Барбара Чарноцка
Thyroid international 3 — 2006
Перевод и комментарии В. Фадеева (примечания переводчика отмечены *)
Барбара Михалина Чарноцка (B. Czarnocka) — профессор биохимии медицинского центра постдипломного образования Варшавы. После окончания варшавского университета работала на кафедре клинической биохимии и молекулярной биологии, получила докторскую степень в медицинской школе Варшавы, после чего на протяжении примерно пяти лет работала в университете Марселя (Франция). Её основной научный интерес сосредоточен на тиреоидологии, в частности на аутоиммунной патологии щитовидной железы, её антигенах и опухолях. Барбара Чарноцка — одни из пионеров в идентификации так называемого «микросомального антигена», которым оказалась тиреоидная пероксидаза. Является членом польской эндокринологической ассоциации, польского биохимического общества и Европейской Тиреоидологической Ассоциации, лауреатом премии Базедова компании Мерк и премии французского эндокринологического общества.
ВВЕДЕНИЕ
Тиреоидные гормоны — трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) имеют важное значение во многих процессах регуляции метаболизма. Ключевым ферментом биосинтеза Т4 и Т3 является тиреоидная пероксидаза (ТПО), которая катализирует две реакции: окисление йонорганического йодида (I−) и связывание йодированных тирозинов. Щитовидная железа (ЩЖ) является органом мишенью при многих аутоиммунных заболеваниях (АЗЩЖ), таких как болезнь Грейвса, протекающая с тиреотоксикозом и тиреоидит Хашимото, который приводит к гипотиреозу. Характерной особенностью этих заболеваний является потеря иммунологической толерантности к тиреоидной пероксидазе, а специфическим маркёром этих заболеваний являются антитела к тиреоидной пероксидазе. Таким образом, помимо того, что ТПО имеет важнейшую функцию в процессе синтеза тиреоидных гормонов, это ещё и один из основных антигенов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ.
Тиреоидная пероксидаза (ТПО) — ключевой фермент в процессе биосинтеза тиреоидных гормонов и один из трех главных антигенов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (АЗЩЖ). Помимо ТПО к ним относятся тиреоглобулин — основной компонент коллоида и рецептор ТТГ, который располагается на базальной мембране фолликулярных клеток ЩЖ. ТПО является гликозилированным трансмембранным белком I-го типа, который локализуется в апикальной части фолликулярных клеток, где обычно осуществляются важнейшие этапы синтеза тиреоидных гормонов — окисление и органификация йода. ТПО катализирует окисление йода, йодирование остатков тирозина и соединение йодтирозинов с образованием йодтиронинов Т4 и Т3. Таким образом, ТПО играет ключевую роль в биосинтезе тиреоидных гормонов и необходима для нормального функционирования ЩЖ [1].
Ген ТПО человека локализуется на коротком плече хромосомы 2 (2pter — p12) и содержит 17 экзонов и 16 интронов общим объёмом 16 килобаз [2, 3]. ДНК ТПО включает из 3048 пар оснований и кодирует белок, состоящий из 933 аминокислот, с крупным экстрацеллюлярным фрагментом, коротким одиночным трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим хвостом [3]. Экспрессия ТПО находится под контролем специфических факторов транскрипции, таких, как TTF-1, TTF-2 и PAX-8 [4, 5]. В начале были изолированы две матричные ДНК ТПО [2]: ТПО-1, которая кодирует полноцепочечный белок, и более короткая ТПО-2, которая кодирует полипептид, в котором отсутствуют 57 аминокислотных остатков вследствие делеции 171 пары оснований в экзоне 10. Кроме того, в фолликулярных клетках были идентифицированы фрагменты мРНК, образованные в результате альтернативного сплайсинга: ТПО-3 (экзон 16), ТПО-4 (экзон 14) и ТПО-5 (экзон 8) [6 — 8], а также мультисплайсинга: ТПО 2/3 (делеция экзонов 10 и 16), ТПО 2/4 (делеция экзонов 10 и 14) и ТПО-6 (делеция экзонов 10, 12, 13, 14 и 16) (рис. 1) [7]. Среди всех изоформ ТПО только ТПО-1, ТПО-3 и ТПО-4 обладают энзиматической активностью [9, 10]. ТПО-2 — неактивна, поскольку лишена способность связывать гемм из-за отсутствия His 586 и Asn 579 [11]. Сплайсинговые варианты мРНК ТПО экспрессируются на различном уровне в нормальной ткани ЩЖ и при различной патологии, например, при раке ЩЖ [2, 6-8, 12, 13]. Продуктов транскрипции ТПО-2, ТПО-5 и мульти-сплайсинговых вариантов быстро деградируют, поскольку они не способны достичь клеточной поверхности, тогда как полипептиды ТПО-3 и ТПО-4 правильно встраиваются в апикальную мембрану, но ни физиологической, ни патофизиологическое значение этих соединений неизвестно.
Рис. 1. Транскрипты мРНК ТПО идентифицированные в щитовидной железе человека. ТПО-1 — полноцепочечная форма ТПО мРНК. Варианты, в которых отсутствует какой-то отдельный экзон: в ТПО-2 отсутствует экзон 10 (в белке отсутствует пептид 57-аа); в ПТО-3 отсутствует экзон 16; в ТПО-4 — экзон 15, а в ТПО-5 — экзон 8. Мультисплайсинговые варианты: в ТПО 2/3 отсутствуют экзоны 10 и 16; в ТПО 2/4 отсутствуют экзоны 10 и 14, а в ТПО — 6 отсутствуют экзоны 10, 12, 13, 14 и 16.
ТПО относится к суперсемейству пероксидаз животных (оксидоредуктазы, ЕС 1.7.1.11), семейству миелопероксидаз, которое, кроме того, включает миелопероксидазу гранулоцитов (МПО), лактопероксидазу (ЛПО), слюнную пероксидазу (СПО) и пероксидазу эозинофилов (ЭПО) [14 — 19]. Сверка первичной структуры пероксидаз показала, что этим ферментам свойственен высокий уровень гомологии внутри одного семейства [20]. Аминокислотная последовательность ТПО человека в высокой степени схода с ТПО свиньи, крысы и мыши, за исключением вариации N- и С-концов [2, 21 — 24]. В эктодомене ТПО (остатки 1 — 848) присутствует пять содержащих аспарагин потенциальных мест гликозилирования (Asn-129, 307, 342, 478, 569). Гликозилирование аспарагина 478 маловероятно, поскольку пролин присутствует в позиции Х в общей последовательности Asn-X-Thr [25]. В свиной молекуле ТПО на долю углеводов приходится около 10% молекулярного веса, при этом только 4 из 5 потенциальных мест гликозилированы [26]. Экстрацеллюлярный С-конец ТПО по структуре гомологичен доменам белков контроля комплемента (БКК-подобный), C4b-β2 гликопротеину и эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ-подобный) [22].
Структурная гомология позволяет предположить, что молекула человеческого ТПО (чТПО) состоит из трех модулей, аналогичных миелопероксидазе (МПО-подобный), белкам контроля комплемента (БКК-подобный) и эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ-подобный) (рис. 2) [27]. С целью определения пространственной структуры трех фрагментов ТПО были получены её кристаллы, но они оказались слишком малы для проведения кристаллографического анализа; самые большие кристаллы оказались способны преломлять рентгеновские лучи лишь с малым разрешением [28, 29]. По сравнению с другими ТПО, первичная структура человеческого фермента (остатки 1 — 735) обладает наибольшим сходством (42%) с МПО, что предполагает общее происхождение этих двух ферментов и схожесть их трехфрагментной пространственной структуры [20, 30]. Среди пероксидаз млекопитающих МПО является единственным ферментом, для которого выяснена его трехфрагментная структура [31, 32]. Представление об аналогичном строении ТПО как раз и базируется на структуре кристаллов МПО. Вторичная структура ТПО преимущественно состоит из α-спирали и, в меньшей степени — β-пластины [33].
Простетическая группа в каталитическом участке ТПО, содержащая гем, является производным ферропротопорфирина IX [34, 35]. В гемме ТПО железо находится в форме FeIII. Оно реагирует с перекисью водорода (Н2О2), в результате чего образуется соединение I, содержащие на 2 электрона больше, чем ТПО в исходном состоянии. Два электрона переносятся с железа, в результате чего образуется оксоферрил (FeIV=0) гем, а также с порфирина, в результате чего образуется порфирин π-катион радикал. Гем связывает участок в центре основной части белка, где, так же как и в МПО и ЛПО, бис-гидроксилированный гем b ковалентно связан при помощи эфирных мостиков с остатками Glu 399 и Asp 238 [36, 37]. Проксимальными лигандами гемма ТПО являются His 494 и Asn 579 (необходимы для достижения редокс-потециала железа), а дистальными His 239, Arg 396 и Gln 235 [38, 39]. Предполагается, что связи белка и гема формируются за счет механизма внутреннего процессинга. Энзиматически очищенная активная человеческая ТПО по данным электрофореза в SDS-полиактиламидном геле формирует плотно расположенные дублеты размером 105 — 110 кДа [40 — 42]. ТПО синтезируемая на полисомах поступает в эндоплазматический ретикулум, где происходит гликозилирование белкового ядра молекулы, после чего созревание фермента заканчивается в аппарате Гольджи.
Большая часть фермента обнаруживается на перинуклеарной мембране, в эндоплазматическом ретикулуме и во внутриклеточных везикулах. Этот пул внутриклеточной ТПО преимущественно имеет неправильную пространственную структуру и быстро распадается [43, 44]. Созревшая, с правильной структурой, энзиматически активная ТПО транспортируется к апикальному полюсу тироцитов. Там обнаруживается только 1,5 — 2% от всей синтезированной ТПО [45].
ТПО является ключевым ферментом биосинтеза тиреоидных гормонов. Она катализирует две энзиматические реакции: йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине (ТГ) и окислительное связывание моно- и дийодтирозинов с образованием Т4 и Т3, связанных с ТГ [46, 47]. Этот процесс происходит в области апикального полюса тироцитов, который обращён к просвету фолликула, где помимо этого локализуются и другие ферменты, вовлеченные в биосинтез тиреоидных гормонов (рис. 3) [48, 49]. Эти отдельные, но одновременно катализируемые реакции не специфичны для ТПО, а характерны и для пероксидаз животных, таких как ЛПО и МПО [36, 50].
Для энзиматических реакций, осуществляемых ТПО, необходим йод, Н2О2 и ТГ. Для того, чтобы воздействовать как йодирующий агент, йодид, аккумулирующий в тиреоците, в начале должен быть окислен. Эта реакция катализируется ТПО в присутствии Н2О2. Перекись водорода генерируется у апикального полюса тироцитов двойными оксидазами 1 и 2 (DUOX 1/2) — ферментами, принадлежащими к семейству НАДФ-Н оксидаз, которым необходимы НАДФ-Н и Са2+ [51 — 53].
Предполагается три возможных механизма, по которым осуществляется йодирование, катализируемое ТПО: свободно-радикальный механизм, ТПО-I+ — как промежуточный продукт или промежуточное йодирование с образованием гипойодита [54]. В последнем случае железо гема, входящего в ТПО, выступает в окисленной форме (ТПО-FeIII). FeIII окисляется Н2О2 с образованием каталитического промежуточного соединения I [Ep+.-FeIV= O порфирин-p-катион], содержащего оксиферрил-гем и, по сравнению с нативным ферментом, два дополнительных окислительных эквивалента [55 — 57]. Соединение I катализирует окисление двух электронов йодида с образованием фермент-связанного гипойодида (E-OI−), который йодирует остатки тирозина в тиреоглобулине до моно- и диодтирозина (МИТ, ДИТ) [58].
Второй реакцией, катализируемой ТПО, является связывание остатков йодтирозина с образованием тиреоидных гормонов T4 (DIT-DIT) и T3 (MIT-DIT) [59 — 61]. Эта реакция включается окислительный этап и неокислительное связывание и этап декомпозиции [62]. В соответствие с этой предполагаемой моделью, окисление одного электрона остатков йодтирозина продуцирует заряд, в итоге обеспечивающий связывание радикалов йодтирозина с образованием комплекса ТГ-Т4. Образование Т4 и Т3 зависит от нативной трёхмерной структуры ТГ, поскольку оно происходит в результате специфической конформации пептидов, являющихся акцепторами и донорами остатков йодтирозина [63] (рис. 4). В результате реакции отщепления образуются тиреоидные гормоны и остатки дегидроаланина в донорских участках ТГ [64, 65]. Активная форма ТПО, как для йодирования, так и для соединения йодтирозинов, наиболее вероятно p-катион I [ТПОp+. − FeIV= O].
Дефекты органификации йода, которые в тяжёлых случаях приводят к гипотиреозу, могут быть результатом нарушения синтеза ТГ, синтеза ТПО или продукции Н2О2. Мутации гена ТПО вероятно являются одной из двух основных причин нарушения органификации йода. Редукция или полное отсутствие активности ТПО, которое может быть следствием снижения связывания гема или субстрата, а также неправильной локализации или подавления энзиматической активности, являются важными причинами врожденного гипотиреоза [66 — 69].
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) являются наиболее распространенность органоспецифической аутоиммунной патологией, которая встречается примерно у 5% населения мира. К настоящему времени прошло уже 47 лет с тех пор, как были описаны антитела а антигену, отличающемуся от ТГ — антигену микросомальной фракции ЩЖ [70]. Несмотря на интенсивные исследования природа микросомального антигена оставалась неизвестной прочти 30 лет. Спустя много лет, в 1985 году, были получены первые данные о том, что микросомальным антигеном является ТПО [40, 71, 72].
Рис. 4. Диаграмма, иллюстрирую синтез тиреоидных гормонов — йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина до мнойодтирозинов (MIT) и дийодтирозинов (DIT), связывание MIT и DIT с образованием связанных с тиреоглобулином T3 и T4. (Tg — тиреоглобулин; TPO — тиреоидная пероксидаза; MIT — монойодтирозин; DIT — дийодтирозин).
ТПО, экспрессирующаяся на поверхности тироцита, является одним из основных антигенов ЩЖ, при этом предполагается, что аутоиммунная патология ЩЖ развивается вследствие агрессии, направленной на ТПО, как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета.
Антитела к ТПО (АТ-ТПО) являются маркером АЗЩЖ. Они присутствуют в сыворотке у большинства пациентов с болезнью Грейвса (80%), тиреоидитом Хашимото (более 90%), послеродовым тиреоидитом (2/3); их распространенность среди лиц без нарушения функции ЩЖ достигает 26% [73 — 77]. АТ-ТПО преимущественно продуцируются В-лимфоцитами, инфильтрирующими ЩЖ и их уровень отражает выраженность лимфоидной инфильтрации [78]. Аутоиммунный ответ к ТПО — поликлонален и циркулирующие АТ-ТПО преимущественно относятся к субклассам IgG1 и IgG4 с легкими κ-цепями; тем не менее, у тех же пациентов были обнаружены IgG2 и IgG3 с λ-цепями [79, 80]. ТПО и АТ-ТПО вовлечены в комплемент-зависимую цитотоксичность и антител-зависимые клеточно-опосредованные механизмы цитотоксичности, включающие NK-клетки [81 — 86]. Кроме того, было обнаружено, что ТПО может активировать каскад комплемента в несвязанном с антителами состоянии [87]. Наряду с этим было показано, что некоторые АТ-ТПО могут in vitro связывать ТПО и подавлять её ферментную активность, хотя эти данные весьма противоречивы [88, 89]. Недавно было высказано предположение, что для оказания эффектов АТ-ТПО необходимо участие FcR — рецептора иммуноглобулина, экспрессируемого тироцитами, который участвует в трансцитозе IgG сквозь эпителий [90]. Аутоиммунные процессы в ЩЖ являются Т-лимфоцит-зависимыми процессами. Эпитопы, которые распознаются Т-клетками — короткие линейные пептиды, образующиеся при процессинге ТПО в антиген-презентующий клетках (АПК), которые после связывания с молекулами МНС II класса (CD4+ T клетки) распознаются рецепторами Т-клеток. При использовании различных методов (синтетические пептиды, короткие пептиды бактериального происхождения) на молекуле ТПО, включая её трансмембранный домен, были идентифицированы некоторые эпитопы для Т-клеток [91 — 93]. Несмотря на то, что речь идет преимущественно об экспериментальных данных, они имеют большое значение, поскольку конкретный эпитоп ТПО, который задействован при АЗЩЖ остается до конца неизвестен. Кроме того, в целом необходимо ещё выяснить роль Т-клеток в инициации АЗЩЖ. Специфические антитела могут видоизменять Т-клеточную реакцию на ТПО при помощи модулирования презентации различных пептидов для Т-клеток [94].
Поликлональные АТ-ТПО, присутствующие в сыворотке крови пациентов с АЗЩЖ, реагируют с некоторыми эпитопами В-клеток, локализованными на поверхности ТПО. Первое отграничение эпитопов ТПО было сделано в сравнительном эксперименте с человеческими АТ-ТПО и мышиными моноклональными АТ-ТПО, распознававшими эпитопы, расположенные на четырёх доменах ТПО: A, B, C и D [95]. Эти пионерские исследования показали, что иммунодоминантный регион (ИДР) ТПО, распознаваемый антителами, ограничен участком, перекрывающим домены A и B [95]. Этот вывод был сделан позднее, после того, как были проведены исследования с моноклональными человеческими антителами в форме Fab фрагментов, продуцируемых В-лимфоцитами, инфильтрировавшими ЩЖ при болезни Грейвса и тиреоидите Хашимото [96, 97]. Оба региона, распознававшихся человеческими моноклональными антителами, представляли собой одни и те же домены А и В [98]. Кроме того, незначительная часть линейно расположенных эпитопов, распознанных АТ-ТПО вне ИДР, включали домены С2 и С21 [99]. Было показано, что большая часть эпитопов, которые распознаются АТ-ТПО — конформационны, т.е., зависят от третичной пространственной структуры и правильности складчатости молекулы ТПО [100, 101]. Точная локализация и структура прерывистого ИДР молекулы ТПО пока не выяснена. Недавние достаточно убедительные данные свидетельствуют о том, что ИДР ТПО ограничен МПО-подобным доменом [102, 103]. Влияние конформации ИДР ТПО было продемонстрировано в эксперименте с использованием человеческого Fabs и поликлональных антител против пептидов, которые могут экспрессироваться на поверхности человеческой АТ-ТПО [30, 104, 105]. Некоторые исследования идентифицировали фрагменты эпитопов ТПО и подтвердили переменчивую природу ИДР ТПО [106, 108]. Моделирование структуры ТПО на основании её гомологии с МПО позволяет предсказать потенциальную поверхность антигенов ТПО. Так были идентифицированы пептиды, прилежащие к эпитопам, локализованным в МПО-подобных доменах ТПО: остатки 713-717, 599-617, 210-225, 353-363, 549-563 [27, 106 — 109]. Кроме того, были постулировано наличие в ИДР БКК-подобного и ЭРФ-подобного доменов [110]. ЭРФ-подобная порция ТПО была исключена, тогда как БКК-подобный модуль вероятно влияет на ИДР лишь неспецифично [110]. Недавние экспериментальные данные позволили предположить, что БКК-подобный модуль ТПО является одной из частей варьирующего ИДР ТПО [106, 111]. Фрагмент ТПО, участвующий в связывании АТ-ТПО, в настоящему времени идентифицирован (остатки 210-225, 353-363, 549-563, 599-617, 713-720 и 766-775) в А и В доменах ИДР, локализованных в МПО-подобном и БКК-подобном модулях. В общем и целом, эти данные свидетельствуют о прерывистой и сложной природе ИДР. В нативной структуре ТПО, МПО- и БКК-подобные модули вероятно расположены в близком соседстве, образуя поверхность, узнаваемую АТ-ТПО у большинства пациентов с АЗЩЖ. Изучение ИДР ТПО с использованием человеческих, мышиных и кроличьих антител позволило предположить, что ИДР (А и В) образует отдельный комплекс в молекуле ТПО, расположенный в области остатков 599 — 617, лежащий в МПО-пободном домене [108]. Это свидетельствует о том, что складчатая структура молекулы ТПО имеет очень высокую плотность и генерирует отдельную высоко конформационную иммунодоминантную поверхность к которой образуются АТ-ТПО. Несмотря на это, БКК-подобный (содержащий остаток Tyr 772) и ЭРФ-подобный модули вместе с петлевым регионом ТПО, вероятно имеют важное значение для формирование трехмерной пространственной структуры, необходимой для связывания с антителами. Считается, что соотношение различных АТ-ТПО, направленных против отдельных эпитопов ИДР, не отражается на функции ЩЖ, сохраняется постоянным на протяжении длительного времени и детерминировано генетически [112 — 116].
ТПО является важнейшим ферментом, участвующим в биосинтезе гормонов ЩЖ и важнейшим антигеном при её аутоиммунных заболеваниях. АТ-ТПО является наиболее значимым маркером аутоиммунных тиреопатий, тем не менее, их роль в аутоиммунных процессах противоречива. В последние годы предпринималось много попыток идентификации и характеристики иммунно-доминантного региона ТПО и последовательности аминокислотных остатков, которые контактируют с АТ-ТПО. Имеющиеся в настоящее время и ожидаемые в будущем данные об иммунно-доминантном регионе ТПО могут в существенной мере помочь разработке подходов к модулированию иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ.
^ Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. Werner and Ingbar’s The Thyroid: a Fundamental Text, Braverman LE, Utiger RD (eds) 8th edn, 2000, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins.
^ Kimura S, Kotani T, McBride OW, et al. Human thyroid peroxidase: complete protein sequence, chromosome mapping, and identification two alternately spliced mRNAs. Proc Natl Acad Sci 84:5555-9.
^ de Vijlder JJ, Dinsart C, Libert F, et al. Regional localization of the thyroid peroxidase to human chromosome 2pter-p12. Cell Genet 1988; 47:170-2.
^ Damante G, Di Lauro R. Thyroid-specific gene Biochim Biophys Acta 1994; 1218:255-66.
^ Kambe F, Seo H. Thyroid-specific transcription factors. J 1997; 44:775-84.
^ Zanelli E, Henry M, Charvet B, Malthiery Y. Evidence alternate splicing in the thyroperoxidase messenger patients with Graves' disease. Biochem Biophys 1990; 17:735-41.
^ Ferrand M, Le Fourn V, Franc JL. Increasing diversity thyroperoxidase generated by alternative splicing. 2003; 278:3793-800.
^ Le Fourn V, Ferrand M, Franc JL. Differential expression thyroperoxidase mRNA splice variants in human thyroid Biochim Biophys Acta 2004; 1689:134-41.
^ Niccoli P, Fayadat L, Panneels V, et al. Thyroperoxidase in its alternatively spliced form (TPO2) enzymatically inactive and exhibits changes in intracellular processing and trafficking. J Biol Chem 1997; 272:29487-92.
^ Niccoli-Sire P, Fayadat L, Siffroi-Fernandez S, Franc JL. Alternatively spliced form of human thyroperoxidase, TPOzanelli: activity, intracellular trafficking, and hormonogenesis. Biochemistry 2001; 40:2572-9.
^ Fayadat L, Niccoli-Sire P, Lanet J, Franc JL. Role of intracellular trafficking of thyroperoxidase and involvement generated at the apical surface of thyroid cells in covalent heme binding. J Biol Chem 1999; 274:10533-8.
^ Elisei R, Vassart G, Ludgate M. Demonstration of the alternatively spliced form of thyroid peroxidase normal thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:700-2.
^ Gardas A, Lewartowska A, Sutton BJ, et al. Human thyroid peroxidase (TPO) isoforms, and TPO-2: analysis of protein expression in Graves’ tissue. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3752-7.
^ Kimura S, Ikeda-Saito M. Human myeloperoxidase peroxidase, two enzymes with separate and distinct physiological functions, are evolutionary related members gene family. Proteins 1988; 3:113-20.
^ Johnson KR, Nauseef WM, Care A, et al. Characterization of cDNA clones for human myeloperoxidase: predicted amino acid sequence and evidence for multiple mRNA species. Nucleic Acids Res 1987; 15:2013-28.
^ Morishita K, Tsuchiya M, Asano S, et al. Chromosomal gene structure of human myeloperoxidase and regulation of its expression by granulocyte colony-stimulating factor. J Biol Chem 1987; 262:15208-13.
^ Dull TJ, Uyeda C, Strosberg AD, et al. Molecular cloning of cDNAs encoding bovine and human lactoperoxidase. DNA Cell Biol 1990; 9:499-509.
^ Kiser C, Caterina CK, Engler JA, et al. Cloning and sequence analysis of the human salivary peroxidase-encoding cDNA. Gene 1996; 173:261-4.
^ Sakamaki K, Tomonaga M, Tsukui K, Nagata S. Molecular cloning and characterization of a chromosomal gene for human eosinophil peroxidase. J Biol Chem 1989; 264:16828-36.
^ Daiyasu H, Toh H. Molecular evolution of the myeloperoxidase family. J Mol Evol 2000; 51:433-5.
^ Magnusson RP, Gestautas J, Seto P, et al. Isolation and characterization of a cDNA clone for porcine thyroid peroxidase. FEBS Lett 1986; 208:391-6.
^ Libert F, Ruel J, Ludgate M, et al. Thyroperoxidase, an auto-antigen with a mosaic structure made of nuclear and mitochondrial gene molecules. EMBO J 1987; 13:4193-6.
^ Derwahl M, Seto P, Rapoport B. Complete nucleotide sequence of the cDNA for thyroid peroxidase in FRTL5 rat thyroid cells. Nucleic Acids Res 1989; 17:8380.
^ Kotani T, Umeki K, Yamamoto I, et al. Nucleotide sequence of the cDNA encoding mouse thyroid peroxidase. Gene 1993; 123:289-90.
^ Roitsch T, Lehle L. Structural requirement for protein glycosylation. Influence of acceptor peptides on cotranslational glycosylation of yeast invertase and site-directed mutagenesis around a sequon sequence. Eur J Biochem 1989; 181:525-9.
^RawitchAB, Pollock G, Yang SX, Taurog A. Thyroid peroxidase glycosylation: the location and nature of the N-linked oligosaccharide units in porcine thyroid peroxidase. Arch Biochem Biophys 1992; 297:32132-7.
^ Hobby P, Gardas A, Radomski R, et al. Identification of an immunodominant region recognized by human autoantibodies in a three-dimensional model of thyroid peroxidase. Endocrinology 2000; 141:2018-26.
^ Gardas A, Sohi MK, Sutton J, et al. Purification and crystallization of the autoantigen thyroid peroxidase from human Graves’ thyroid tissue. Biochem Biophys Res Commun 1997; 234:366-70.
^ Hendry E, Taylor G, Ziemnicka K, et al. Recombinant human thyroid peroxidase expressed in insect cells is soluble at high concentrations and forms diffracting crystals. J Endocrinol 1999; 160:R13-R5.
^ Kimura S, Hong YS, Kotani T, Kikkawa F. Structure of the human thyroid peroxidase gene: Comparison and relationship to the human myeloperoxidase gene. Biochem 1989; 28:4481-9.
^ Zeng J, Fenna RE. X-ray crystal structure of canine myeloperoxidase at 3 A resolution.J Mol Biol 1992; 226:185-207.
^ Fenna R, Zeng J, Davey C. Structure of the green heme in myeloperoxidase. Arch Biochem Biophys. 1995; 316:653-65.
^ Banga JP, Mahadevan D, Barton GJ, et al. Prediction of domain organisation and secondary structure of thyroid peroxidase, a human autoantigen involved in destructive thyroiditis. FEBS Lett 1990; 266:133-41.
^ Ohtaki S, Nakagawa H, Nakamura M, Yamazaki I. One- and two-electron oxidations of tyrosine, monoiodotyrosine, and diiodotyrosine catalyzed by hog thyroid peroxidase. J Biol Chem 1982; 257:13398-403.
^ Ohtaki S, Nakagawa H, Nakamura M, Yamazaki I. Reactions of purified hog thyroid peroxidase with H2O2, tyrosine, and methylmercaptoimidazole (goitrogen) in comparison with bovine lactoperoxidase. J Biol Chem 1982; 257:761-6.
^ Rae TD, Goff HM. The heme prosthetic group of lactoperoxidase. Structural characteristics of heme l and heme l-peptides. J Biol Chem 1998; 273:27968-77.
^ Taurog A. Molecular evolution of thyroid peroxidase. Biochimie 1999; 81:557-62.
^ Taurog A, Lothrop ML, Estabrook RW. Improvements in the isolation procedure for thyroid peroxidase: nature of the heme prosthetic group. Arch Biochem Biophys 1970; 139:221-9.
^ Krinsky MM, Alexander NM. Thyroid peroxidase. Nature of the heme binding to apoperoxidase. J Biol Chem 1971; 246:4755-8.
^ Czarnocka B, Ruf J, Ferrand M, et al. Purification of human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in autoimmune thyroid disease. FEBS Lett 1985; 190:147-52.
^ Nakagawa H, Kotani T, Ohtaki S, et al. Purification of thyroid peroxidase by monoclonal antibodyassisted immunoaffinity chromatography. Biochem Biophys Res Commun 1985; 127:8-14
^ Ohtaki S, Kotani T, Nakamura Y. Characterization of human thyroid peroxidase purified by monoclonal antibody-assisted chromatography. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:570-6.
^ Tice LW, Wollman SH. Ultrastructural localization of peroxidase activity on some membranes of the typical thyroid epithelial cell. Lab Invest 1972; 26:63-73.
^ Alquier C, Ruf J, Athouel-Haon AM, Carayon P. Immunocytochemical study of localization and traffic of thyroid peroxidase/microsomal antigen. Autoimmunity 1989; 3:113-23.
^ Fayadat L, Niccoli-Sire P, Lanet J, Franc JL. Human thyroperoxidase is largely retained and rapidly degraded in the endoplasmic reticulum. Its N-glycans are required for folding and intracellular trafficking. Endocrinology 1998; 139:4277-85.
^ Taurog A, Dorris ML, Doerge DR. Mechanism of simultaneous iodination and coupling catalyzed by thyroid peroxidase. Arch Biochem Biophys 1996; 330:24-32.
^ Furtmüller PG, Zederbauer M, Jantschko W, et al. Active site and catalytic mechanisms of human peroxidases. Arch Biochem Biophys 2006; 445:199-213.
^ Bjorkman U, Ekholm R. Hydrogen peroxide generation and its regulation in FRTL-5 and porcine thyroid cells. Endocrinology 1992; 130:393-9.
^ Carvalho DP, Dupuy C, Gorin Y, et al. The Ca2+- and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-dependent hydrogen peroxide generating system is induced by thyrotropin in porcine thyroid cells. Endocrinology 1996;137:1007-12.
^ Taurog A, Dorris ML, Lamas L. Comparison of lactoperoxidaseand thyroid peroxidase-catalyzed iodination and coupling. Endocrinology 1974; 94:1286-94.
^ Dupuy C, Ohayon R, Valent A, et al. Purification of a novel flavoprotein involved in the thyroid NADPH oxidase. Cloning of the porcine and human cdnas. J Biol Chem 1999; 274:37265-9.
^ De Deken X, Wang D, Many MC, et al. Cloning of two human thyroid cDNAs encoding new members of the NADPH oxidase family. J Biol Chem 2000; 275:23227-33.
^EdensWA, Sharling L, Cheng G, et al. Tyrosine cross-linking of extracellular matrix is catalyzed by Duox, a multidomain oxidase/peroxidase with homology to the phagocyte oxidase subunit gp91phox. J Cell Biol 2001; 154:879-891.
^ Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. In: Braverman L, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar’s The Thyroid 1996; Philapelphia: Lippincott Co: 48-71
^ Roberts JE, Hoffman BR, Rutter R, Hager LP. Electron-nuclear double resonance of horseradish peroxidase compound I. Detection of the porphyrin pi-cation radical. J Biol Chem 1981; 256:2118-21.
^ Björkstén F. Kinetic study of the horse-radish peroxidase-catalyzed oxidation of iodide. Biochem Biophys Acta 1970; 212:396-406.
^ Roman R, Dumbord HB. pH dependence of the oxidation of iodide by compound I of horseradish peroxidase. Biochemistry 1972; 11:2076-82.
^ Ohtaki S, Nakagawa H, Kimura S, Yamazaki I. Analyses of catalytic intermediates of hog thyroid peroxidase during its iodinating reaction. J Biol Chem 1981; 256:805-10.
^ Deme D, Gavaret JM, Pommier J, Nunez J. Maximal number of hormonogenic iodotyrosine residues in thyroglobulin iodinated by thyroid peroxidase. Eur J Biochem 1976; 70:7-13.
^ Gavaret JM, Cahnmann HJ, Nunez J. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin. The mechanism of the coupling reaction. J Biol Chem 1981; 256:9167-73.
^ Virion A, Copurtin F, Deme D, et al. Spectral characteristics and catalytic properties of thyroid peroxidase-H2O2 compounds in the iodination and coupling reactions. Arch Biochem Biophys 1985; 242:41-7.
^ Gavaret JM, Cahnmann HJ, Nunez J. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin. The mechanism of the coupling reaction. J Biol Chem 1981; 256:9167-73.
^ Cahnmann HJ, Pommier J, Nunez J. Spatial requirement for coupling of iodotyrosine residues to form thyroid hormones. Proc Natl Acad Sci U S A 1977; 74:5333-5.
^ Gavaret JM, Nunez J, Cahnmann HJ. Formation of dehydroalanine residues during thyroid hormone synthesis in thyroglobulin. J Biol Chem 1980; 255:5281-5.
^ Taurog A. Thyroid peroxidase and thyroxine biosynthesis. Recent Prog Horm Res 1970; 26:189-247.
^ De Carvalho DP, Rego KGM, Rosenthal D. Thyroid peroxidase in dyshormonogenic goiters with organification and thyroglobulin defects. Thyroid 1994; 4:421-6.
^ Bikker H, Baas F, De Vijlder JJM. Molecular analysis of mutated thyroid peroxidase detected in patients with total iodide organification defects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:649-53.
^ Bakker B, Bikker H, Vulsma T, et al. Two decades of screening for congenital hypothyroidism in The Netherlands: TPO gene mutations in total iodide organification defects (an update). J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3708-12.
^ Belyavin G, Trotter WR. Investigations of thyroid antigens reacting with Hashimoto sera. Evidence for an antigen other than thyroglobulin. Lancet 1959 Mar; 1:648-652.
^ Czarnocka B, Ruf J, Ferrand M, et al. Parente antigenique entre la peroxidase thyroidienne et l’antigene microsomal implique dans les affections auto-immunes de la thyroide. C R Acad Sc (Paris) 1985; 300:577-80.
^ Portmann L, Hamada N, Heinrich G, DeGroot LJ. Anti-thyroid peroxidase antibody in patients with autoimmune thyroid disease: possible identity with anti-microsomal antibody. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:1001-3.
^ Kotani T, Umeki K, Matsunaga S, et al. Detection of autoantibodies to thyroid peroxidase in autoimmune thyroid diseases by micro-ELISA and immunoblotting. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:928-33.
^ Carayon P, Ruf J. (eds.) Thyroperoxidase and thyroid autoimmunity Inserm/John Libbey Eurotext 1990; 207:1-358.
^ Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Anti-thyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:661-9.
^ Doullay F, Ruf J, Codaccioni JL, Carayon P. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxidase in patients with various thyroid and autoimmune diseases. Autoimmunity 1991; 9:237-44.
^ Prummel MF, Wiersinga WM. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19:1-15.
^ Yoshida H, Amino N, Yagawa K, et al. Association of serum antithyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland: Studies of seventy autopsied cases. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46:859-62.
^ Parkes AB, McLachlan SM, Bird P, Rees Smith B. The distribution of microsomal and thyroglobulin antibody activity among the IgG subclasses. Clin Exp Immunol 1984; 57:239-43.
^ Weetman AP, Black CM, Cohen SB, et al. Affinity purification of IgG subclasses and the distribution of thyroid auto-antibody reactivity in Hashimoto’s thyroiditis. Scand J Immunol 1989; 30:73-82.
^ Khoury EL, Hammond L, Bottazzo GF, Doniach D. Presence of the organ-specific microsomal autoantigen on the surface of human thyroid cells in culture: its involvement in complementmediated cytotoxicity. Clin Exp Immunol 1981; 45:316-28.
^ Wadeleux P, Winand-Devigne J, Ruf J., et al. Cytotoxic assay of circulating thyroid peroxidase antibodies. Autoimmunity 1989; 4:247-54.
^ Chiovato L, Bassi P, Santini F, et al. Antibodies producing complement-mediated thyroid cytotoxicity in patients with atrophic or goitrous autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1700-5.
^ Bogner U, Schleusener H, Wall JR. Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity against human thyroid cells in Hashimoto's thyroiditis but not Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59:734-8.
^ Rodien P, Madec AM, Ruf J, et al. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease: relationship to antithyroperoxidase antibodies. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2595-600.
^ Guo J, Jaume JC, Rapoport B, McLachlan SM. Recombinant thyroid peroxidase-specific Fab converted to immunoglobulin G (IgG) molecules: evidence for thyroid cell damage by IgG1, but not IgG4, autoantibodies.J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:925-31.
^ Blanchin S, Estienne V, Durand-Gorde JM, et al. Complement activation by direct C4 binding to thyroperoxidase in Hashimoto's thyroiditis. Endocrinology 2003; 144:5422-9.
^ Okamoto Y, Hamada N, Saito H, et al. Thyroid peroxidase activity-inhibiting immunoglobulins in patients with autoimmune thyroid desease. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:730-4.
^ Saller B, Hörmann R, Mann K. Heterogeneity of autoantibodies against thyroid peroxidase in autoimmune thyroid disease: evidence against antibodies directly inhibiting peroxidase activity as regulatory factors in thyroid hormone metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:188-95.
^ Estienne V, Duthoit C, Reichter M, et al. Androgen-dependent expression of FcgammaRIIB2 by thyrocytes from patients with autoimmune Graves' disease: a possible molecular clue for sex dependence of autoimmune disease. FASEB J. 2002; 16(9):1087-92.
^ Tandon N, Freeman M, Weetman AP. T cell responses to synthetic thyroid peroxidase peptides in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 1991; 86:56-60.
^ Dayan CM, Londei M, Corcoran ARE, et al. Autoantigen recognition by thyroid-infiltrating T cells in Graves’ disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:7415-9.
^ Ewins DL, Barnett PS, Ratanachaiyavong S, et al. Antigen-specific T cell recognition of affinity-purified and recombinant thyroid per oxidase in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 1992; 90:93-8.
^ Quaratino S, Ruf J, Osman M, et al. Human autoantibodies modulate the T cell epitope repertoire but fail to unmask a pathogenic cryptic epitope. J Immunol 2005, 174:557-63.
^ Ruf J, Toubert ME, Czarnocka B, et al. Relationship between immunological structure and biochemical properties of human thyroid peroxidase. Endocrinology 1989; 125:1211-18.
^ Chazenbalk GD, Portolano S, Russo D, et al. Human organ-specific autoimmune disease. Molecular cloning and expression of an autoantibody gene repertoire for a major autoantigen reveals an antigenic immunodominant region and restricted immunoglobulin gene usage in the target organ. J Clin Invest 1993; 92:62-74.
^ Guo J, Mcintosh RS, Czarnocka B, et al. Relationship between autoantibody epitopic recognition and immunoglobulin gene usage. Clin Exp Immunol 1998; 111:408-14.
^ Tonacchera M, Cetani F, Costagliola S, et al. Mapping thyroid peroxidase epitopes using recombinant protein fragments. Eur J Endocrinol 1995; 132:53-61.
^ Nakajima Y, Howells RD, Pegg C, et al. Structure-activity analysis of microsomal antigen/thyroid peroxidase. Mol Cell Endocrinol 1987; 53:15-23.
^ Gardas A, Domek H, Czarnocka B. The effect of dithiotreitol on thyroid peroxidase and microsomal antigen epitopes recognized by auto and monoclonal antibodies. Autoimmunity 1990; 7:149-56.
^ Xiong Z, Farilla L, Guo J, et al. Does the autoantibody immunodominant region on thyroid peroxidase include amino acid residues 742-771? Thyroid 2001; 11:227- 31.
^ Pichurin P, Guo J, Yan X, et al. Human monoclonal autoantibodies to B-cell epitopes outside the thyroid peroxidase autoantibody immunodominant region. Thyroid 2001; 11:301-13.
^ Chazenbalk GD, Constante G, Portolano S, et al. The immunodominant region on human thyroid peroxidase recognized by autoantibodies does not contain the monoclonal antibody 47/c21 linear epitope. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1715-8.
^ Portolano S, Chazenbalk GD, Seto P, et al. Recognition by recombinant autoimmune thyroid disease-derived Fab fragments of a dominant conformational epitope on human thyroid peroxidase. J Clin Invest 1992; 90:720-6.
^ Bresson D, Cerutti M, Devauchelle G, et al. Localization of the discontinuous immunodominant region recognized by human anti-thyroperoxidase autoantibodies in autoimmune thyroid diseases. J Biol Chem 2003; 278:9560-9.
^ Bresson D, Pugnière M, Roquet F, et al. Directed mutagenesis in region 713-720 of human thyroperoxidase assigns 713KEPED717 residues as being involved in the B domain of the discontinuous immunodominant region recognized by human autoantibodies. J Biol Chem 2004; 279:39058-67.
^ Bresson D, Rubuffat SA, Nguyen B, et al. New insights into the conformational dominant epitopes on thyroid peroxidase recognized by human autoantibodies. Endocrinology 2005; 146:2834-44.
^ Finke R, Seto P, Ruf J, et al. Determination at the molecular level of a B-cell epitope on thyroid peroxidase likely to be associated with autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:919-21.
^ Estienne V, Duthoit C, Vinet L, et al. A conformational B-cell epitope on the C-terminal end of the extracellular part of human thyroid peroxidase. J Biol Chem 1998; 273:8056-62.
^ Guo J, McLachlan SM, Rapoport B. Localization of the thyroid peroxidase autoantibody immunodominant region to a junctional region containing portions of the domains homologous to complement control protein and myeloperoxidase. J Biol Chem 2002, 277:40189-95.
^ Jastrzebska-Bohaterowicz E, Gardas A. Proportion of antibodies to the A and B immunodominant regions of thyroid peroxidase in Graves and Hashimoto disease. Autoimmunity 2004; 37:211-6.
^ Jaume JC, Costante G, Nishikava T, et al. Thyroid peroxidase autoantibody fingerprints in hypothyroid and euthyroid individuals. I. Cross-sectional study in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:994-9.
^ Jaume JC, ParkesAB, Lazarus JH, et al. Thyroid peroxidase autoantibody fingerprints. II. A longitudinal study in postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1000-5.
^ Jaume JC, Guo J, Paulus DL, et al. Evidence for genetic transmission of thyroid peroxidase autoantibody epitopic “fingerprinting”. J Clin Endocrinol Metab 1999; 82:2639-44.
^ Jastrzebska-Bohaterowicz E, Gardas A. Proportion of antibodies to the A and B immunodominant regions of thyroid peroxidase in Graves and Hashimoto disease. Autoimmunity 2004; 37:211-16.
Наследственные формы рака щитовидной железы Мартин Шлумбергер (Martin Schlumberger)
N 3–2000
Многоузловой зоб Петер Лаурберг (Peter Laurberg)
N 2–2000
Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы Джан Р. Стокигт (Jan R Stockigt)
Полнотекстовые варианты предыдущих выпусков "Thyroid International" на английском языке вы можете найти в интернете: www.thyrolink.com
Полный текст русских переводов "Thyroid International", а также другую информацию по тиреоидологии вы можете найти в интернете на сервере ТИРОНЕТ: www.thyronet.ru
