13. — P. 345 — 346.
39. Ness G.C., Dugan R.E., Lakshmanan M.R., et al. Stimulation of hepatic b-hydroxy-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase activity in hypophysectomized rats by L-triiodothyronine. // Proc Natl Acad Sci USA — 1973 — Vol. 70 — P. 3839 — 3842.
40. Cachefo A., Boucher P., Vidon C., et al. Hepatic lipogenesis and cholesterol synthesis in hyperthyroid patients. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86 — P. 5353 — 5357.
41. Riis A.L., Gravholt C.H., Djurhuus C.B., et al. Elevated regional lipolysis in hyperthyroidism. // J Clin Endocrinol Metab — 2002 — Vol. 87. — P. 4747 — 4753.
42. Bell G.M., Sawers J., Forfar J.C., et al. The effect of minor increments in plasma thyroxine on heart rate and urinary sodium excretion. // Clin Endocrinol (Oxf). — 1983 — Vol. 18. — P. 511 — 551.
43. Sawin C.T. Subclinical hyperthyroidism and atrial fibrillation. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 501 — 503.
44. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C., et al. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. // Lancet — 2001 — Vol. 358 — P. 861 — 865.
45. Auer J., Scheibner P., Mische T., et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. // Am Heart J — 2001 — Vol. 142. — P. 838-842.
46. Barth J.D., Jansen H., Kromhout D., et al. Diet and the role of lipoproteins lipases, and thyroid hormones in coronary lesion growth. // J Cardiovasc Pharmacol — 1987 (Suppl 9). — P. 42 — 46.
47. Holvoet O., Stassen J.N., Van Cleemput J., et al. Correlation between oxidized low-density lipoproteins and coronary artery disease in heart transplant patients. // Arterioscler Thromb Vasc — 1998 — Vol. 18. — P. 100 — 107.
48. Duntas L.H., Mantzou E., Koutras D.A. Circulating levels of oxidized low- density lipoprotein in overt and mild hypothyroidism. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 1003 — 1007.
49. Dieckman T., Demacker P.N., Kastelein J.J., et al. Increased oxidizability of low-density lipoproteins in hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab — 1998 — Vol. 83. — P. 1752 — 1755.
50. Constantini F., Pierdomenico S.D., De Cesare D., et al. Effect of thyroid function on LDL oxidation. // Arterioscler Thromb Vasc Biol — 1998 — Vol. 18 — P. 732 — 737.
51. Resch U., Helsel G., Tatzber F., Sinzinger H. Antioxidant status in thyroid dysfunction. // Clin Chem Lab Med — 2002 — Vol. 40. — P. 1132 — 1134.
52. Raiszadeh F., Solati M., Etemadi A., Azizi F. Serum paraoxonase activity before and after treatment of thyrotoxicosis. // Clin Endocrinol — 2004 — Vol. 60. — P. 75 — 80.
53. Sundaram V., Hanna H.F., Koneru L., et al. Both hypotyhyroidism and hyperthyroidism enhance low-density lipoprotein oxidation. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 3241 — 3244.
54. Benvenga S., Robbins J. Altered thyroid hormone binding to plasma lipoproteins in hypothyroidism. // Thyroid — 1996 — P. 3377 — 3378.
55. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. — Nature — Vol. 362. — P. 801 — 809.
56. Masuda J., Ross R. Atherogenesis during low level hypercholesterolemia in the nonhuman primate. II. Fatty streak conversion to fibrous plaque. // Arteriosclerosis — 1990 — Vol. 10. — P. 178 — 187.
57. Yla-Herttuala S., Lipton B.A., Rosenfeld M.E., et al. Expression of monocyte chemoattractant protein 1 in macrophage-rich areas of human and rabbit atherosclerotic lesions. // Proc Natl Acad Sci U.S.A. — 1991 — Vol. 88. — P. 5252 — 5256.
58. Ross R., Masuda J., Raines E.W. Cellular interaction, growth factors and smooth muscle proliferation in atherogenesis. // Ann N.Y. Acad Sci — 1990 — Vol. 598. — P. 102 — 112.
59. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E., et al. Beyond cholesterol. Modification of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. // N Engl J Med — 1989 — Vol. 320 — P. 915 — 924.
60. Goldstein J.L., Brown M.S., Krieger M., et al. Demonstration of low density lipoprotein receptors in mouse teratocarcinoma stem cells and description of a method for producing receptor-deficient mutant mice. // Proc Natl Acad Sci USA — 1979 — Vol. 76. — P. 2843 — 2847.
61. Mizuma H., Murakami M., Mori M. Thyroid hormone activation in human vascular smooth muscle cells: expression of type II iodothyronine deiodinase. // Circ Res — 2001 — Vol. 88. — P. 313 — 318.
62. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone. Targeting the vascular smooth muscle cell. // Circ Res — 2001 — Vol. 88. — P. 260 — 263.
63. Steinberg A.D. Myxedema and coronary artery disease - a comparative autopsy study. // Ann Intern Med — 1968 — Vol. 68. — P. 338 — 344.
64. Kahaly G.J. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. // Thyroid — 2000 — Vol. 10. — P. 665 — 679.
65. Hak A.E., Pols H., Visser T.J., et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. // Ann Intern Med — 2000 — Vol. 132. — P. 270 — 278.
66. Mya M.M., Aronow W.S. Subclinical hypothyroidism is associated with coronary arterial disease in older persons. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci — 2002 — Vol. 57. — P. 658 — 659.
67. Keating F., Parkin T.W., Selby J.B., Dickinson L.S. Treatment of heart disease associated with myxedema. // Prog Cardiovasc Dis — 1960 — Vol. 3. — P. 364 — 381.
68. Pirich C., Mullner M., Sinzinger H. Prevalence and relevance of thyroid dysfunction in 1.922 cholesterol screening participants. // J Clin Epidemiol — 2000 — Vol. 53. — P. 623 — 629.
69. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M., et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of a English community. // Thyroid — 1996 — Vol. 6. — P. 155 — 160.
70. Bakker S.J., ter Maaten J.C., Popp-Snijders C., et al. The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in euthyroid subjects. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 1206 — 1211.
71. Anderson K.V., Odell P.M., Wilson P., Kannel W.B. Cardiovascular disease risk profiles. // Am Heart J — 1991 — Vol. 121. — P. 293 — 298.
72. Kuusi T., Taskinen M.R., Nikkila E.A. Lipoproteins, lipolytic enzymes, and hormonal status in hypothyroid women at different levels of substitution. // J Clin Endocrinol Metab — 1988 — Vol. 66. — P. 51 — 56.
73. Ito M., Takamatsu J., Matsuo T., et al. Serum concentration of remnant-like particles in hypothyroid patients before and after thyroxine replacement. // Clin Endocrinol (Oxf.) — 2003 — Vol. 58. — P. 621 — 626.
74. Meier C., Straub J.J., Roth C.B., et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol level and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). // J Clin Endocrinol Metab - 2001 — Vol. 86. — P. 4860 — 4866.
75. Grover G.J., Mellstrom K., Ye L., et al. Selective thyroid hormone receptor-beta activation: a strategy for reduction of weight, cholesterol, and lipoprotein (a) with reduced cardiovascular liability. // Proc Natl Acad Sci USA — 2003 — Vol. 100. — P. 10067 — 10072.

[вверх] [к оглавлению]