Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозойв ракурсе современной
диагностики, диспансерного наблюдения и лечения дифференцированного рака щитовидной железы
К. Заплатников, К. Менцель, М. Диль, Н. Дёберт, Н. Хамшо, Ф. Грюнвальд Кафедра радиоизотопной медицины университетской клиники им. И.-В.Гёте г. Франкфурт на Майне ФРГ
РЕЗЮМЕ
Неблагоприятное течение определенных форм дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) с метастазирующими либо рецидивирующими состояниями до и после первичного оперативного лечения опухоли и радиойод-терапии (РЙТ) (по последним данным 20% всех метастазов существует непосредственно при постановке диагноза, а 90% возникают в первые 5 лет болезни) является для практических врачей на сегодняшний день непростой клинической ситуацией. Столь же сложна ситуация и с больными, у которых гистологически первично выявлены средне- или слабо дифференцированные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) с пониженной чувствительностью к радиоактивному 131I. Целью данной обзорной работы являлся анализ многочисленных результатов, новых тенденций и рекомендаций ведущих медицинских центров с обобщением имеющихся клинических данных (в частности, полученные и в нашей клинике) о применении 18F-ФДГ-ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой) у больных из группы повышенного риска, а также в первичной диагностике, в диспансерном наблюдении больных ДРЩЖ, или для контроля вспомогательного лечения ретиноловой кислотой («Роаккутан») радиойодненакапливающих рецидивов или метастазов в процессе так называемой редифференциации ДРЩЖ. Также в статье затрагиваются стандартизированные мероприятия по лечению и диспансерному наблюдению у больных с ДРЩЖ.
18F-ФДГ-ПЭТ, одна из разновидностей радионуклидных методов исследования, позволяющая определить повышенный обмен глюкозы в клетках с неопластической активностью, в последнее время заняла прочное место среди других методов диагностики злокачественных заболеваний [5, 8]. Данное исследование позволяет не только количественно измерять уровень опухолевого метаболизма, но и визуализировать очаг опухоли в трехмерном изображении (подобно компьютерной томографии). Это открывает новые возможности как в диагностике, так и в контроле за лечением. К одной из областей, где применяется 18F-ФДГ-ПЭТ, относятся неопластические заболевания ЩЖ, в частности их дифференцированные злокачественные опухоли [19].
Этот метод особенно важен при опухолях, которые не накапливают радиоактивный 131I (либо при слабом его накоплении), у больных с повышенным уровнем тиреоглобулина (ТГ), который в сочетании с определением уровня ТГ на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции ТТГ в динамике является единственным опухолевым маркером при ДРЩЖ [30]. Патологическим считается увеличение уровня ТГ в ответ на стимуляцию ТТГ более, чем на 130% от исходного. В вышеописанной ситуации, возникающей в каждодневной практике, встает вопрос о дальнейших диагностических мероприятиях, позволяющих исключить рецидив. Применение ПЭТ дает незаменимую клиническую информацию о наличии очагов злокачественной опухоли во всем теле; она не ограничивается отдельными органами или анатомическими структурами и системами организма (например, костная система, печень и др.). Выяснив так называемую метаболическую стадию опухолевого процесса можно оптимизировать дальнейшие диагностические обследования и схемы лечения больных с метастатическим и/или рецидивным течением. Главным показанием к применению 18F-ФДГ-ПЭТ в настоящее время считаются те состояния, когда прогрессирование опухолевого процесса приводит с тому, что наряду с повышенным уровнем ТГ в крови, опухолевые клетки теряют способность захватывать 131I. Благодаря широкой доступности 18F-ФДГ все больше европейских центров, наблюдающих больных с ДРЩЖ, оснащаются ПЭТ-сканерами (даже при отсутствии собственных циклотронов). ПЭТ визуализирует даже очень небольшие очаги с патологическим опухолевым метаболизмом (меньше 1 см) [18]; ее всегда используют в сочетании с другими исследованиями (ультразвуковое обследование мягких тканей шеи, измерение уровня ТГ в сыворотке крови с контрольной пробой ТГ- обнаружения, 131I-сцинтиграфия всего тела или СВТ). Таким образом, в комбинации с 131I-СВТ значительно повышается чувствительность в определении рецидивов или метастазов ДРЩЖ. 131I-СВТ дает, как правило, менее точные результаты по идентификации слабо дифференцированных рецидивов в сравнение с 18F-ФДГ-ПЭТ, тем не менее, на практике она остается незаменимой, так как позволяет уникальным образом, основанным на физиологии тиреоцита, контролировать показания к назначению радиоактивного йода-131 больному на разных этапах заболевания [31].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ДРЩЖ
ДРЩЖ принадлежит к большой группе органоспецифических злокачественных опухолей эндокринных желез и являются в общей массе неоплазий относительно редким заболеванием. В странах Европейского Союза (ЕC) регистрируются по последним данным около 10.000 новых случаев ДРЩЖ в год; в ФРГ заболевают в год около 3 человек на 100000 населения [1]. В ЕС смертность от ДРЩЖ оценивается в 3400 в год, частота новых случаев - 2-4 на 100000 в год [1]. У женщин ДРЩЖ встречается в 2-4 раза чаще, чем у мужчин, хотя в целом среди всех узловых образований относительная доля рака выше у мужчин, подростков и детей [25]. По гистологическим признакам его подразделяют на встречающийся чаще папиллярный (60-80%) и фолликулярный (20-40%). В качестве этиологических факторов ДРЩЖ обсуждается уровень йодного обеспечения и предшествующие заболевания ЩЖ; как единственно доказанный фактор риска называют экспозицию ионизирующего излучения [28]. В литературе описывают и семейно-генетическую (аутосомно-доминантную, гетерогенную) форму папиллярного рака, хотя специфический ген пока не изолирован [23]. Наиболее важной информацией для правильной стратегии лечебных и диспансерных мероприятий при ДРЩЖ является его гистопатологическая характеристика. К фолликулярным ракам относятся также онкоцитарные опухоли (их называют также оксифильным подтипом или гюртлеклеточными опухолями). Эти опухоли, как правило, не накапливают либо слабо накапливают 131I, но могут синтезировать ТГ. Важная характеристика фолликулярного рака - инвазивность опухоли. Различают минимально инвазивные (закапсулированные) и грубоинвазивные формы. Основной путь метастазирования у фолликуллярных опухолей - гематогенный с поражением легких и скелета. Прогностические критерии (выживание в течение 10 лет) при фолликулярной неонкоцитарной форме составляют 60-70%, а при оксифильной гистопатологии - 50-60% [6, 25]. Папиллярные раки также имеют несколько гистопатолически важных подтипов: закапсулированные папиллярные раки (или оккультные карциномы с размером не больше 1,5 см), склерозированный и оксифильный подтип. К особым формам относят также фолликулярные варианты (фолликулярно структурированные клетки, клетки с молочностеклянными ядрами). Все подтипы папиллярного рака предрасположены как к инвазивному, так и к внутрекапсульному росту. Основной путь метастазирования неинвазивных папиллярных раков – лимфогенный (локорегионально), инвазивных – гематогенный (с поражением легких). Выживание в течение 10 лет при папиллярных раках составляет 85-90%, при оксифильных его формах этот показатель ниже [6, 25]. Существуют также смешанные формы опухоли (папиллярно-фолликулярные), которые относятся к папиллярным ракам. Разделение на степень дифференциации для ДРЩЖ обозначается таким образом: G1(хорошая), G2 (средняя), G3 (плохая). Клинически пациентов с ДРЩЖ первично при помощи классификации TNM разделяются на имеющих повышенный и низкий риск, в соответствии с разработкой UICC (Международный Противораковый Союз) (см. таблицу 1 и 2 ) [34]. Параллельно с ней в последнее время все чаще применяется также классификация по стадии клинического риска (прогностическая классификация), базирующаяся на классификации TNM и возрасте пациентов (см. таблицу 3).
Первичное лечение ДРЩЖ всегда хирургическое. Начиная со стадии превышающей pT1N0 больные подвергаются тотальной тиреоидэктомии и центральной лимфоаденэктомии (при поражении латерального компартмента кроме того необходима латеральная (системная) лимфоаденэктомия). Единственное исключение в оперативной фазе лечения составляет папиллярный рак в стадии pT1aN0M0 у пациентов до 40 лет, у которых ограничиваются гемитиреоидэктомией пораженной доли ЩЖ. Перед назначением радиойодтерапии (РЙТ) или непосредственно перед ней необходимо определить уровень йода в моче, что позволит исключить степень нежелательной контаминации йодом, например возникающей при применении определенных противоаритмических препаратов, антисептических вагинальных средств, кожных дезинфекторов и т.д. Также через 4-6 недель после операции по поводу ДРЩЖ перед РЙТ все больные подвергаются 24 часовому тесту с радиоактивным йодом, который позволяет количественно определить накопление 131I и его эффективный период полураспада в организме. При максимальном захвате 131I выше 20% необходимо обсуждение вопроса о повторном оперативном вмешательстве для более полного удаления остатков ЩЖ. Если после подготовительных мероприятий исключены все неблагоприятные факторы, больные поступают в отделение радиоизотопной терапии, где они подвергаются на фоне максимальной стимуляции эндогенным ТТГ первому сеансу терапии 131I с целью элиминации остатков как опухолевой, так и здоровой ткани ЩЖ, как правило, с активностью 1,85 - 3,7 ГБк. При наличии по данным контрольной 131I-СВТ остатков ткани ЩЖ после терапии, необходим и второй сеанс радиойодтерапии (при небольших остатках - с активностью от 3,7 ГБк - 7,4 ГБк, при отдаленных хорошо и слабо дифференцированных метастазах, не требующих оперативного лечения с активностью выше 10 ГБк [20]. Первичные опухоли, слабо накапливающие йод, или их метастазы в последние годы подвергаются в специализированных центрах по лечению рака ЩЖ предварительной терапии 13-циз-ретиноловой кислотой (например, препарат с коммерческим названием «Роаккутан») с целью редифференциации опухолевой ткани, что купирует пролиферацию злокачественных клеток ЩЖ и ведет к улучшению накопления йода [10]. Между сеансами РЙТ больной обязательно получает заместительно-суппрессивную терапию левотироксином. Если второй сеанс РЙТ необходим, то он проводится через 3-6 месяцев после первого, разумеется, снова на фоне максимальной стимуляции ТТГ. В данном случае, на практике существует несколько способов эндогенной стимуляции; в случае если больной субъективно хорошо переносит гипотиреотное состояние, то у таких больных левотироксин отменяют за 4 недели до РЙТ, у других с плохой переносимостью, отменяя L-тироксин назначают на 2 недели лиотиронин (0,02 мг 3 раза в день ), который поддерживает нормальный уровень СТ3 и имеет короткий период полувыведения. Этот препарат отменяют за две недели до РЙТ. При неосложненных формах заболевания первичная терапия ДРЩЖ считается законченной, если на контрольной сцинтиграмме после второго сеанса РЙТ на фоне максимальной стимуляции ТТГ (от 30 мЕд/л и выше), не определяется никакого патологического накопления 131I, и уровень ТГ не поднимается при этом выше принятой минимальной нормы для состояния после полного удаления ЩЖ (например не выше 0,2 нг/мл при его определении с помощью Dyno-Test® Tg-S). Другие методы лечения паралелльно с РЙТ, как, например, адьювантное чрескожное облучение у пациентов с опухолью, которая не разрастается за пределы ЩЖ, по современным представлениям, не являются обязательными; их применение при стадиях pT4 pN0/1/X R0-1 исследуется в данный момент в одной проспективной работе в ФРГ (исследование MSDS). Химиотерапия, как вспомогательное лечение при ДРЩЖ считается вообще не показанной.
На диспансерное наблюдения пациенты переводятся, когда показания к дальнейшим терапевтическим мероприятиям (РЙТ или повторное хирургическое лечение) отсутствуют. Это распространяется на все формы и подтипы ДРЩЖ. К терапии ДРЩЖ после полной радиойодной абляции ткани ЩЖ относится также пожизненное суппрессивно-заместительное лечение гормонами ЩЖ (LТ4) с установлением уровня ТТГ не выше 0,1 мЕд/л при нормальновысоком уровне свободного Т3. Контрольные обследования с определением уровня ТТГ, свободных Т3 и Т4, ТГ и его контрольной пробы определения, а также ультразвуковым исследованием мягких тканей шеи назначаются в первые 5 лет через каждые 6 месяцев. Очень важным при диспансерном наблюдении является: контрольная диагностическая 131I-СВТ с активностью 740-1110 MБк через 6-12 месяцев после последней на фоне ТТГ-стимуляции (в неосложненном случае после второй РЙТ), контроль уровня кальция и паратгормона для исключения гипопаратиреоза как возможного осложнения после операции и уровня антител против ТГ (АТ-ТГ), которые могут искажать результаты контрольной пробы обнаружения ТГ. В зависимости от результатов этих мероприятий определяются и дальнейшие алгоритмы систематизированного рискориентированного диспансерного наблюдения (см. таблицу 4).
При клиническом и биохимическом подозрении на рецидив/метастазирование на фоне негативного результата сцинтиграммы с 131I и повышенного ТГ помимо стандартного арсенала (пальпация шеи, УЗИ мягких тканей шеи, тонкоигольной биопсии (ТИБ), 131I-СВТ после отмены L-тироксина) могут использоваться также компьютерная (йодсодержащее неионическое контрастное вещество использовать противопоказано) или МР-томография и неспецифические «опухолевые» сцинтиграммы всего тела с радиоактивным таллием-201, с 99Tc-MIBI или 99Tc-тетрафосмином [12, 13, 17].
ПЭТ-радионуклидное обследование базирующееся на образовании строго в противоположном направлении разлетающихся двух гамма-квантовых частиц с энергией 511 кэВ в результате аннигилирующего взаимодействия позитрона и электрона. Одновременная регистрация детекторами этих частиц в противоположных направлениях включает механизм срабатывания сигналов-совпадений, которые после итеративной компьютерной обработки позволяют визуиализировать объект исследования. Для ПЭТ-обследования применяются радиофармакологические препараты (РФП), помеченные получаемыми в циклотроне позитронактивными изотопами. К ним относится наиболее часто применяющиеся 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ, фторированное производное глюкозы с периодом полураспада 110 минут). Проникновение 18F-фтордезоксиглюкозы в клетку происходит по физиологическим механизмам обмена глюкозы (глюкозатранспорт I). После фосфорилирования дальнейший метаболизм прекращается, так как ФДГ не является оптимальной субстанцией для следующего этапа обмена. Это приводит к внутриклеточному накоплению ФДГ (так называемая «метаболическая ловушка»). Скорость выведение фосфорилированной ФДГ очень низка, поэтому в опухолевых клетках с повышенной потребностью глюкозы она накапливается в большей степени, чем в здоровых. Это позволяет дифференцировать метаболически активные метастазы или опухоли (их называет еще витальными опухолями) от здоровых тканей.
Обследование проводится на специализированных ПЭТ-системах, позволяющих детектировать очаг патологического накопления размером от 1 см в диаметре, а при использовании полнокольцевой ПЭТ-системы - даже менее 1 см, например, в нашей клинике обследование проводятся на полнокольцевом томографе «PET-System Siemens Ecat Exact 47». Исследования всего тела проводятся от основания черепа до проксимальной части бедер. Все пациенты обследуются натощак (не меньше 7 часов). Перед дачей 18F-ФДГ определяется уровень глюкозы крови, если его значение допустимо (в нашей клиники мы проводили обследования при уровне гликемии со средним значением 104,4 мг/дл при максимальном параметре 171 мг/дл), то после 20-минутной подготовки больного (полулежачее положение в отдельной полутемной комнате) внутривенно вводится РФП в дозе 4 МБк 8ФДГ/кг. ПЭТ-обследование начинается через 30-45 минут после инъекции РФП. Дополнительно, для снижения контраста в мягких тканях, назначается фуросемид в дозе 0,3 мг/кг. Среднее значение активности РФП у наблюдаемых больных в нашей клинике составляло 330,7 МБк. Эффективная эквивалентная доза при обследовании рассчитывается по соотношению 0,02мЗв/МБк и соответствует таким образом в среднем 6,6 мЗв [15]. После окончания съемки проводится обработка полученных данных при помощи итеративной реконструкции. Все ПЭТ-обследования в нашей клинике проводились на фоне стимуляции ТТГ (минимум - 13,5 мЕд/л). Помимо трехмерного изображения тела, ПЭТ позволяет количественно оценить патологический очаг при помощи стандартизированного уровня накопления (СУН), что используется для сравнительной диагностики или в контрольных измерениях. СУН определяется следующим образом: концентрация РФП в опухолевой ткани (МБк) делится на максимальный вес опухоли (гр.), а также на активность РФП (MБк) и вес больного (гр). СУН выше 2,5 считается патологическим.
Параллельно с ПЭТ через 4 или 8 дней после аппликации 131I в обязательном порядке проводится 131I-СВТ, как с диагностической активностью 740 -1110 МБк во время диспансерного наблюдения, так и с терапевтической дозой после выписки из радиоизотопного отделения. 131I-СВТ - рутинная методика осуществляемая при диспансерном наблюдении, ее назначают одноразово через год после последней РЙТ, а также непосредственно после терапии или при подозрении на рецидив заболевания. Обязательным условием для проведения 131I-СВТ является стимуляция ТТГ, как эндогенная (после 4-недельной отмены левотироксина), так и экзогенная - после внутримышечных инъекций рекомбинантного ТТГ (рТТГ) (по 0,9 мл в день в течение двух дней подряд). В неясных случаях проводится также повторное сканирование отдельных участков в нескольких проекциях.
ВАЖНЕЙШИЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ 18F-ФДГ-ПЭТ У БОЛЬНЫХ С ДРЩЖ
В соответствии с рекомендациям всеобщей Конференции врачей эндокринологов и радиологов (выработанными на принципах доказательной медицины) при обнаружении радиойод-негативных очагов (метастазов) ДРЩЖ применение ПЭТ рассматривается как рутинное, а при радиойод-позтивных рецидивах - как клинически целесообразное [26]. Применение ПЭТ для стадирования или же рестадирования ДРЩЖ у пациентов из группы риска с рецидивами/метастазами, не накапливающими 131I при повышенном уровне ТГ, в случае «flip-flop»-феномена (несоответствие между накоплением 131I и 18F- ФДГ опухолевыми очагами) было детально обобщены U. Feine [5]. Выводы этого обзорного обследования позволили закрепить показания к применению ПЭТ и у пациентов повышенного риска в возрасте свыше 40 лет с прогрессирующим или метастазирущим ДРЩЖ, а также при первичной низкой дифференциации опухоли (G2 и выше). К показаниям относят и упомянутый выше контроль вспомогательной терапии с 13-цис-ретиноловой кислотой с целью редифференциации опухоли, который проводится и постоянно модифицируется в ведущих центрах ФРГ по лечению ДРЩЖ. Этому методу уделяется большое внимание в публикациях исследовательских групп Simon D. и Grunwald F. [10, 20, 32]. Он приводит к повышению способности опухолевых тканей захватывать йод, что позволяет подвергать их привычным сеансам РЙТ.
ПЕРВИЧНАЯ ДИАГНОСТИКА ДРЩЖ ИЛИ «ПОДОЗРИТЕЛЬНЫХ» УЗЛАХ В ЩЖ С ПОМОЩЬЮ 18F-ФДГ-ПЭТ
К стандартным диагностическим мероприятиям при подозрении на рак ЩЖ наряду с общим клиническим обследованием относят пальпацию шеи и ЩЖ, УЗИ мягких тканей шеи, сцинтиграфию ЩЖ с 99Tc-пертехнетатом, а также ТИБ. Однозначный цитологический дифференциальный анализ результатов ТИБ подозрительного узла в ЩЖ, например, при фолликулярной или онкоцитарной неоплазии не всегда возможен. Анализ данных большого числа работ в области эндокринологической лучевой диагностики, где обследовались возможности применения таких исследований, как совмещенная сцинтиграмма 201Тl-хлорид/99Tc-пертехнетат, 99Tc-MIBI или 99Tc- тетрафосмином для изучения «злокачественности» первичного узла в ЩЖ, не позволяет сделать однозначных выводов [3, 16, 18].
Использование для этой цели 18F-ФДГ-ПЭТ описано в работе Joesnuu H. [14] при обследовании группы из 14 больных. При этом у трех больных из восьми, имевших доброкачественные узлы, было отмечено положительное (патологическое) накопление РФП, в то время как у трех больных, у которых впоследствии были диагностированы высоко дифференцированные папиллярные раки ЩЖ, очаги в ЩЖ, точно соответствующие подозрительному узлу в УЗИ, показали индифферентное распределение 18F-ФДГ. В другом исследовании [2] описана группа из 19 пациентов с подозрительными узлами ЩЖ; проведенная в этой группе 18F-ФДГ-ПЭТ показала, что 4 больных имели ФДГ-патологический очаг в ЩЖ. Они были направлены на операцию, в трех случаях при этом гистологически был поставлен диагноз папиллярного рака, а в одном - фолликулярной аденомы. В работе Sasaki [29] описана группа из 22 больных. У двух из них, у которых была позже гистологически подтверждена папиллярная опухоль ЩЖ, количественная ПЭТ–диагностика показала соответствующие «опухолевые» результаты (СУН 3,1 и 10,3). Подтвержденные гистологией доброкачественные фолликулярные аденомы у других больных показали также положительный контраст, но с нормальным значением СУН (до 2, 5). Эти данные продемонстрировали возможность применения СУН при использовании 18F-ФДГ-ПЭТ, как метода дифференциальной диагностики при фолликулярных неоплазиях. К сожалению, данные, полученные при обследовании такого ограниченного коллектива, пока не подтверждены в других исследованиях и не могут рассматриваться как клинически достоверные.
ИНЦИДЕНТАЛОМЫ (СЛУЧАЙНО НАЙДЕННЫЕ 18F-ФДГ –ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ОЧАГИ ЩЖ ПРИ ПЭТ, ВЫПОЛНЕННОЙ ПО ДРУГИМ ПОКАЗАНИЯМ)
Данных о первичной диагностике с помощью 18F-ФДГ-ПЭТ после гистологически обнаруженного ДРЩЖ по результатам ТИБ с низкой дифференциацией, например, для обнаружения первичного метастазирования до операции и РЙТ в настоящее время нет. В то же время работы, описывающие случайно найденные «горячие» ФДГ-очаги в ЩЖ (инциденталомы), с началом широкого применения ПЭТ в онкологии появляются достаточно регулярно. Впервые такие данные были опубликованы Van den Bruel et al. [35]. В этой работе исследовались 8 инциденталом, впоследствии зафиксированных как узлы ЩЖ при УЗИ. Все они были пропунктированы и семь из них по результатам предварительного анализа были признаны подозрительными, что заставило провести их хирургическое обследование. Окончательные анализы подтвердили в 5 из них злокачественные опухоли: 2 медуллярные и 3 папиллярные карциномы ЩЖ. У трех пациентов окончательное гистологическое обследование «горячих» 18ФДГ-очагов показало доброкачественные анализы. В нашей клинике во время ПЭТ- стадирования больных со злокачественной меланомой в период 2000-2001 г.г. у трех из были найдены инциденталомы, которые впоследствии были идентифицированы как папиллярные опухоли ЩЖ [21].
Все эти данные позволяют предположить, что доказанные повышенные ФДГ–накопления могут встречаться не только при локальных тиреиодитах, активных аденомах, плоходифференцированных опухолях/метастазах ДРЩЖ, но иногда и в первичных злокачественных узлах ЩЖ. При неясном (подозрительном) анализе ТИБ (10-20% всех биопсий) и неоднозначных результатах, полученных другими методами, окончательный диагноз может быть по-прежнему получен лишь с помощью хирургического вмешательства.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 18F-ФДГ-ПЭТ В ДИСПАНСЕРНОМ НАБЛЮДЕНИИ У БОЛЬНЫХ ДРЩЖ
Проблеме обнаружения рецидивов и метастазов ДРЩЖ у пациентов после первичной и аблативной терапии придается в последнее время большое значение. Известно, что только 60 – 80% от числа всех рецидивов визуализируется при помощи 131I, а использование других методов обследования (радионуклидные опухолево-неспецифичные сцинтиграммы) пока не стали обязательным из-за их различной чувствительности, которая по данным многих работ составляет от 45 до 90% [3, 4]. При прямом сравнении этих методов, проведенном, например, в работе [9] на группе из 54 больных, ПЭТ показала намного лучшие диагностические результаты, чем СВТ с 99Tc-MIBI. Это было подтверждено как в исследованиях многих ведущих мировых центров по лечению ДРЩЖ, так и в большой комплексной научной работе германских медиков; ими была также убедительно показана значительная роль ПЭТ в контрольном наблюдении после операции и РЙТ.
При диспансерном наблюдении больных с ДРЩЖ в нашей клинике в 2001 г. были обследованы при помощи ПЭТ и 131I-СВТ 50 больных с клиническим и биохимическим подозрением на рецидив или метастазирование. При этом были выявлены 32 случая рецидивирования. ПЭТ показал в прямом сравнение с 131I-СВТ более высокую чувствительность в определении метастазов в лимфатические узлы (53% случаев), а при 131I-СВТ - только 9%. Также метастазирование в паренхиматозные органы при применении ПЭТ выявлялось чаще (38%), а при 131I-СВТ только 14 %. Клинический пример применения ПЭТ в диспансерном наблюдении приведен на рис. 1а и 1б.
Анализ приведенных данных позволяет сделать главный вывод о том, что включение 18ФДГ–ПЭТ в программу диспансерного наблюдения оказалось чрезвычайно полезным, т.к. она позволяет обнаружить ФДГ-позитивные метастазы независимо от поведения накопления 131I в СВТ и, таким образом, определить дальнейшие лечебные мероприятия, направленные на дальнейшее редифференцирование этой опухоли или/и применение сеанса высокодозированной РЙТ от 10 гБк [20].
ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ФАКТОРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ 18F-ФДГ –ПЭТ ПРИ ДРШЖ ТТГ-СТИМУЛЯЦИЯ/ТТГ-СУППРЕССИЯ
Из клинических и экспериментальных работ известно, что ТТГ стимулирует рост не только нормального тиреоцита, но и высокодифференцированных опухолевых клеток ЩЖ или их метастазов. Причиной этого является экспрессия рецепторов ТТГ клетками опухоли, что определяет ТТГ–зависимый рост этих клеток. Поэтому при диспансерном наблюдении необходимо проводить суппрессию ТТГ. В работе Sisson et al [33] описано повышенное ФДГ-накопление опухолью у пациента с подтвержденным метастазом ДРЩЖ при стимуляции ТТГ по сравнению с отсутствием накопления без неё (при эутиреозе). Другие работы, в частности, Grunwald et al. и Wang et al. [11, 36] не смогли выявить значительных различий в результатах ПЭТ при стимуляции ТТГ и суппрессии у одного и того же пациента.
При внутримышечных инъекциях рТТГ (рекомбинантный ТТГ, «Тироген») уровень ТТГ оказывается максимальным уже на второй/третий день после двухразового назначения препарата (до 60–100 мЕд/л); далее он снижается, и к 6-му дню возвращается к исходному значению. Это позволяет использовать данную краткосрочную стимуляции в диагностических и терапевтических целях, не отменяя левотироксин. McDougall et al. нашли, что применение рТТГ только у 1 больного из 3 обследованных изменило картину ФДГ-накопления [18]. В работе Petrich et al. было показано, что ФДГ лучше накапливается в опухоли при экзогенной стимуляции [24]. К сожалению, эти данные получены на примере незначительного по численности коллектива больных. С другой стороны, Moog et al описали лучшее накопление ФДГ у 3 пациентов в группе из 10 больных при эндогенной стимуляции, предлагая ее для ПЭТ [22].
Эти примеры показывают, что вопрос о зависимости чувствительности ПЭТ от уровня ТТГ у пациентов с ДРЩЖ пока остается нерешенным. Влияние гипотиреотного состояния на общий клеточный метаболизм и, в частности, на понижение активности метаболизма опухолевых клеток к настоящему времени недостаточно изучено: исследований такого рода пока еще мало и результаты их противоречивы. Кроме того, надо учитывать, что повышенный уровень ТТГ избирательно активирует рецепторы ТТГ на клетках ДРЩЖ, что по-видимому должно вести к повышению уровня их метаболизма [7].
Применение 18F-ФДГ-ПЭТ в ДН у больных ДРЩЖ является на сегодняшний день рутинным и порой просто незаменимым обследованием, не вызывающим никаких осложнений. Этот метод служит для обнаружения, т.е. визуализации и локализации неопластических изменений при йодненакапливающих рецидивах и метастазах (при повышенном ТГ). Это подтверждается результатами практически всех цитируемых в настоящем обзоре работ, а также данными из нашей практики. ФДГ-ПЭТ дает также клинически полезную информацию при первично средне или плохо дифференцированных ДРЩЖ или осложненных стадииях (pT4), у пациентов из группы повышенного клинического риска (в стадии III – IV), «flip-flop»-феномене, значительно улучшая и оптимизируя их дальнейшее лечение и наблюдение. Многообещающим становится применение ПЭТ в комбинации с 131I -СВТ с возможностью контролировать вспомогательную терапию ретиноловой кислотой йодненакапливающих метастазов/опухолей или рецидивов ДРЩЖ. С другой стороны, ее применение в первичной диагностике подозрительных узловых состояний ЩЖ и их дифференциальной диагностики вряд ли окажется перспективным по сравнению с «классическими» методами, т.к. она часто дает противоречивые и неспецифические результаты и поэтому уступает ТИБ или послеоперационной гистологии узлового изменения ЩЖ. В частности, положительный ФДГ-ПЭТ контраст наблюдается и при токсических аденомах и тиреотидных состояниях. Однако инциденталомы, которые могут встречаться при раке ЩЖ, обязывает врача основательно их обследовать. С началом применения ПЭТ клиническая эндокринология обогатилась альтернативным, высокоспецифическим и чувствительным методом, значительно облегчающим практическому врачу задачу выбора наиболее правильной и эффективной стратегии при лечении и ДН больных с ДРЩЖ.
