Медикаментозное лечение эутиреоидного зоба

Benker G. (Бенкер Г.)
Компания Мерк КГаА, Международный отдел клинических исследований
Статья впервые была опубликована в 1996 году в книге "The Thyroid and Iodine" (под редакцией J. Nauman, D. Glinoer, L.E. Braverman, U. Hostalek) в 1996 году. В 1997 году публиковалась на русском языке в журнале "Тироид Россия" под редакцией профессора Г.А. Герасимова (примечания редактора отмечены - *)
Публикуется на сервере с разрешения фирмы "Мерк КГаА"

[вверх] [к оглавлению]

ВВЕДЕНИЕ

Целью настоящей статьи является обсуждение существующих подходов к медикаментозной терапии эутиреоидного зоба. Сообщения о работах в этой области рассеяны по многим журналам, и лишь некоторые исследования опубликованы на английском языке. Ниже они приводятся в виде обзора.

Подходы к лечению зоба претерпели много перемен. В прошлом зоб рассматривался, главным образом, как косметическая проблема (такой взгляд все еще сохраняется во многих странах); в 70-х годах и начале 80-х годов преобладала точка зрения о необходимости пожизненной терапии любого зоба, затем последовала фаза переоценки взглядов в связи с риском применения тиреоидных гормонов и йода, особенно из-за влияния их на плотность костей и функцию сердца.

В большинстве случаев зоб возникает в результате йодной недостаточности и эта проблема в своей основе сцеплена с вопросами профилактики и просвещения населения. Тем не менее, для людей со сформированным зобом, который уже невозможно предупредить, сохраняются проблемы терапии, равно как и в отношении больных со спорадическим зобом на этапе хирургического вмешательства.

[вверх] [к оглавлению]

ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ

Эутиреоидный зоб небольших размеров обычно протекает бессимптомно, а если симптомы и появляются, то они, как правило, минимальные. Часто зоб является случайной находкой.

Однако, при отсутствии лечения зоб имеет склонность к дальнейшему росту на 4,5% за год [2]; спустя годы и десятилетия выросший зоб уже может вызывать локальные симптомы, претерпевать дегенеративные изменения, равно как и подвергаться узлообразованию, может сформироваться функциональная автономия щитовидной железы при декомпенсации которой развивается тиреотоксикоз.

Эмрих (Emrich) из Геттингена провел расчеты на примере ситуации в Германии, которые иллюстрируют значимость проблемы зоба. Распространенность зоба в Федеративной Республике оценивается на уровне 20-30%. Около 10-20% из этих больных имеют сниженный уровень ТТГ, либо отрицательный тест с ТРГ; следовательно, приблизительно у 3 миллионов людей существует выраженная степень автономии щитовидной железы. Согласно долговременным наблюдениям, ежегодный прирост гипертиреоза в данной группе будет составлять порядка 3-5%, то есть от 100.000 до 150.000 случаев в год.

Подобные отдаленные последствия зоба оказывают влияние на затраты здравоохранения как для диагностики, так и для лечения этого заболевания. Актуальность данной проблемы для Германии продемонстрирована частотой операций на щитовидной железе и подсчетом общей стоимости вложений, связанных с последствиями йодной недостаточности.

По сравнению с подобными последствиями обычная цена профилактики и раннего лечения является минимальной, хотя конечно окончательное не известно насколько лечение может действительно предотвратить последствия зоба. Тем не менее, есть веские основания считать, что профилактика эффективна. В исследовании, предпринятом в Швеции, за 10-летний период частота тиреотоксикоза вследствие многоузлового токсического зоба уменьшилась с 22.6 до 14.1 на 100.000 населения в год; возможно, это является следствием превентивных программ, снижающих распространенность зоба [18].

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ ЗОБА ЙОДОМ

Исторически йод является одним из первых средств для лечения зоба. Еще Коиндет (Coindet) в 1820 году сообщал о своих экспериментах с йодом, а также о наблюдавшихся им случаях йодиндуцированного тиреотоксикоза [32]. Йод как химический элемент был обнаружен Куртуа (Courtois) всего лишь в 1813 году. Следовательно, это был самый ранний эксперимент, описавший как целебные, так и возможные побочные эффекты йода. Мысль о том, что эндемический зоб может быть связан с йодной недостаточностью, а профилактика или лечение йодом могут предотвратить эндемический зоб и кретинизм, сформулировалась в последующие десятилетия благодаря работам французских исследователей Бруссинго, Прево и Шати (Boussingault, Prevot, Chatin).

[вверх] [к оглавлению]

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЙОДДЕФИЦИТНОГО ЗОБА В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

Для лечения зоба у детей достаточно применение йода в сравнительно невысокой дозировке, почти аналогичной дозам, используемым для профилактики. Данные Лейснера (Leisner) и сотрудников из Мюнхена иллюстрируют успешность такой терапии [16]. Ими в течение 4-8 месяцев было проведено лечение 55 детей препаратами йодида калия в дозе 130 мкг (100 мкг йода) и установлено снижение массы щитовидной железы с 26,4 до 16,6 г. (табл. 1).

Таблица1
Интратиреоидное содержание йода и уровни сывороточного ТТГ при зобе до начала терапии и во время лечения детей йодидом и левотироксином [16].

* - достоверное отличие в сравнении с уровнем до лечения
** - достоверное отличие в сравнении с нелеченной группой

Ranke M. и соавторы при исследовании 12 детей с зобом показали, что 200 мкг йодида приводило к снижению уровня ТТГ и приросту концентрации ТТГ на пробе с ТРГ спустя 2 недели лечения [24].

В бывшей ГДР при контролируемом исследовании Айненкеля (Einenkel) и коллег эффективность 150 мкг йодида была равна эффективности 100 мкг йодида в сочетании с 50 мкг левотироксина или 100 мкг одного левотироксина; однако, снижение показателя серой шкалы (эхогенности), определявшегося при ультрасонографическом анализе, было более выраженным на фоне применения обеих йодсодержащих схем. Показатель серой шкалы пропорционален среднему диаметру фолликулов; таким образом, эта находка указывает на то, что на фоне монотерапии левотироксином диаметр фолликулов не изменяется [4].

Удивительно, но исследования эффективности лечения зоба у детей очень немногочисленны, что, видимо, связано с трудностями при проведении рандомизированных испытаний в этой возрастной группе. Для полноты освещения вопроса следует упомянуть о лечении неонатального зоба. У новорожденных с массой тела более 2500 г йодид калия в суточной дозе 150 мкг, а у незрелых детей в дозе 100 мкг за несколько недель эффективно нормализуют уровень ТТГ и тироксина в крови, а также уменьшают размеры зоба [31].

С учетом рекомендаций о ежедневной потребности для подростков 200 мкг йода, дополнительное назначение 100 мкг йодида не сопровождается каким либо риском. Тиреоидит Хашимото, манифестация которого теоретически может быть вызвано йодом, в данной возрастной группе встречается редко [19, 30].

Частота зоба Хашимото составляет всего около 1% в структуре всех случаев ювенильной струмы, но эти расчеты основаны на весьма ограниченной выборке больных, обратившихся в университетскую поликлинику. В связи с невысоким риском нецелесообразно и экономически не эффективно проводить исследования для исключения зоба Хашимото перед назначением лечения йодом.

Показанием для лечения йодидом служит сонографически документированное увеличение щитовидной железы сверх норматива. К сожалению, доказать увеличение щитовидной железы сложно, поскольку пока не существует общепринятых показателей верхней границы нормы для объема щитовидной железы. (*Эти нормативы в настоящее время созданы на основании результатов обследования детей в йодобеспеченных регионах Европы по прграмме "Тиромобиль"). Большинство данных о нормальном тиреоидном объеме накоплено в регионах, которые были, по крайней мере в прошлом, йоддефицитными. Также необходимо принимать во внимание такие факторы, как возраст, физическое развитие ребенка и ошибка измерения (до 15%). Вероятно, наиболее экономически выгодным является введение тотальной йодной профилактики среди детей на территориях с известной, но некоррегированной недостаточностью йода в пище.

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ ЙОДОМ ВЗРОСЛЫХ

Исторически йодные настойки применяются для лечения зоба с тех пор, как они в 1894 году были предложены Брунсом (Bruns) [32]. Вплоть до 60-х годов (а в США даже дольше) использовались препараты экстрактов щитовидной железы (* - типа отечественного препарата "Тиреоидин"), эффективность которых определялась не только нестабильным содержанием тиреоидных гормонов, но также и большим количеством йодидов. Когда применение высушенных экстрактов щитовидной железы было прекращено и предпочтение было отдано "комбинации чистых Т4 и Т3", а позднее таблеткам с "чистым Т4", лечение зоба в соответствии с этим новым подходом проводилось более часто, нежели прежним "йодным путем". Только с конца 70-х и в начале 80-х годов наступил этап возрождения лечения йодом. Однако, вскоре стало очевидным, что для быстрого достижения результатов при зобе у взрослых ежедневная доза йода должна быть выше, чем у детей. Сообщалось о неэффективности дозировки 100 - 150 мкг [25, 29].

Группа из Геттингена в Германии [25], используя стандартизированные измерения окружности шеи, показала сокращение этих размеров при приеме 1000 мкг, но не 150 мкг йода. Данное исследование в некоторой степени было ограничено тем, что в то время не могли быть выполнены ультразвуковые измерения щитовидной железы. Группа из Мюнхена в Германии наблюдала эффективность приема 600 мкг йода взрослыми молодого возраста сопоставляла ее с таковой при терапии 100 мкг йодида у детей. Уменьшение объема было весьма сходным, а именно 31% и 34% [17, 23].

Олбрихт [Olbricht] с сотрудниками [20] провели лечение 20 больных в возрасте между 18 и 63 годами с применением 500 мкг йода в течение одного года. Объем железы сократился в среднем на 22%: с 38,5 до 30 мл. По сравнению с другой группой из 20 пациентов, которым назначалась одинаковая доза левотироксина (100 мкг ежедневно), уменьшение объема щитовидной железы не отличалось по выраженности, но наступало немного позже.

В контролируемом исследовании с применением 400 мкг йода (в форме дийодтирозина ) Хинтце (Hintze) и др. добились уменьшение объема на 37% за 8 месяцев, и оно сохранялось еще в течение 4 недель наблюдения без лечения [10]. Также исследовалось влияние левотироксина (ежедневный прием одинаковой дозы 150 мкг) и комбинации 75 мкг левотироксина с 200 мкг йода. Их влияние на тиреоидный объем было аналогичным, но после прекращения приема левотироксина отмечен "эффект отмены", который после завершения терапии комбинацией тироксина и йода был выражен намного меньше.

Фельдкамп (Feldkamp) и др. [6] провели лечение 300 мкг йода 34 больных в возрасте более 40 лет и наблюдали уменьшение среднего объема железы на 16,1%, то есть в меньшей степени, чем это обычно отмечается при консервативной терапии. Причина этого связана с дегенеративными процессами в щитовидной железе, препятствовавшими более значимому сокращению объема ткани. При повторной попытке лечения 33 пациентов, получавших ежедневно 1,5 мкг йода на кг массы тела в течение года, авторы регистрировали уменьшение тиреоидного объема на 15,4%.

Таблица 2
Обзор некоторых исследований по лечению эутиреоидного зоба

[вверх] [к оглавлению]

РИСК И ОГРАНИЧЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЙОДОМ ВЗРОСЛЫХ

1. Возможно наличие тиреоидной автономии

Исключение этой патологии для всех случаев назначения терапии йодом дорого и неудобно для пациента. В большинстве исследований отмечались лишь редкие случаи йодиндуцированного тиреотоксикоза. Коль скоро их невозможно было выявить и предотвратить даже в условиях контролированного исследования, это может стать еще большей проблемой для специалиста общей практики. По крайней мере, такой лечебный подход неприемлем для стран, не располагающих необходимой инфраструктурой медицинской помощи, способной выявить йодиндуцированные заболевания и излечить их. На 10-м Международном Тиреоидологическом Конгрессе в Торонто в 1995 году Эрманс (Ermans) сообщил, что тяжелые формы тиреотоксикоза могут встречаться в странах, где йодная профилактика вышла из-под контроля. Особо сообщалось о случаях тиреотоксикоза после парентерального применения больших доз йодированного масла [5].

2. Возможна индукция и/или манифестация аутоиммунного тиреоидита.

Даже в странах, где нет избыточного потребления йода, существует определенная "фоновая" распространенность аутоиммунного тиреоидита, которым могут страдать до 4.5% женщин и до 1.1% мужчин, особенно в возрасте старше 50 лет [34]. Хотя аутоиммунный тиреоидит не представляет собой особенно опасного заболевания, однако его дифференциальная диагностика непременно повысит стоимость лечения, создаст ненужные проблемы и навредит сотрудничеству врача и больного. В последние годы назначение более высоких доз йода (свыше 200 мкг в сутки) утратило былую привлекательность. Если это и допустимо в целом, то такой подход может быть использован только у взрослых более молодого возраста. Однако, это лечение не имеет преимуществ для данной возрастной группы по сравнению с приемом 100 мкг йода + 100 мкг левотироксина, который осуществить, вероятно, легче.

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ ЙОДДЕФИЦИТНОГО ЗОБА ЛЕВОТИРОКСИНОМ

Лечение левотироксином преследует цель подавить уровень ТТГ в крови, так как последний может стимулировать рост зоба. Подобный подход используется на протяжении ряда лет и является модификацией известного с 60-х годов способа лечения препаратами высушенной щитовидной железы.

Многими работами доказано, что такая терапия уменьшает тиреоидный объем (таблица 2). Хансен (Hansen) и др. из Дании [8], проводившие лечение больных с эутиреоидным зобом 150 мкг левотироксина на протяжении 12 месяцев, наблюдали ответную реакцию уже через 3 месяца у половины пациентов и в целом по группе произошло уменьшение объема в среднем на 20%. Однако в течение трех месяцев после прекращения приема левотироксина, объем щитовидной железы возвращался к тем же показателям, что и до начала терапии. В другом датском исследовании [21] 200 мкг левотироксина оказались столь же эффективными, как и 60 мкг лиотиронина (Т3). В третьем исследовании 60 мкг лиотиронина сами по себе приводили к уменьшению тиреоидного объема с 35 до 29 мл через 1 год после лечения [7]. Еще в одном регионе, имеющем спорадический зоб – Нидерландах [1] было проведено сравнительное испытание левотироксина в дозе 2,5 мкг/кг массы тела и плацебо. Установлено, что в группе больных, получавших плацебо, произошло увеличение объема железы, а почти у 60% пациентов на фоне терапии левотироксином объем железы сократился на 25%.

В регионах с зобной эндемией также проводилось подобное исследование. 150 мкг левотироксина в течение 12 месяцев вызывали уменьшение размеров щитовидной железы на 7,7 мл. Этот эффект был аналогичен таковому при назначении 400 мкг йодида ежедневно [9]. Такой же результат был получен при многоцентровом двойном слепом исследовании, которое включала в том числе и применение комбинации йодида с левотироксином [10]. Необходимо отметить факт, установленный в некоторых работах, что уменьшение размеров зоба, по-видимому, не зависит от степени подавления уровня ТТГ. Следовательно, нет необходимости определять уровень ТТГ для контроля эффективности лечения зоба, наблюдению должен подлежать только объем щитовидной железы.

Существует несколько доказательств того, что левотироксин можно с эффектом применять также и для лечения случаев (минимальной) автономии и у пожилых пациентов. Основными недостатками лечения левотироксином являются:

• снижение интратиреоидного содержания йода при терапии Т4
• как возможное следствие этого – склонность щитовидной железы к повторному увеличению размеров после отмены лечения
• возможность возникновения [ медикаментозного] тиреотоксикоза, вызванного тиреоидными гормонами
• необходимость выполнения лабораторного контроля во время лечения, для того, чтобы избежать негативного воздействия на скелет и на сердце
• необходимость подбора индивидуальной дозы при патологических состояниях, изменяющих всасывание тиреоидных гормонов [27].

С другой стороны, левотироксин, в отличие от высоких доз йода, является совершенно безопасным при манифестном или формирующемся аутоиммунном тиреоидите. Исходя из этого, основным показанием для лечения тироксином должен служить спорадический зоб [3, 26].

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЯМИ ЙОДА И ЛЕВОТИРОКСИНА

Было неоднократно показано, что комбинация левотироксина с йодом столь же, а может быть даже более эффективна в плане уменьшения тиреоидного объема, и отчасти позволяют избежать негативных последствий кратковременного перерыва в лечении. Подключение йода обосновывалось необходимостью возмещения потери интратиреоидного йода, которое развивается на фоне монотерапии левотироксином. Первоначальная концепция о том, что содержание интратиреоидного йода на фоне приема комбинированного препарата должно действительно нарастать, либо поддерживаться на высоком уровне, оказалась неверной. В большинстве случаев содержание интратиреоидного йода остается прежним, либо его снижение будет предупреждено в той мере, как это происходит на фоне приема только левотироксина. В исследовании с использованием рентгенофлюоресцентного определения интратиреоидного содержания йода Саллер (Saller) и др. обнаружили, что на протяжении четырех месяцев содержание интратиреоидного йода остается постоянным при лечении 100 мкг левотироксина в комбинации со 100 мкг йодида [28].

Определенные преимущества комбинированной терапии установлены в "исследованиях на фоне отмены". Например, в многоцентровом двойном слепом исследовании, выполненном Хинтце и соавторами, при лечении 75 мкг тироксина в сочетании с 200 мкг йода получены такие же результаты, как и при терапии большими дозами одного йода или большими дозами одного левотироксина [10]. Однако, после прекращения приема препаратов, объем щитовидной железы быстро вернулся к исходному уровню у пациентов, лечившихся одним левотироксином, тогда как в обеих группах больных, получавших йод, небольшое увеличение щитовидной железы было установлено только через 4 месяца после отмены препаратов. Исходя из современных представлений, резкое прекращение лечения зоба без наличия каких либо профилактических мероприятий не может быть рекомендовано. В другом контролируемом исследован, проведенном Айненкелем и соавторами на группе детей, сходный "эффект отмены" наблюдался после прекращения приема левотироксина, и в значительно меньшей степени после отмены лечения йодом или комбинацией йодида с левотироксином [4].

Вышеуказанный "эффект отмены" после лечения зоба сначала был воспринят как неожиданность. Изначально предполагалось, что лекарственная терапия должна была вызывать уменьшение размеров зоба, которое сохранялось бы и после прекращения лечения. В настоящее время стало очевидным, что лечение зоба должно быть не только постоянным, но и то, что относительно короткие перерывы в приеме левотироксина, которые могут возникать, например. Во время праздников, длительного отсутствия дома по профессиональным причинам и т.п., сопровождаются риском снижения лечебного эффекта. Примечательно, что при приеме йода или в комбинации его с тироксином данный "эффект отмены", как указывалось выше, менее выражен [4, 10].

Во многих исследованиях наиболее часто использовалась комбинация 100 мкг левотироксина с 100 мкг йодида (таблица 2).

В одной из работ по эндемическому зобу [22], для лечения либо 150 мкг левотироксина, либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йода были случайно отобраны 74 больных. В течение 6 месяцев на фоне комбинированной терапии уменьшение объема железы было несколько более выраженным (на 30% по сравнению с 25%, различие недостоверно). В обеих группах у большинства больных было отмечено подавление уровня ТТГ до менее 0,3 мкЕД/мл, однако уменьшение размеров железы не зависело от степени супрессии ТТГ. Кроме того, в группе пациентов, получавших комбинированное лечение, в дальнейшем было возможным поддерживать редуцированный объем железы при заместительной терапии 100 мкг йодида ежедневно. В группе больных, лечившихся только левотироксином, подобное профилактическое лечение было менее эффективным.

Во второе исследование были включены 82 пациента, которым затем в случайном порядке с лечебной целью назначались либо 100 мкг левотироксина либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йодида на протяжении 6 месяцев [11]. Уменьшение объема железы на фоне тироксина составило в среднем 24% по сравнению с 40% на фоне комбинации препаратов, различия имели статистическую значимость. ТТГ оставался на уровне 0.45 ± 0.06мкЕД/мл через 10 недель комбинированной терапии и на уровне 0.49 ± 0.06 мкЕД/мл после начала приема левотироксина. Подобные, хотя и недостоверные результаты, были получены Шуммом (Schumm) и коллегами [29], которые в исследовании на трех группах сравнивали комбинированное лечение (тироксин плюс йод) с лечением тироксином и йодом раздельно. Испытание продемонстрировало, что у взрослых пациентов комбинация "левотироксин плюс йод" является более предпочтительным лечением по сравнению с монотерапией йодом (по крайней мере, в тех же дозах) и сопоставимо с аналогичной дозой левотироксина.

Существуют следующие преимущества терапии препаратами с фиксированной комбинацией 100 мкг тироксина + 100 мкг йодида:

• менее выраженное подавление уровня ТТГ в крови по сравнению с эффектом левотироксина в дозе 150 мкг (15),
• более выраженное или сходное уменьшение объема зоба по сравнению с монотерапией левотироксином в дозе 100 мкг, которая чаще всего применяется в Германии,
• меньшая склонность к "эффекту отмены" в виде повторного увеличения тиреоидного объема во время кратковременной отмены терапии (концепция лечения эндемического зоба дает возможность прекращения первичной гормональной терапии только при условии немедленного перехода на йодную профилактику [13], либо терапия должна продолжаться непрерывно)
• уменьшение возможных проблем, связанных с индукцией йодом тиреоидита, либо с автономией щитовидной железы
• не требуется дорогостоящее "титрование" дозы тироксина
• прием технически более прост, чем индивидуальных комбинаций сходных препаратов.

Недостатки лечения комбинированными препаратами левотироксина с йодом являются:

• у некоторых лиц прием стандартной дозы левотироксина может подавлять уровень ТТГ в большей степени, чем ожидается; в таких случаях больных необходимо переводить на индивидуальные комбинации (тироксина и йода)
• йод может вызвать тиреотоксикоз: небольшое количество йода (100 мкг в день) вреда скорее всего не принесет, даже при наличии автономии щитовидной железы [14].

Наиболее привлекательным представляется индивидуализированное лечение препаратами йода и левотироксина. Однако, такой индивидуальный подход является экономически дорогим. Наряду с этим, трудно определить, на основе каких параметров лучше всего подбирать индивидуальную терапию. Например, степень подавления уровня ТТГ в крови не позволяет надежно предсказывать уменьшение размеров зоба [33].

Показанием к назначению комбинированного лечения служит, по-видимому, в целом синдром йоддефицитного зоба. Его применение ограничивается при подозрении и верификации тиреоидной автономии.

[вверх] [к оглавлению]

ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение зоба необходимо адаптировать к конкретному случаю (возраст больного, размеры зоба и наличие узлов, имеющиеся осложнения подобно автономии и т.п.), а поэтому оно должно быть в высокой мере индивидуальным. С другой стороны, для того, чтобы лечение было экономически выгодным, терапевтическая концепция должна быть простой и исключать необходимость выполнения дорогих и неудобных тестов, а также быть безопасной. Особенно важно избегать трудоемкого "титрования" дозы препаратов. Кроме того, следует минимизировать опасность любого риска для пациента. Кратковременные перерывы в лечении не должны приводить к серьезным последствиям.

Чтобы добиться этого при лечении детей, подростков, беременных и лактирующих женщин следует отдавать предпочтение йоду (100 - 200 мкг в день). Это же справедливо для больных с эутиреозом, оперированных по поводу эндемического зоба. Во всех остальных случаях эндемического зоба рекомендуется комбинация левотироксина с йодом. Монотерапия левотироксином показана в регионах с достаточным содержанием йода, так же как и в случаях, подозрительных на аутоиммунный процесс.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Berghout A., Wiersinga W.M., Drexhage H.A., Smits N.J., Touber J.L., Comparison of placebo with L-thyroxine alone or with carbimazole for treatment of sporadic non-toxic goitre. // Lancet. – 1990 - Vol. 336, N 8709., P. 193 – 197.
2. Berghout A., Wiersinga W.M., Smits N.J., Touber J.L. Interrelationships between age, thyroid volume, thyroid nodularity, and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter. // Am. J. Med. – 1990. – Vol. 89, N 5. – P. 602 – 608.
3. Edmonds C. Treatment of sporadic goitre with thyroxine. // Clin. Endocrinol. – 1992 – Vol. 36, N 1. – P. 21 – 23.
4. Einenkel D., Bauch K.H., Benker G. Treatment of juvenile goitre with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of ultrasound grey-scale analysis. // Acta Endocrinol. – 1992 – Vol. 127, N 4. – P. 301 – 306.
5. Elnagar B., Eltom M., Karlsson F.A., et al. The effects of different doses of oral iodized oil on goiter size, urinary iodine, and thyroid-related hormones. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1995 – Vol. 80, N 3. – P. 891 – 897.
6. Feldkamp J. Vortrag auf dem symposium "Schilddruse-95", Heidelberg, 1995 (Unpub).
7. Feldt-Rasmussen U., Hegedues L., Hansen J.M., Perrild H. Relationship between thyroid volume and serum thyroglobulin during long-term suppression with triiodothyronine in patients with diffuse non-toxic goitre. // Acta Endocrinol. – 1984 – Vol. 105, N 2. – P. 184 – 189.
8. Hansen J.M., Kampmann J., Madsen S.N., et al. L-thyroxine treatment of diffuse non-toxic goitre evaluated by ultrasonic determination of thyroid volume. // Clin. Endocrinol. – 1979. – Vol. 10, N 1. – P. 1-6.
9. Hintze G., Emrich D., Koebberling J. Therapy of endemic goitre: controlled study on the effect of iodine and thyroxine. // Horm. Metab. Research. – 1985. – Vol. 17, N 7. – P. 362 – 365.
10. Hintze G; Emrich D; Koebberling J. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial. // Eur. J. Clin. Invest. – 1989. – Vol. 19, N 6. – P. 527 – 534.
11. Horze A., Bockosch F., Briele B., Horst M. Therapy der Jodmangelstruma mit Levothyroxin und einer Kombination aus Jodid und Levothyroxin. // Nuc. Compact. – 1989. – Vol. 20. – P. 166 – 170.
12. Jentsch E., Stubbe P., Heidemann P., Droese M. Die Struma juvenilis. Zytologische, serologische und endokrinologische Untersuchungen zug Huerfigkeit der Hashimoto-Thyreoiditis. // Deutsche Med. Wochenschr. – 1979. – Vol. 104, N. 23. – P. 838 – 841.
13. Joseph K. Dauerbechandlung vordem jodaver Strumen nach erfolgreicher supressiver Therapy mit Jodid. In: Schilddruse – 1981, edited by Scriba, P.C., Rurdorf K.H. and Weinheimer B. – Stuttgart: Thieme-Verlag, 1982. – P. 290 – 291.
14. Joseph K. Funktionelle Autonomie und jodinduzierte Hyperthyreose: Jodmedikation und Hyperthyreose. // Akt. Endokr. – 1992 – Vol. 13. – P. 102 – 108.
15. Kahaly G., Mihaljevic V., Beyer J., Krause U. Thyroxin vs Jod und Thyroxin.Vergleich der TSH-suppressiven Wirkung. // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1989 – Vol. 119, N 2. – P. 59 – 64.
16. Leisner B., Henrich B., Knorr D., Kantlehner R. Effect of iodide treatment on iodine concentration and volume of endemic non-toxic goitre in childhood. // Acta Endocrinol. – 1985 – Vol. 108, N 1. – P. 44 – 50.
17. Leisner B., Henrich B., Knorr D., Pickard C.R. Objektivierung der Therapieergebnisse mit Jodid bei blander Struma. In: Schilddruse – 1981, edited by Scriba, P.C., Rurdorf K.H. and Weinheimer B. – Stuttgart: Thieme-Verlag, 1982. – P. 292.
18. Lundgren E., Borup Christensen S. Decreasing incidence of thyrotoxicosis in an endemic goitre inland area of Sweden. // Clin. Endocrinol. – 1990 – Vol. 33, N 1. – P. 133 – 138.
19. Maeenpaeae J; Raatikka M; Raesaenen J., et al. Natural course of juvenile autoimmune thyroiditis. // J. Pediatr. – 1985 – Vol. 107, N 6. – P. 898-904.
20. Olbricht T., Hoff H.G., Benker G., et al. Sonographische Volumetrie der Schilddruese zur Verlaufskontrolle bei der Thyroxin- und Jodidbehandlung der blanden Struma. // Deutsche Med. Wochenschr. – 1985 – Vol. 110, N 22. – P. 863 – 866.
21. Perrild H., Hansen J.M., Hegedues L., et al. Triiodothyronine and thyroxine treatment of diffuse non-toxic goitre evaluated by ultrasonic scanning. // Acta Endocrinol. – 1982 – Vol. 100, N 3. – P. 382 – 387.
22. Pfannenstiel P. Therapie der endemischen Struma mit Levothyroxin und Jodid. Ergebnisse einer multizentrischen Studie. // Deutsche Med. Wochenschr. – 1988 - Vol. 113, N. 9. – P. 326 – 331.
23. Pickardt C.R., Igl W., Leisner B., Knorr D. Sonographische Volumetrie der blanden Struma. // Akt. Endokr. – 1983 – Vol. 4. – P. 90.
24. Ranke M., Bierich J.R., Moeller H., et al. Veraenderungen der TSH-Sekretion bei Kindern mit Strumen nach Kurzzeitbehandlung mit Kaliumjodid. // Deutsche Med. Wochenschr. – 1979 – Vol. 104, N 4. – P. 132 – 134.
25. Ridder-Dirks A. Vergleichende Untersuchungen zur medikamentosen Therapy der euthyreoten Struma. Eine prospektive Studie, Goettingen: Inaugural-Dissertation, 1979.
26. Ross D.S. Thyroid hormone suppressive therapy of sporadic nontoxic goiter. // Thyroid. – 1992 – Vol. 2, N 3. – P. 263 – 269.
27. Roti E., Minelli R., Gardini E., Braverman L.E. The use and misuse of thyroid hormone. // Endocrine Reviews – 1993 – Vol. 14, N 4. – P. 401 – 423.
28. Saller B., Hoermann R., Ritter M.M., et al. Course of thyroid iodine concentration during treatment of endemic goitre with iodine and a combination of iodine and levothyroxine. // Acta Endocrinol. – 1991 – Vol. 125, N 6. – P. 662 – 667.
29. Schumm P.M., Usadel K.H., Strohm W.D., et al. Strumalangzeittherapy mit Thyroxin und Iodid. // Inn. Med. – 1983 – Vol. 10. – P. 203.
30. Stubbe P., Heidemann P., Droese M., et al. Diagnose und Therapie des Hashimoto-Thyreoiditis im Kindersalter. // Therapiewoche – 1984 – Vol. 34. – P. 7102.
31. Stubbe P., Heidemann P. Struma neonatorum – Blande Struma im Kindersalter.// Dtsch Arztebl. – 1983 – Vol. 80 – P. 40 – 44.
32. Wiener J.D. Uber Kropf, Hyperthyreose und Jodbehandlung. // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1980 - Vol. 110, N 47. – P. 1784 – 1787.
33. Wilders-Truschnig M.M., Warnkross H., Leb G., et al. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goitre patients. // Clin. Endocrinol. – 1993 – Vol. 39, N 3. – P. 281 – 286.
34. Williams E.D., Doniach I. The postmortem incidence of focal thyroiditis. // J. Pathol. Bacteriol. – 1962 – Vol. 83. – P. 255.

[вверх] [к оглавлению]