Использование рекомбинантного человеческого ТТГ при заболеваниях щитовидной железы

С. Толаней (S. Tolaney) ассистент в госпитале университета Джона Хопкинса
П. Ладенсон (P.W. Ladenson) директор отдела эндокринологии и метаболизма и центра по диагностике и лечения опухолей щитовидной железы медицинского института Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд, США)

ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА ПЕРЕВОДА

Представленный в этом номере Thyroid International обзор литературы посвящён одной из самых актуальных проблем современной тиреоидологии — использованию широко внедряющегося в клиническую практику рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ). В распоряжении отечественных эндокринологов и онкологов этот препарат отсутствует и, судя по всему, в ближайшее время вряд ли появится. На мой взгляд, это связано не с какими-то техническими сложностями регистрации этого достаточно дорогостоящего препарата и даже не с тем, что он дорог, а с тем, что в нашем распоряжении практически отсутствует основной метод лечения многих заболеваний щитовидной железы — терапия радиоактивным ¹³¹I. При отсутствии ¹³¹I и в той ситуации, когда господствующим в нашей стране подходом к лечению рака щитовидной железы, к сожалению, являются органосохраняющие операции, этот препарат вряд ли найдет своего пациента и будет внедряться его производителями. Другими словами, в нашей стране пока отсутствует как материально-техническая, так и, что наиболее важно, идеологическая база для использования рчТТГ. Как известно, без терапии ¹³¹I невозможна полная аблация тиреоидной ткани у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ). В связи с этим, для нас в практическом смысле не актуально не то что использование рчТТГ, а даже многие вопросы, обсуждавшиеся в прошлом номере этого журнала, который был посвящен принципам оценки уровня тиреоглобулина для мониторинга пациентов, получивших аблативную терапию по поводу ВДРЩЖ. К сожалению, такое плачевное положение дел в тироонкологии соседствует с весьма распространённой крайне гиперболизированной онкологической настороженностью в ситуации банального узлового коллоидного пролиферирующего зоба, по поводу которого предпринимается колоссальное количество неоправданных оперативных вмешательств. Остается надеяться, что публикация перевода этого обзора хоть и не решит проблему внедрения в нашей стране современных, принятых во всём мире, методов диагностики и лечения рака щитовидной железы, но будет способствовать формированию идеологической базы для прогресса в этой области.

В. Фадеев

[вверх] [к оглавлению]

ВВЕДЕНИЕ

Идея использования экзогенного введения ТТГ с целью увеличения захвата ¹³¹I метастазами рака щитовидной железы (ЩЖ) впервые была высказана достаточно давно: 55 лет назад S. Seidlin, E. Oshry и A.A. Yallow из нью-йоркского госпиталя Монтефиоре описали эффект назначения экстракта гипофиза быка двум пациентам с раком ЩЖ [1]. Цель такого назначения заключалась в том, чтобы экзогенный ТТГ увеличил захват радиоактивного йода метастазами ВДРЩЖ. У одного из пациентов на фоне ежедневных инъекций спустя 17 дней произошло увеличение захвата ¹³¹I, тогда как у второго этого не удалось добиться даже спустя 4 — 5 недель. Кроме того, делались попытки использования бычьего ТТГ (бТТГ) для стимуляции захвата ¹³¹I и обнаружения остаточной ткани ЩЖ при сцинтиграфии всего тела (СВТ) у пациентов, которым была предпринята тиреоидэктомия по поводу ВДРЩЖ [2]. В дальнейшем из-за частого развития побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анафилактический шок, появление угрей и нейтрализующих антител, эта методика быстро перестала использоваться. Нативный очищенный трупный человеческий ТТГ получали в процессе очистки и выделения человеческого гормона роста [3]. Но от его использования отказались после того, как были описаны случаи развития болезни Кройцфельда-Якоба на фоне терапии нативным гормоном роста. В дальнейшем основные усилия были сконцентрированы на получении рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ).

ТТГ представляет собой гетеродимерный гликопротеин, состоящий из альфа и бета субъединиц. Гены, кодирующие альфа и бета субъединицу, локализованы соответственно на 6 и 11 хромосомах. Альфа-субъединица, имеющая молекулярный вес около 20 — 22 кДа, по структуре идентична таковой для всех членов семейства гликопротеидных гормонов. Комплементарная ДНК для альфа-субъединицы впервые была изолирована и секвенирована Fiddes J.C. и Goodman H.M. [4]. В 1988 году Wondisford F.E. и сотрудники опубликовали полное описание структуры гена бета-субъединицы ТТГ [5]. В этом же году, после того, как были отдельно клонированы и ко-экспрессированы в эмбриональных человеческих клетках альфа- и бета-субъединицы ТТГ, был синтезирован рчТТГ [6]. Биологическая активность рчТТГ, то есть его способность генерировать в тироцитах продукцию цАМФ, в начале была продемонстрирована на клетках FRTL-5 и фетальных тироцитах в 1991 году [7, 8]. Повышение захвата ¹³¹I щитовидной железой макаки резус после введения рчТТГ было продемонстрировано в 1992 году [9]. После того, как для продукции больших количеств рчТТГ была использоваться культура клеток яичника китайского хомячка, стал осуществим его промышленный выпуск в качестве фармакологического препарата. После этого рчТТГ стал производить корпорация Genzyme (Thyrotropin alfa, Thyrogen®) и в 1998 году FDA зарегистрировала этот препарат для диагностики и лечения при раке ЩЖ [10].

[вверх] [к оглавлению]

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В США ежегодно диагностируется 20 тысяч новых случаев рака ЩЖ, подавляющее большинство которых являются высокодифференцированными эпителиальными опухолями (ВДРЩЖ). Поскольку современная первичная терапия ВДРЩЖ, как правило, успешна и обеспечивает высокое качество и большую продолжительность жизни пациентов, в США насчитывается более 200 тысяч человек, которые в прошлом получали лечение ВДРЩЖ [11].

Обычно лечение ВДРЩЖ подразумевает тотальную (значительно реже субтотальную) тиреоидэктомию, далее назначается терапия ¹³¹I с целью деструкции оставшейся нормальной и опухолевой ткани ЩЖ, после чего пациент получает супрессивную терапию препаратами тиреоидных гормонов с целью подавления продукции ТТГ. При использовании современных алгоритмов лечения и наблюдения ВДРЩЖ, прогноз для пациентов прекрасный — 30-летняя выживаемость превышает 90 — 94% [12]. Тем не менее, признаки рецидива опухоли рано или поздно выявляются примерно у трети пациентов [13]. В связи с этим, динамическое обследование с целью раннего выявления рецидива заболевания является ключевой концепцией наблюдения пациентов с ВДРЩЖ.

Для выявления рецидива ВДРЩЖ широко используются два основных метода: диагностическое сканирование всего тела (СВТ) с радиоактивным йодом и динамическое определение уровня тиреоглобулина (ТГ). Первый метод проводится на фоне повышенного уровня ТТГ, который позволяет в достаточной мере стимулировать захват радиоактивного йода; кроме того, стимуляция ТТГ позволяет повысить диагностическую чувствительность определения уровня ТГ [14].

Традиционно для стимуляции эндогенной продукции ТТГ пациенту за 4 - 6 недель до сканирования отменяют терапию левотироксином (L-T4). Многие рекомендуют после этого временное назначение трийодтиронина (L-T3), который отменяется за 2 недели до исследования, что позволяет сократить период времени, на протяжении которого пациент находится в состоянии гипотиреоза, плохо переносимого многими больными.

Отмена препаратов тиреоидных гормонов (ОПТГ) в типично ситуации приводит к развитию симптомов гипотиреоза; примерно у 50% пациентов диагностируется выраженная депрессия [11]. Более того, зная, что очередное динамическое обследование потребует пребывания в гипотиреоидном состоянии, многие пациенты склонны откладывать или вообще отказываться от него. Кроме того, по некоторым данным слишком длительная стимуляция ТТГ, которая происходит при ОПТГ, может сопровождаться некоторым прогрессированием опухоли, с возможным развитием ряда осложнений, особенно в том случае, если метастазами поражена центральная нервная система или дыхательные пути [15]. Наконец, у части пациентов, несмотря на ОПТГ, может не произойти адекватного повышения уровня эндогенного ТТГ. К ним относятся пациенты с большой остаточной опухолевой массой или с крупными функционирующими метастазами ¹ а также пациенты с гипопитуитаризмом или лица пожилого возраста.

На сегодняшний день, альтернативой ОПТГ стало использование рчТТГ. Представленный обзор обобщает данные литературы о его использовании с диагностической и лечебной целями.

[вверх] [к оглавлению]

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЧТТГ ПРИ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Резюме

Базируясь на результатах трёх проспективных исследований с перекрестным дизайном, можно заключить, что рчТТГ эффективно и безопасно стимулирует захват ¹³¹I для проведения СВТ и определения уровня ТГ у пациентов, наблюдающихся по поводу ВДРЩЖ. При комбинировании СВТ с определение уровня стимулированного ТГ, тест с рчТТГ обладает в плане диагностики рецидива ВДРЩЖ такой же чувствительностью, как и ОПТГ; если на фоне стимуляции рчТТГ проводится одна только СВТ, такое исследование в ряде случаев обладает несколько меньшей диагностической чувствительностью.

Ранние работы

В исследования I и II фазы клинических испытаний рчТТГ были включены 19 пациентов с ВДРЩЖ, которым дважды предпринималось СВТ: первый раз после инъекции рчТТГ, а второй — через 3 недели после ОПТГ [16]. Пиковые уровни ТТГ в сыворотке после однократного введения 10, 20 и 30 Ед рчТТГ были достигнуты через 2 — 8 часов и составили соответственно 127, 309 и 510 мЕд/л. Результаты СВТ после введения рчТТГ и ОПТГ совпали у 63% пациентов. Уровень ТГ повысился более, чем в 2 раза в ответ на введение рчТТГ у 73% пациентов, среди тех, у кого ТГ двукратно повысился после ОПТГ. Абсолютное повышение уровня ТГ после введения рчТТГ было ниже у 93% пациентов. Тяжёлые побочные эффекты на введение рчТТГ зафиксированы не были: тошнота отмечена у 16%, появление антител к рчТТГ спустя месяц после последней инъекции рчТТГ не определялись ни у одного пациента (табл. 21). При оценке качества жизни, оно оказалось лучше в ситуации теста с рчТТГ, по сравнению с ОПТГ.

Табл. 21. Диагностическая ценность СВТ на фоне ОПТГ и введения рчТТГ

В первое исследование III фазы были включены 127 пациентов с ВДРЩЖ, которым дважды была проведена СВТ: первый раз после двух инъекций рчТТГ (0,9 мг в/м два дня подряд) на фоне продолжающейся супрессивной терапии, а второй — после ОПТГ [17]. У 71% пациентов с положительными результатами сканирования¹, результаты СВТ на фоне введения рчТТГ оказались либо аналогичными, либо лучшими²; при использовании ОПТГ эта цифра составила 95%, что свидетельствует о большей диагностической чувствительности стимуляции эндогенным ТТГ. Среди 29% положительных сканограмм, на которых захват выявлялся только на фоне ОПТГ, в 6% случаев этот метод позволил выявить более тяжёлую стадию опухолевого процесса, по сравнению со СВТ на фоне стимуляции рчТТГ. Лимитирующим фактором в этом исследовании является введение пациентам достаточно маленькой активности ¹³¹I при сканировании (только 2 мКи), чем в какой-то степени можно объяснить выявленные различия, поскольку в случае использования рчТТГ, которое проводилось на фоне эутиреоза, выведение изотопа могло происходить более быстро, чем при гипотиреозе, который развивается на фоне ОПТГ. На фоне назначения рчТТГ у пациентов отмечалось значительно меньше симптомов гипотиреоза и лучшее самочувствие, чем при ОПТГ.

Дизайн второго исследования III фазы [18] несколько отличался от предыдущего. Во-первых, пациенты были рандомизированны на группы, которые получали либо две инъекции рчТТГ в два последовательных дня, либо три инъекции с трехдневным интервалом, что обеспечивало более длительную стимуляцию ЩЖ. Во-вторых, при СВТ использовался ¹³¹I с активностью 4 мКи, наконец, в-третьих, была использована более совершенная система оценки сканограмм. В результате оказалось, что в 84% случаев результаты двух вариантов исследования либо совпадали, либо сканирование после ОПТГ имело большую чувствительность, что не имело статистических отличий от результатов сканирования после стимуляции рчТТГ. Уровень ТГ, стимулированный рчТТГ превысил 2 нг/мл у всех пациентов с отдаленными метастазами ВДРЩЖ и у 93% пациентов, у которых определялся захват изотопа в области ложа ЩЖ. Поскольку в оба исследования II фазы были включены пациенты с относительно низким риском прогрессирования рака, остается не вполне понятным, можно ли экстраполировать полученные данные на пациентов высокого риска. Оба исследования, по сути, показали, что назначение рчТТГ безопасно и эффективно стимулирует захват ¹³¹I и секрецию ТГ остаточной тиреоидной тканью. В ситуации, когда на фоне стимуляции рчТТГ производилась комплексная оценка уровня стимулированного ТГ и проводилась сцинтиграфия, результаты исследования не отличалось по чувствительности от аналогичного на фоне ОПТГ. Если же проводилась одна только сцинтиграфия (например, в случае, когда у пациентов определялись циркулирующие антитела к ТГ), исследование на фоне ОПТГ имело большую диагностическую чувствительность.

Определение уровня ТГ, стимулированного рчТТГ, для мониторинга пациентов с ВДРЩЖ

Рекомендации: По данным двух проспективных исследований с перекрёстным дизайном и шести ретроспективных обсервационных исследований было показано, что практически у всех пациентов с низкой степенью риска прогрессирования и рецидива ВДРЩЖ определение уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ является достаточным и чувствительным тестом, дополнение которого СВТ приносит не много новой информации.

В ретроспективное исследование Robbins R.J. и др. [19] были включены 289 пациентов, которым проводилась СВТ и определение уровня ТГ. На фоне ОПТГ исследования были проведены 161 пациенту, а на фоне стимуляции рчТТГ — 128. Авторы не выявили значимых отличий между двумя вариантами исследования по чувствительность, специфичности, а также прогностической ценности положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР)³ результата тестов (табл. 22). В случае, когда СВТ не обнаруживало опухолевой ткани, а уровень ТГ после стимуляции рчТТГ был меньше или равен 2 мкг/л, вероятность наличия у пациента метастазов составляла только 3%, по сравнению с 12% в ситуации, когда вместо теста с рчТТГ проводилась ОПТГ. Следует отметить некоторые ограничения по дизайну исследования. Так, рчТТГ получали пациенты, которые нуждались в активном обследовании, а не группа пациентов с ВДРЩЖ, отобранная случайным образом.

табл. 22. Диагностическое значение определения уровня ТГ и СВТ в тесте с рчТТГ и после ОПТГ

Во втором ретроспективном исследовании, выполненном Robbins et al., наблюдались 366 пациентов, которым проводилась СВТ и определение уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ [20]. При использовании точки разделения нормы для уровня ТГ в 2 нг/мл, остаточная опухолевая ткань была выявлена у 76% пациентов. Среди пациентов с уровнем ТГ менее 2 нг/мл, данные за резидуальную опухолевую ткань были получены у 13,7%. Среди пациентов с низким риском прогрессирования опухоли (отсутствие данных за метастазы в прошлом или факторов риска рецидива) остаточная опухолевая ткань определялась только в 0,8% случаев, если уровень ТГ составлял менее 2 нг/мл; специфичность использования этой точки разделения для уровня ТГ составила 89%, при ПЦОР — 92%. В результате авторы делают вывод о том, что оценка уровня ТГ после стимуляции рчТТГ является достаточно информативным тестом для мониторинга пациентов с низким риском прогрессирования опухоли, но его чувствительность недостаточна для пациентов высокого риска, а также в общей группе пациентов с ВДРЩЖ.

Pacini et al., провели исследование с перекрестным дизайном, в которое были включены 72 пациента с ВДРЩЖ, которым до этого была предпринята предельно-субтотальная тиреоидэктомия с последующей аблативной терапией ¹³¹I, в результате чего на фоне супрессивной терапии у пациентов в крови не определялся ТГ [21]. Далее в исследовании, на фоне продолжающейся супрессивной терапии, авторы определяли уровень ТГ сыворотки в тесте с рчТТГ; в дальнейшем у этих же пациентов определение уровня ТГ и СВТ были выполнены после отмены супрессивной терапии. Было показано, что у 36 из 41 пациентов (88%) с отрицательным результатом теста с рчТТГ после отмены супрессивной терапии ТГ в крови также не определялся. Ни у кого из этих пациентов при СВТ не были получены данные за метастазирование опухоли. Кроме того, было показано, что у 31 из 72 пациентов (43%) у которых на фоне рчТТГ не происходило повышения уровня ТГ, оно было выявлено после ОПТГ, при этом уровень ТГ в последнем случае повышался значимо выше.

В обзоре литературы и консенсусе, которые были подготовлены Mazzaferri et al., объединены результаты восьми контролируемых исследований и сделан вывод о том, что использование теста с рчТТГ с определением уровня ТГ (верхняя граница нормы — 2 мкг/л) позволяет выявить 91% пациентов с метастазами ВДРЩЖ, тогда как при СВТ как на фоне стимуляции рчТТГ так и после ОПТГ - только 19% [22]. Общая чувствительность и специфичность определения уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ составили соответственно 84 и 86% с ПЦОР в 89% (табл. 22). Проведя анализ десяти исследований, в которые суммарно вошли почти 1600 пациентов, авторы сделали вывод о том, что определение уровня ТГ на фоне стимуляции ТТГ (или в тесте с рчТТГ или после ОПТГ) — является достаточно чувствительным тестом для динамического обследования пациентов с низким риском прогрессирования ВДРЩЖ, а также о том, что СВТ в этой ситуации несет мало дополнительной информации. Кроме того, в этой работе обсуждаются стоимость различных вариантов наблюдения пациентов. В США наблюдение, подразумевающее проведение одного только определения уровня ТГ на фоне стимуляции рчТТГ многократно дешевле, чем тоже самое обследование, дополненное СВТ и сопоставимо по цене с определением ТГ и СВТ после ОПТГ.

[вверх] [к оглавлению]

ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ СЦИНТИГРАФИЯ (РЕТ)

Рекомендации: Результаты одного проспективного исследования с перекрестным дизайном свидетельствуют о том, что использование рчТТГ увеличивает вероятность выявления ВДРЩЖ при РЕТ-сцинтиграфии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят сделать окончательные выводы о целесообразности проведения РЕТ на фоне назначения рчТТГ.

Трансформация ВДРЩЖ, клетки которого способны захватывать йод в менее дифференцированную опухоль (дедифференцировка), обнаруживается примерно у 30% пациентов с рецидивированием или метастазированием первичной опухоли. При наличие у пациентов данных за метастазирование опухоли (повышение уровня ТГ), в ситуации, когда при СВТ локализовать метастазы не удается, топическая диагностика опухоли бывает крайне затруднена. Чувствительность РЕТ-сцинтиграфии в плане выявления метастазов у пациентов с отрицательными результатами СВТ с ¹³¹I составляет около 85%. Поскольку ТТГ стимулирует экспрессию в тироцитах транспортёров глюкозы и клеточный метаболизм [23], было высказано предположение о возможности использования рчТТГ для повышения информативности РЕТ-сцинтиграфии у пациентов с ¹³¹I-негативными метастазами⁴.

Moog et al. обследовали 10 пациентов с ВДРЩЖ, у которых уровень ТГ свидетельствовал о рецидиве опухоли. Всем им было предпринята РЕТ-сцинтиграфия как на фоне супрессивной терапии, так и после ОПТГ на фоне эндогенной стимуляции ТТГ [24]. В результате было показано, что как при папиллярном, так и при фолликулярном раке на фоне стимуляции ТТГ происходит существенное усиление захвата ¹⁸F-ФДГ. Кроме того, у 3 из 10 пациентов на фоне стимуляции были обнаружены дополнительные метастазы, которых не было видно при исходном обследовании.

Табл. 23. Влияние стимуляции ТТГ на результаты РЕТ-сканирования

Автор, год	Дизайн иссле- дования	Общее число пациентов	Чувстви- тельность	Специ- фичность	ПЦПР	ПЦОР
Petrich, 2000 [26]	Перекрёстный, без ослепления	30	87%*	43%*	76%*	60%*

* из расчета на 15 опухолевых очагов у 7 пациентов

Wang et al. обследовали 37 пациентов с ВДРЩЖ, которым была произведена тиреоидэктомия и ¹³¹I-аблация, после которой при СВТ с ¹³¹I накопления изотопа нигде не выявлялось. Пациентам, у которых несмотря на это определялось повышение уровня ТГ, была предпринята РЕТ-сцинтиграфия, при которой у 71% этих пациентов были выявлены метастазы опухоли. Авторы сравнили результаты сканирования у пациентов с низким и повышенным уровнем ТТГ и не обнаружили разницы по результатам сканирования в этих двух группах.

Petrich et al. провели проспективное исследование, в которое вошли 30 пациентов с ВДРЩЖ с признаками прогрессирования опухоли по данным РЕТ-сканирования, как на фоне супрессивной терапии, так и после стимуляции при помощи рчТТГ [25]. На фоне супрессивной терапии у 9 пациентов было обнаружено 45 опухолевых очагов, тогда как на фоне стимуляции ТТГ — 82 очага у 19 пациентов. Был сделан вывод о том, что стимуляции рчТТГ существенно повышает информативность РЕТ-сканирования у пациентов с ВДРЩЖ (табл. 23). В пилотное исследование, проведенное в госпитале Джоне Хопкинаса, были включены 7 пациентов, которым по поводу ВДРЩЖ была произведена тиреоидэктомия с последующей терапией ¹³¹I и в дальнейшем определялось повышение уровня ТГ при негативных данных СВТ [20]. Всем пациентов было проведено две РЕТ-сцинтиграфии: первая на фоне супрессивной терапии, а вторая после стимуляции рчТТГ. При второй сцинтиграфии были обнаружены все те опухолевые очаги, которые были выявлены при первой и ещё два очага, не обнаруженные при отсутствии стимуляции рчТТГ. У одного из пациентов метастазы были локализованы только при РЕТ-сцинтиграфии на фоне стимуляции рчТТГ. Полученные предварительные результаты позволяют предположить, что стимуляции рчТТГ позволяет существенно повысить информативность РЕТ-сцинтиграфии при обследовании пациентов с ВДРЩЖ.

[вверх] [к оглавлению]

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЧТТГ ПРИ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аблация остаточной тиреоидной ткани

Рекомендации: По данным двух ретроспективных контролируемых, но не рандомизированных исследований, рчТТГ и ОПТГ примерно в равной мере повышали эффективность аблации остаточной тиреоидной ткани при помощи ¹³¹I у пациентов, которым до этого было предпринято радикальное оперативное вмешательство. Однако, в проспективном рандомизированном исследовании было показано, что назначение 30 мКи с целью аблации остаточной тиреоидной ткани на фоне введения рчТТГ не обеспечивает аблативный эффект, сопоставимый с таковым при использовании стандартного протокола с ОПТГ.

Терапия ¹³¹I широко используется для аблации остаточной тиреоидной ткани после радикального хирургического лечения пациентов с ВДРЩЖ [26]. Наряду с тем, что это лечение приводит к существенному уменьшению вероятности рецидива, по данным ряда ретроспективных исследований, аблация ¹³¹I в дальнейшем обеспечивает более высокую специфичность СВТ и определения уровня ТГ в процессе динамического наблюдения пациентов. В настоящее время, наиболее стандартный подход при подготовке пациентов к аблативной терапии ¹³¹I подразумевает ОПТГ или их неназначение на протяжении определенного времени после тиреоидэктомии. Альтернативным вариантом подготовки может быть назначение пациенту рчТТГ, который будет стимулировать захват остаточной тиреоидной тканью ¹³¹I, при этом пациент не будет пребывать в гипотиреодном состоянии.

Robbins et al. провели ретроспективный анализ 10 случаев использования рчТТГ для подготовки пациентов к аблации ¹³¹I [27]. В результате оказалось, что во всех 10 случаях произошла полная аблация, которая была констатирована по отсутствию захвата в области ложа ЩЖ при сканировании, проведенном через 5 — 13 месяцев после назначения ¹³¹I (табл. 24).

Табл. 24. Аблативная терапия ¹³¹I после подготовки с помощью рчТТГ

Автор, год	Тип исследования	Число пациентов	Доля пациентов, у которых достигнута полная аблация, по данным сканирования в области ложа ЩЖ
Robbins, 2001 [28]	Ретроспективное обсервационное (ДБО)	10	100%
Robbins, 2002 [27]	Ретроспективное обсервационное (ДБО)	87	84%
Pacini, 2002 [29]	Проспективное обсервационное (ДБО)	162	54%
Barbaro, 2003 [30]	Проспективное обсервационное (ДБО)	40	81%
Всего		259	В среднем 80%

* ДБО — дизайн без ослепления;

Во втором, более крупном ретроспективном исследовании Robbins et al., в которое вошли 87 пациентов, терапия ¹³¹I проводилась на фоне инъекций рчТТГ, после чего результаты сравнивались с таковыми, когда ¹³¹I назначалась после ОПТГ [24]. В итоге была выявлена примерно одинаковая эффективность этих двух вариантов подготовки к терапии ¹³¹I: на фоне рчТТГ полная аблация была достигнута в 84%, а на фоне ОПТГ - в 81% случае. Pacini et al. организовали проспективное исследование, в которое были включены 3 группы пациентов: 50-ти терапия ¹³¹I назначалась после ОПТГ, 42 в дополнение к ОПТГ, то есть на фоне гипотиреоза, назначался рчТТГ. В третью группу вошли 70 пациентов, которые получали рчТТГ (0,9 мкг/день в/м 2 дня) на фоне супрессивной терапии L-T4 [28]. После назначения всего только 30 мКи ¹³¹I, авторы сделали вывод о том, что доля пациентов, у которых была достигнута полная аблация, была одинаковой в первых двух группах, то есть у тех больных, которым ¹³¹I назначался на фоне ОПТГ (84%) и после ОТПГ на фоне дополнительного назначения рчТТГ (78,5%). В группе же пациентов, получавших рчТТГ на фоне продолжающейся супрессивной терапии, доля больных, у которых была достигнута полная аблация, составила всего 54%. Такие результаты могут быть обусловлены более высоким почечным клиренсом йода у пациентов с эутиреозом, что приводит к его более быстрой элиминации ¹³¹I и меньшему времени его деструктивного воздействия на тиреоидную ткань.

В недавно опубликованное исследование Barbaro et al., в котором изучалась эффективность аблативной терапии при помощи 30 мКи ¹³¹I, были последовательно включены пациенты с ВДРЩЖ, которым рчТТГ в дозе 0,9 мкг/день назначался в/м два дня подряд, при этом супрессивная терапия отменялась у них всего за несколько дней до этого. Полная аблация, которая констатировалась на основании результатов СВТ и неопределяемого уровня ТГ спустя год после лечения, была достигнута у 81% пациентов, что не отличалось от группы из 24 пациентов исторического контроля, для подготовки которых использовалась стандартная процедура с ОПТГ [29].

Обобщив результаты этих исследований, в которые суммарно вошли 275 пациентов, можно заключить, что использование рчТТГ для подготовки к аблативной терапия ¹³¹I в 80% случаев обеспечивает полную аблацию остаточной тиреоидной ткани, что практически не отличается от ситуации, когда используется стандартная процедура с ОПТГ (70 — 80%) [26]. Это позволяет говорить о возможных преимуществах подготовки пациентов при помощи рчТТГ. Для того, чтобы убедиться в этом, необходима организации контролируемых исследований, в которых пациентам будут назначаться большие активности ¹³¹I; одно из таких проспективных рандомизированных исследований проводится в настоящее время.

Метастазирующий рак щитовидной железы

Рекомендации: На основании данных двух описаний случаев, одного ретроспективного обсервационного и двух проспективных обсервационных исследований, можно сделать вывод об эффективности рчТТГ в плане стимуляции захвата ¹³¹I метастазами ВДРЩЖ. В отдельных случаях снижение уровня ТГ и объема метастазов опухоли свидетельствует об эффективности такого варианта терапии. Проспективные исследования, целью которых явится изучение эффективности терапии ¹³¹I на фоне введения рчТТГ при метастазирующем ВДРЩЖ по дизайну должны быть достаточно объемными и иметь значительную продолжительность. В настоящее же время, использование рчТТГ для повышения эффективности терапии ¹³¹I должно ограничиваться отдельными ситуациями.

Первый случай использования рчТТГ для улучшения эффективности терапии ¹³¹I был описан Rudavsky и Freeman, при этом речь шла о пациенте с метастазами папиллярного рака в лёгкие и кости [30]. Ему на фоне введения рчТТГ в дозе 0,9 мкг было назначено 515 мКи ¹³¹I. Спустя 6 месяцев при сцинтиграфии было выявлено либо исчезновение, либо стабилизация роста костных и легочных метастазов (табл. 25).

Табл. 25. Использование рчТТГ при лечении метастазирующего ВДРЩЖ

Автор	Тип исследования	Общее число пациентов	Доза рчТТГ
Rudavsky, 1997 [31]	Описание случая (ДБО)	1	0,9 мкг/день
Chiu, 1997 [32]	Описание случая (ДБО)	1*	0,9 мкг/день
Perros, 1999 [33]	Ретроспективное обсервационное исследование (ДБО)	12	0,9 мкг/день
Luster, 2000 [34]	Проспективное обсервационное исследование (ДБО)	11	0,9 мкг/день
Lippi, 2001 [35]	Проспективное обсервационное исследование (ДБО)	12	0,9 мкг/день

* Исследование описывает 47 случаев метастазов в головной мозг, но только одни пациент при лечении получал рчТТГ
** ДБО — дизайн без ослепления;

Ещё в одном исследовании Chiu описал пациента с метастазами в головной мозг, которому на фоне рчТТГ было введено 200 мКи ¹³¹I [31]. Кроме того, пациент получал дексаметазон для снижения вероятности развития отёка мозга. При контрольной сцинтиграфии метастаз рака продолжал определяться.

В ретроспективное исследование Perros [32] были включены 12 пациентов, которым рчТТГ предоставлялся в рамках благотворительной программы производителем. Речь шла о четырёх категориях пациентов:

1. ОПТГ с развитием гипотиреоза противопоказана по медицинским показаниям.
2. Невозможность ОПТГ вследствие наличия метастазов в центральной нервной системе (в анамнезе ухудшения неврологической симптоматики при развитии гипотиреоза).
3. При ОПТГ не происходит достаточного повышения уровня ТТГ, которое необходимо для адекватного захвата ¹³¹I метастазами.
4. Невозможность проведения хирургического лечения⁵.

В общем и целом, было показано что назначение рчТТГ приводило к повышению захвата ¹³¹I метастазами опухоли и уменьшению их размеров. Другие детали результатов исследования не достаточно точно описываются.

Luster et al описывают результаты лечения с использованием рчТТГ у 11 пациентов с метастазирующим ВДРЩЖ [33]. Препарат им назначался либо в связи с тем, что на фоне ОПТГ у них не происходило достаточного повышения уровня ТТГ (> 30 мЕд/л), либо поскольку ОПТГ с последующим развитием гипотиреоза потенциально могла привести к неблагоприятным последствиям из-за общего тяжёлого состояния пациента. В семи случаях контрольное определение уровня ТГ спустя 4 месяца после терапии ¹³¹I выявило его 30%-ное снижение по сравнению с исходным уровнем; у трех пациентов клинически было отмечено улучшение самочувствия или стабилизация роста или уменьшение опухолевой массы по данным СВТ.

В исследовании Lippi et al, были включены 12 пациентов с ВДРЩЖ: у 10 из них определялись метастазы, у двух — локальная инвазия опухоли [34]. В результате было показано, что рчТТГ усилил захват ¹³¹I у всех 12 пациентов. Уровень ТГ сыворотки, оцененный через 3 и 12 месяцев после терапии ¹³¹I, снизился у 4-х и стабилизировался у 2-х пациентов. У одного из больных произошло уменьшение размера метастазов по данным СВТ, которая была проведена через 8 месяцев. Следует заметить, что у пациентов с костными метастазами были отмечены преходящие боли и припухание, которые были аналогичны возникающим в такой ситуации при терапии ¹³¹I на фоне ОПТГ, но менее продолжительные.

[вверх] [к оглавлению]

МНОГОУЗЛОВОЙ И УЗЛОВОЙ ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ

Рекомендации: По результатам двух ретроспективных и двух проспективных обсервационных исследований можно сделать вывод о том, что назначение рчТТГ приводит к усилению захвата ¹³¹I при узловом эутиреоидном зобе.

Назначение ¹³¹I при многоузловом и узловом зобе приводит к тому, что объем ЩЖ в среднем через 1 год уменьшается на 40%, а через 3 — 5 лет — на 50 — 60% [35]. Такая терапия позволяет существенно уменьшить симптомы компрессии, развивающиеся при большом зобе.

У пациентов с узловым и многоузловым зобом часто определяется достаточно низкий захват ¹³¹I, что требует назначения относительно больших активностей изотопа. Низкий захват видимо связан с тем, что у большинства пациентов с этим заболеванием уровень ТТГ низконормален. Назначение в этой ситуации рчТТГ потенциально может привести к увеличению захвата ¹³¹I.

В проспективном исследовании Huysmans et al. наблюдались 15 пациентов с эутиреоидным узловым зобом. Было показано, что назначение перед терапией ¹³¹I инъекций рчТТГ приводило к удвоению захвата изотопа [32] (табл. 26). При назначении рчТТГ в дозе 0,01 мкг за 2 часа до введения ¹³¹I захват изотопа ЩЖ увеличивался с 29% до 51%, той же дозы рчТТГ, но за 24 часа до ¹³¹I — с 29% до 51%, а 0,03 мкг рчТТГ за 24 часа до ¹³¹I — соответственно с 33% до 63%.

В проспективном исследовании с перекрестным дизайном Nieuwlaat et al. у 26 пациентов с узловым эутиреоидным зобом проводилась сцинтиграфия с ¹³¹I с предварительным назначением рчТТГ и без него [36]. Было показано, что соотношение между захватом ¹³¹I в первом и втором случае составило 2,12. Кроме того, было отмечено, что рчТТГ индуцировал существенное перераспределение в региональном распределении радиофармпрепарата, в частности, захват ¹³¹I преимущественно увеличивался в относительно более «холодных» частях железы и мало изменялся в относительно более «горячих». Эти изменения распределения захвата были более выражены у пациентов с относительно более низким базальным уровнем ТТГ.

Табл. 26. Использование рчТТГ для усиления захвата ¹³¹I при узловом и многоузловом эутиреоидном зобе

Автор	Тип исследования	Число пациентов	Доза рчТТГ	Соотношение захвата 131I после назначения рчТТГ и до него
Huysmans, 2000 [36]	Перекрестное (ДБО)	15	0,01 мкг за 2 часа	2,1
			0,01 мкг за 24 часа	1,75
			0,03 мкг за 24 часа	1,91
Nieuwlaat, 2001 [37]	Перекрестное (ДБО)	26	0,01 мкг за 24 часа	1,87
			0,03 мкг за 24 часа	2,25
Nieuwlaat, 2003 [38]	Проспективное обсервационное (ДБО)	22	0,01 мкг за 24 часа	1,85
			0,03 мкг за 24 часа	2,7
Duick, 2003 [39]	Проспективное обсервационное (ДБО)	16	0,3 мкг за 24 часа	4,4
Всего		79		2,35

* ДБО — дизайн без ослепления;

В другом исследовании Nieuwlaat et al., 22 пациента с эутиреоидным зобом ¹³¹I назначался после введения 0,01 и 0,03 мкг рчТТГ [37]. Терапевтическая активность ¹³¹I рассчитывалась с учётом индуцированного рчТТГ захватом ¹³¹I через 24 часа исходя из 100 мКи/грамм ткани ЩЖ. В результате было показано, что предварительное назначение рчТТГ позволяет снизить вводимую терапевтическую активность ¹³¹I в 1,9 и 2,4 раза при назначении соответственно 0,01 и 0,03 мкг рчТТГ соответственно. Кроме того, было показано, что спустя год редукции объема ЩЖ составила 35% в группе пациентов, получивших 0,01 мкг рчТТГ и 41% в группе, получавшей 0,03 мкг рчТТГ (отличия статистически не значимы). В результате сделаны вывод о том, что назначение рчТТГ позволяет снизить терапевтическую активность ¹³¹I на 50 — 60%, при отсутствии снижения эффекта лечения в плане редукции объема ЩЖ. Этот метод лечения, по мнению авторов, особенно имеет преимущества у молодых пациентов.

В проспективное обсервационное исследование Duick и Baskin были включены 16 пациентов с эутиреоидным и токсическим многоузловым зобом, у которых при сцинтиграфии определялся низкий захват ¹³¹I, а кроме того признаки компрессии окружающих ЩЖ органов [38]. Шести пациентам спустя 72 часа после введения 0,3 мкг рчТТГ назначалось 30 мКи ¹³¹I, десять пациентов получили те же 30 мКи спустя 24 часа после введения 0,9 мкг рчТТГ. В результате у всех пациентов с исходно подавленным ТТГ восстановилось эутиреоидное состояние или развился гипотиреоз. Спустя 3 — 7 месяцев объем ЩЖ уменьшился на 30 — 40% и у всех пациентов были купированы явления компрессии.

В описанные 4 исследования суммарно были включены 79 пациентов. В среднем предварительное введение рчТТГ позволило увеличить захват ¹³¹I в 2,35 раза. Более того, в двух работах было показано, что уменьшение объема ЩЖ спустя несколько месяцев после лечения составило около 30 — 40%, что сопоставимо с результатами терапии ¹³¹I без предварительного назначения рчТТГ. Таким образом, можно сделать вывод о том, что рчТТГ может использоваться с целью уменьшения назначаемой активности ¹³¹I при лечении эутиреоидного зоба, особенно у относительно молодых пациентов.

[вверх] [к оглавлению]

ПРЕОДОЛЕНИЕ ЙОДНОЙ БЛОКАДЫ

Рекомендации: В одном проспективном обсервационном исследовании были получены данные об эффективности рчТТГ в плане повышения захвата ¹³¹I у пациентов с эутиреозом, которые получали большие количества йода. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования.

Введение в организм больших доз йода приводит к снижению захвата щитовидной железой ¹³¹I. Частично это обусловлено разбавлением ¹³¹I в сыворотке с высокой концентрацией обычного йода, но в большей степени, является следствием блокады йодом натрий-йодидного симпортера, что снижает поступление ¹³¹I в железу. Низкий захват ¹³¹I часто определяется у пациентов с узловым зобом и у пациентов, получавших йод в виде йод-содержащих препаратов, таких как амиодарон или контрастных средств, использующихся в ядерной медицине. Целью исследования Lawrence et al. явилась оценка эффективности использования рчТТГ с целью повышения низкого захвата ¹³¹I, который вызывался назначением йодида натрия у здоровых людей с эутиреозом [39]. Девять человек на протяжении 7 дней получали ежедневно по 15 мг йода, после чего на 6 день им назначался рчТТГ в дозе 0,9 мкг. Захват ¹³¹I оценивался исходно, спустя 5 дней после прекращения приема йода, а также спустя 8 или 32 часа после введения рчТТГ. У 4-х обследованных, которым рчТТГ назначался за 8 часов до ¹³¹I, захват изотопа возрос на 62% по сравнению с исходным после нагрузки йодом. Таким образом, рчТТГ пожжет использоваться для повышения захвата ¹³¹I у пациентов, получивших большие дозы йода.

[вверх] [к оглавлению]

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ РЧТТГ

Рекомендации: По данным фаз I/II и III клинических испытаний рчТТГ было показано, что препарат безопасен, за исключением нескольких сообщений о побочных эффектах у пациентов с метастазирующим раком. У этих больных для предотвращения побочных эффектов может использоваться премедикация глюкокортикоидами.

Поскольку рчТТГ активно продвигается для использования у пациентов с метастизирующим ВДРЩЖ, поскольку его применение позволяет избежать хронической стимуляции опухоли эндогенным ТТГ, которая развивается на фоне ОПТГ и может ускорить прогрессирование процесса, у таких пациентов были отмечены побочные эффекты применения препарата [40]. Vargas et al описали случай гемиплегии вследствие геморрагии в метастазе головного мозга, а Lippi et al опубликовали описание 2 случаев припухания и болей в области костных метастазов после назначения ¹³¹I на фоне рчТТГ [41, 31]. Braga et al описали двух пациентов с рецидивным ВДРЩЖ, у которых после такой терапии развилась острая боль в области опухоли [37]. У первого пациента развился респираторный дистресс, а у второго дисфагия. Быстрое улучшение состояния было отмечено после назначения терапии кортикостероидами, что свидетельствует о возможном воспалительном компоненте в генезе описанных расстройств. Согласно данным производителя рчТТГ, среди 55 пациентов с метастазами ВДРЩЖ в ЦНС, которые были включены в протокол клинических испытаний препарата, осложнения в виде гемипареза, гемиплегии и головной боли развились у 4-х [37]. Это было объяснено развитием отека или фокальной геморрагией в области опухоли. Точный механизм, который приводит к развитию описанных симптомов остается неизвестным. Поскольку побочные эффекты описаны у пациентов с метастазами в ЦНС, либо с рецидивом заболевания, в этих случаях при терапии ¹³¹I на фоне назначения рчТТГ целесообразно обсуждение вопроса о назначении терапии глюкокортикоидами.

ОПТГ с развитием гипотиреоза может быть небезопасной у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Если справедлива концепция, в соответствии с которой в миокарде человека обнаруживаются рецепторы к ТТГ, можно предположить, что назначение рчТТГ потенциально может обусловить развитие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании Biondi et al. вошли 11 пациентов с ВДРЩЖ, каждый из которых получал супрессивную терапию L-T4 [42]. Всем больным проводилось 23-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру за неделю до и спустя 24 часа после назначения второй дозы рчТТГ. Кроме того, была проведена доплер-эхокардиография также до и после назначения рчТТГ. В результате, как по данным мониторирования ЭКГ, так и по данным эхокардиографии данных за какие-либо изменения на фоне назначения рчТТГ получено не было. Интересно заметить, что введение рчТТГ сопровождалось лёгкой редукцией артериального давления, которая не была статистически значимой. Этот феномен можно объяснить лёгким вазодилятирующим эффектом рчТТГ. Проведенное исследование подтверждает, что рчТТГ безопасен для использования, но не обсуждает эту проблему для пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Как это следует из результатов I/II и III фаз клинических испытаний рчТТГ, наиболее частыми легкими побочными эффектами, которые могут встречаться у 16 — 32% пациентов, являются тошнота и рвота. Сообщений о появлении антител к рчТТГ до сих пор не было.

Рекомендации по наблюдению пациентов с раком щитовидной железы

Существует не так много исследований, которые фокусируют внимание непосредственно на оптимальном варианте наблюдения пациентов с ВДРЩЖ. Недавние практические рекомендации предлагают проводить осмотр пациентов каждые 3 — 6 месяцев в первые 2 года после начального лечения, а затем ежегодно, если у пациента отсутствуют данные за рецидив [43]. Уровень ТГ рекомендуется оценивать в начале через 6 и 12 месяцев после получения лечения, а затем ежегодно, также при отсутствии данных за рецидив. СВТ целесообразно проводить ежегодно до тех пор, пока у пациента не будут получены две негативные сцинтиграммы подряд. СВТ может проводиться после ОПТГ или на фоне назначения рчТТГ. В последнем случае вся процедура осуществляется в пятидневном режиме, при этом, для удобства, первым днем является понедельник, а последним пятница [44]. В 1-ый и 2-ой день рчТТГ вводится внутримышечно в дозе 0,9 мкг. На 3 день назначается диагностическая активность ¹³¹I, а на 5-ый день проводится СВТ и определение уровня ТГ. Лечебная активность ¹³¹I (повторное назначение) рекомендуется в случае, если уровень ТГ превышает 10 мг/дл и у пациента при СВТ обнаруживаются данные за рецидив (метастазирование) опухоли. Если уровень ТГ оказывается больше 10 мг/дл, но при СВТ получаются негативные результаты, пациенту показано другое визуализирующее исследование — позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или исследование с Tc-99m-sestamibi.

Национальное глобальное онкологическое сообщество (The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) недавно опубликовало рекомендации по наблюдению пациентов с раком ЩЖ, которые практически мало отличаются от рекомендаций Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов (AACE) [45]. И те и другие также предлагают осмотры пациента каждые 3 — 6 месяцев в течение 2 лет, а затем ежегодно при отсутствии данных за рецидив; определение уровня ТГ совместно с антителами к нему (АТ-ТГ) проводится через 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно при отсутствии данных за рецидив. Наконец СВТ проводится ежегодно до получения 1 — 2 негативных сканов. Также рекомендуется проведение периодических УЗИ шеи и рентгеновского исследования грудной клетки. При наличии данных за локорегиональный рецидив, рекомендуется хирургическое вмешательство, а если оно невозможно — терапия ¹³¹I в случае позитивных данных сцинтиграфии. Кроме того, в случае если уровень ТГ превышает 10 нг/мл на фоне ОПТГ или 5 нг/мл, предлагается проведение дополнительного визуализирующего исследования (помимо сцинтиграфии с радиоактивным йодом). Если при последнем не будет обнаружены данные за рецидив — рекомендуется назначение 100 — 150 мКи ¹³¹I и последующей контрольной СВТ. При наличие данных за метастазирование поступают в зависимости от локализации поражения. Если речь идет о солитарных метастазах в ЦНС — рекомендуется нейрохирургическое вмешательство и/или, в случае если метастаз накапливает йод, терапия ¹³¹I на фоне введения рчТТГ и профилактики глюкокортикоидами. Если имеются данные за костные метастазы, эти рекомендации предлагают паллиативное хирургическое вмешательство при наличие симптомов или при бессимптомных метастазах в кости нижних конечностей. Кроме того, если метастазы захватывают йод, рекомендуется назначение ¹³¹I и терапия бисфосфонатами. При диссеминированных метастазах также рекомендуется терапия ¹³¹I.

Обобщенный доклад, опубликован группой под руководством Mazzaferri [19], четко представляет протокол, который может быть принят для наблюдения пациентов с низким риском прогрессирования опухоли. Речь идет о пациентах, которым предпринята тотальная или предельно субтотальная тиреоидэктомия, после которой проведена аблативной терапия ¹³¹I, в результате чего у пациента отсутствуют клинические данные за опухоль и в крови на фоне супрессивной терапии L-тироксином не определяется ТГ (< 1 мкг/л). Алгоритм подразумевает определение уровня ТГ на фоне супрессивной терапии между 6 и 12 месяцем после облативной терапии. При каждом определении уровня ТГ необходимо параллельная оценка уровня АТ-ТГ, при наличие которых результаты исследования интерпретируются по другому.

Если через 6 — 12 месяцев после аблативной терапии (тиреоидэктомия + терапия ¹³¹I) у пациента в сыворотке определяется ТГ, рекомендации предлагают проведения УЗИ шеи (опытным эндокринологом или радиологом) и рентгенографию грудной клетки. По результатам этих исследовании и СВТ принимается решение о проведении терапии ¹³¹I и/или повторного хирургического вмешательства. Если у пациента с определяемым уровнем ТГ при СВТ не удается локализовать опухоль и/или её метастазы, с этой целью используют РЕТ-сцинтиграфию.

Если через 6 — 12 месяцев после аблативной терапии ТГ в крови не определяется, пациенту рекомендуется его определение через 72 часа после инъекции рчТТГ. В проведении СВТ в этой ситуации нет необходимости. Если в тесте с рчТТГ уровень ТГ составит 0,6 — 2,0 мкг/л, необходимо дальнейшее периодическое повторение этого теста; при показателе меньше 0,6 мкг/л — проводится только ежегодная оценка уровня ТГ без отмены супрессивной терапии, наконец, если уровень ТГ превысит 2 мкг/л — пациенту показано обследование с использованием УЗИ, рентгенографии грудной клетки, СВТ.

[вверх] [к оглавлению]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Назначение рчТТГ позволяет проводить обследование пациентов, получивших аблативную терапию по поводу ВДРЩЖ, без ОПТГ с развитием гипотиреоза, что снижает вероятности прогрессирования опухоли на фоне хронической стимуляции эндогенным ТТГ. Ранние исследования показали, что рчТТГ эффективен для стимуляции захвата ¹³¹I, безопасен и вызывает минимальное количество побочных эффектов. В дальнейших работах было показано, что определение уровня ТГ на фоне введения рчТТГ существенно повышает эффективность и упрощает мониторинг пациентов с ВДРЩЖ. Более того, ТГ, стимулированный рчТТГ, является достаточно чувствительным, в качестве единственного теста для мониторинга пациентов с низким риском рецидива ВДРЩЖ, а дополнительное проведение СВТ в этом случае несет мало дополнительной информации. Использование рчТТГ для стимуляции захвата глюкозы при РЕТ-сканировании может повысить эффективность выявления недостаточно дифференцированных метастазов опухоли.

Назначение рчТТГ может увеличить эффективность ¹³¹I-аблации остатков тиреоидной ткани, остающейся после тиреоидэктомии по поводу ВДРЩЖ. Практически у 80% пациентов в трёх исследованиях произошла полная аблация остаточной тиреоидной ткани в ложе ЩЖ по данным СВТ. Для решения вопроса об эффективности использования рчТТГ в плане повышения захвата ¹³¹I при лечении метастазирующего ВДРЩЖ необходимы дальнейшие исследования. В ситуации лечения эутиреоидного узлового и многоузлового зоба существуют хорошие свидетельство о том, что назначение рчТТГ перед терапией ¹³¹I позволяет удвоить захват изотопа ЩЖ, что приводит к значительной редукции объема зоба. В связи с этим использование рчТТГ позволяет назначать при лечении зоба существенно меньшие активности ¹³¹I. Есть данные о том, что назначение рчТТГ позволяет преодолеть блокаду ЩЖ, развивающуюся на фоне приема пациентом больших доз йод, что позволяет более эффективно использовать терапию ¹³¹I у этих пациентов. Таким образом, рчТТГ находит своё место сразу в нескольких областях диагностики и лечения заболеваний ЩЖ. Дальнейшие исследования должны более четко определить его место в алгоритме наблюдения различных групп пациентов с ВДРЩЖ.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Seidlin S., Oshry E., Yallow A.A. Spontaneous and experimentally induced uptake of radioactive iodine in metastases from thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 1948 — Vol. 8. — P. 423 — 425.
2. Ramirez L., Braverman L.E., White B., Emerson C.H. Recombinant human thyrotropin is a potent stimulator of thyroid function in normal subjects. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 2836 — 2839.
3. Hormone Drugs. Proceeding from the FDA-USP workshop on drug and reference standards for insulins, somatotropins, and thyroid-axis hormones, Bethesda, MD, Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; May 19 — 21. — 1982 — P. 583.
4. Fiddes J.C., Goodman H.M. Isolation, cloning, and sequence analysis of the cDNA for the alpha-subunit of human chorionic gonadotropin. // Nature — 1979 — Vol. 281. — P. 351 — 356.
5. Wondisford F.E., Radovick S., Moates J.M., et al. Isolation and characterization of the human thyrotropin в-subunit gene. // J Biol Chem — 1988 — Vol. 263. — P. 12538 — 12542.
6. Wondisford F.E., Usala S.J., DeCherney G.S., et al. Cloning of the human thyrotropin в-subunit gene and transient expression of biologically active human thyrotropin after gene transfection. // Mol Endocrinol — 1988 — Vol. 2. — P. 32 — 39.
7. Thoktakura N.K., Desai R.K., Bates L.G., et al. Biological activity and metabolic clearance of a recombinant human thyrotropin produced in Chinese hamster ovary cells. // Endocrinology — 1991 — Vol. 128. — P. 341 — 348.
8. Huber G.H., Fong P., Concepcion E.S., Davies T.F. Recombinant human thyroid-stimulating hormone: initial bioactivity assessment using human fetal thyroid cells. // J Clin Endocrinol Metab — 1991 — Vol. 72. — P. 1328-1331.
9. Braverman L.E., Pratt B.M., Ebner S., Longcope C. Recombinant human thyrotropin stimulates thyroid function and radioactive iodine uptake in the rhesus monkey. // J Clin Endocrinol Metab — 1992 — Vol. 74. — P. 1135 — 1139.
10. Robbins R.J., Robbins A.K. Recombinant human thyrotropin and thyroid cancer management. // J Clin Endocrinol Metab — 2003 — Vol. 88. — P. 1933 — 1938.
11. Ries L., Eisner M.P., Kosary C.L., et al. 2000 SEER Cancer Statistics Review, 1973-1997. Bethesda, MD: National Cancer Institute
12. Basaria M., Graf H., Cooper D.S. Use of recombinant thyrotropin in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. // Am J Med. — 2002 — Vol. 112. — P. 721 — 725.
13. Mazzaferri E.L., Jhiang S.M. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. // Am J Med — 1994 — Vol. 97. — P. 418 — 428.
14. Schneider A.B., Line B.R., Goldman J.M., Robbins J. Sequential serum thyroglobulin determination, 131-I scans, and 131-I uptakes after triiodothyronine withdrawal in patients with thyroid cancer. // J Clin Endocrinol Metab — 1981 — Vol. 53. — P. 1199 — 1206.
15. Goldberg LD, Ditchek NT. Thyroid carcinoma with spinal cord compression. // JAMA — 1981 — Vol. 245. — P. 953 — 954.
16. Meier C.A., Braverman L.E., Ebner S.A., et al. Diagnostic use of recombinant human thyrotropin in patients with thyroid carcinoma (phase I/II study). // J Clin Endocrinol Metab — 1994 — Vol. 78. — P. 188 — 196.
17. Ladenson P.W., Braverman L.E., Mazzaferri E.L., et al. Comparison of administration of recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. // N Engl J Med — 1997 — Vol. 337. — P. 888 — 896.
18. Haugen B.R., Pacini F., Reiners C., et al. A comparison of recombinant thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. // J Clin Endocrinol Metab — 1999 — Vol. 84. — P. 3877 — 3885.
19. Robbins R.J., Tuttle R.M., Sharaf R.N., et al. Preparation by recombinant human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal are comparable for the detection of residual differentiated thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 619 — 625.
20. Robbins R.J., Chon J.T., Fleisher M., et al. Is the serum thyroglobulin response to recombinant human thyrotropin sufficient, by itself, to monitor for residual thyroid carcinoma? // J Clin Endocrinol Metab — Vol. 2002 — Vol. 87. — P. 3242-3247.
21. Pacini F., Molinaro E., Lippi F., et al. Prediction of disease status by recombinant human TSHstimulated serum thyroglobulin in the postsurgical followup of differentiated thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 5686 — 5690.
22. Mazzaferri E.L., Robbins R.J., Spencer C.A., et al. A consensus report of the role of serum thyroglobulin as a monitoring method for low-risk patients with papillary thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 2003 — Vol. 88. — P. 1433 — 1441.
23. Wang W., Macapinlac H., Larson S.M., et al. [18F]-2-Fluoro-2-deoxy-dglucose positron emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic ¹³¹I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. // J Clin Endocrinol Metab — 1999 — Vol. 84. — P. 2291 — 2302.
24. Moog F., Linke R., Mathey N., et al. Influence of thyroid-stimulating hormone levels on uptake of FDG in recurrent and metastatic differentiated thyroid carcinoma. // J Nucl Met — 2000 — Vol. 41. — P. 1989 — 1995.
25. Petrich T., Borner A.F., Otto D., et al. Influence of rhTSH on [18F]-fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. // Eur J Nucl Med. — 2000 — Vol. 29. — P. 641 — 647.
26. Robbins R.J., Larson S.M., Sinha N., et al. A retrospective review of the effectiveness of recombinant human TSH as a preparation for radioiodine thyroid remnant ablation. // J Nucl Med — 2002 — Vol. 43. — P. 1482 — 1488.
27. Robbins R.J., Tuttle R.M., Sonenberg M., et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin. // Thyroid — 2001 — Vol. 11. — P. 865 — 869.
28. Pacini F., Molinaro E., Castagna M.G., et al. Ablation of thyroid residues with 30 mci ¹³¹I: a comparison in thyroid cancer patients prepared with recombinant human TSH or thyroid hormone withdrawal. // J Clin Endocrinol Metab — 2002 — Vol. 87. — P. 4063 — 4068.
29. Barbaro D., Boni G., Meucci G., et al. Radioiodine treatment with 30 mCi after recombinant human thyrotropin stimulation in thyroid cancer: effectiveness for postsurgical remnants ablation and possible role of iodine content in L-thyroxine in the outcome of ablation. // J Clin Endocrinol Metab. — 2003 — Vol. 88. — P. 4110 — 4115.
30. Rudavsky A.Z., Freeman L.M. Treatment of scan-negative, thyroglobulin-positive metastatic thyroid cancer using radioiodine ¹³¹I and recombinant human thyroid stimulating hormone. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 11 — 14.
31. Chiu A.C., Delpassand E.S., Sherman S.I. Prognosis and treatment of brain metastases in thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 3637 — 3642.
32. Perros P. Recombinant human thyroid-stimulating hormone (rhTSH) in the radioablation of well-differentiated thyroid cancer: Preliminary therapeutic experience. // J Endocrinol Invest — 1999 — Vol. 22. — P. 30 — 34.
33. Luster M., Lassman M., Haenscheid H., et al. Use of recombinant human thyrotropin before radioiodine therapy in patients with advanced differentiated thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 2000 — Vol. 85. — P. 3640 — 3645.
34. Lippi F., Capezzone M., Angelini F., et al. Radioiodine treatment of metastatic differentiated thyroid cancer in patients on L-thyroxine, using recombinant human TSH. // Eur J Endocrinol — 2001 — Vol. 144 — P. 5 — 11.
35. Huysmans D.A., Nieuwlaat W.A., Erdtsieck R.J., et al. Administration of a single low dose of recombinant human thyrotropin significantly enhances thyroid radioiodide uptake in nontoxic nodular goiter. // J Clin Endocrinol Metab — 2000 — Vol. 85. — P. 3592 — 3596.
36. Nieuwlaat W.A., Hermus A.R., Sivro-Prndelf F., et al. Pretreatment with recombinant human TSH changes the regional distribution of radioiodine on thyroid scintigrams of nodular goiters. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 5330-5336.
37. Nieuwlaat W.A., Huysmans D.A., Can Den Bosch H.C., et al. Pretreatment with a single, low dose of recombinant human thyrotropin allows dose reduction of radioiodine therapy in patients with nodular goiter. // J Clin Endocrinol — 2003 — Vol. 88. — P. 3121 — 3129.
38. Duick D.S., Baskin H.J. Utility of recombinant human thyrotropin for augmentation of radioioidine uptake and treatment of nontoxic and toxic multinodular goiter. // Endocr Pract — 2003 — Vol. 9. — P. 204 — 209.
39. Lawrence J.E., Emerson C.H., Sullaway S.L., et al. The effect of recombinant human TSH on the thyroid 123I uptake in iodide treated normal subjects. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 437 — 440.
40. Braga M., Ringel M.D., Cooper D.S. Sudden enlargement of local recurrent thyroid tumor after recombinant human TSH administration. //J Clin Endocrinol Metab — 2001 — P. 5148 — 5151.
41. Vargas G.E., Uy H., Bazan C., et al. Hemiplegia after thyrotropin in a hypothyroid patient with thyroid carcinoma metastatic to the brain. // J Clin Endocrinol Metab — 1999 — Vol. 84. — P. 3877 — 3885.
42. Biondi B., Palmierei E.A., Pagano L., et al. Cardiovascular safety of acute recombinant human thyrotropin administration to patients monitored for differentiated thyroid cancer. // J Clin Endocrinol Metab — 2003 — Vol. 88. — P. 211 - 214
43. Thyroid Cancer Task Force: AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma. American Association of Clinical Endocrinologists. American College of Endocrinology. // Endocr Pract — 2001 - Vol. 7. — P. 202.
44. Basaria M., Graf H., Cooper D.S. The use of recombinant thyrotropin the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. // Am J Med — 2002 — Vol. 112. — P. 721 — 725.
45. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, May 2003. www.nccn.org
46. David A., Blotta A., Bondanelli M., et al. Serum thyroglobulin concentrations and 131i whole-body scan results in patients with differentiated thyroid carcinoma after administration of recombinant human thyroid-stimulating hormone. // J Nucl Med — 2001 — Vol. 42. — P. 1470 — 1475.
47. Haugen B.R., Ridgway E.D., McLaughlin B.A., et al. Clinical comparison of whole-body radioiodine scan and serum thyroglobulin after stimulation with recombinant human thyrotropin. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 37 — 43.
48. Mazzaferri E., Kloos R.T. Is Diagnostic Iodine-131 Scanning with recombinant human TSH useful in the follow- up of differentiated thyroid cancer after thyroid ablation? // J Clin Endocrinol Metab — 2002 — Vol. 87. — P. 1490 — 1498.
49. Wartofsky L. and the rhTSH-Stimulated Thyroglobulin Study Group. Management of low-risk well-differentiated thyroid cancer based on thyroglobulin measurement after recombinant human thyrotropin. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 583 — 590.

[вверх] [к оглавлению]