Современные концепции диагностики и лечения эндокринной офтальмопатии  

Герасимос Крассас¹, Вильмар Вирсинга²
Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Panagia General Hospital, Thessaloniki, Greece
Department of Endocrinology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, The Netherlands
Thyroid international 4 — 2005 (перевод В.В. Фадеева)

Герасимос Крассас (Gerasimos E. Krassas) заведующей отделом эндокринологии, диабета и метаболизма госпиталя Панагия в Салониках (Греция). В настоящее время является президентом Греческого Общества по изучению гормона роста, а в прошлом занимал пост вице-президента всего Греческого Эндокринологического Общества. Является членом EUGOGO (Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса), Американского Эндокринологического Общества, Британского Эндокринологического Общества, Европейской Тиреоидологической Ассоциации (ЕТА) и Греческого Эндокринологического Общества. В 2002 году был на 4 года избран членом исполнительного комитета ЕТА. Является автором и соавтором более 250 публикаций в национальных и международных реферируемых журналах, а также руководств по эндокринологии и патологии щитовидной железы. Профессор Крассас входит в редколлегию журналов «Journal of Endocrinological Investigation», «Hormones», «Endocrinologia» и «Archives of Andrology». Его основными научными интересами являются заболевания щитовидной железы, репродуктивная эндокринология и ожирение.

Вильмар Вирсинга (Wilmar M. Wiersinga) профессор эндокринологии университета Амстердама и руководитель отдела Эндокринологии и Метаболизма Академического Медицинского Центра Амстердама. В настоящее время является президентом голландского эндокринологического общества, членом исполнительного комитета Европейской Тиреоидологической Ассоциации, членом исполнительного комитета Европейской федерации эндокринологических обществ, европейским издателем журнала «Clinical Endocrinology», членом редакционной коллегии журнала «Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism» и президентом Европейской Тиреоидологической Ассоциации. Профессор Вирсинга участвовал в подготовке программы нескольких последних европейских эндокринологических конгрессов.

[вверх] [к оглавлению]

ВВЕДЕНИЕ

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является наиболее частой и наиболее важной экстратиреоидной патологией при болезни Грейвса (БГ). Многочисленные синонимы ЭОП (офтальмопатия Грейвса, аутоиммунная офтальмопатия, орбитопатия) отражают многоликость её клинических проявлений и недостаточную ясность патогенеза, естественного течения и подходов к лечению.

[вверх] [к оглавлению]

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

При клиническом обследовании ЭОП обнаруживается примерно у трети пациентов с БГ, однако при помощи современных методов визуализации орбиты она может быть продемонстрирована практически у всех [1, 2]. Возможно, в последние годы её распространенность уменьшается, что может быть связано с более ранней диагностикой тиреотоксикоза за счет использования более точных методов гормонального исследования (высокочувствительные методы определения ТТГ, внедренные в 80-х годах), поскольку своевременное лечение тиреотоксикоза при БГ снижает риск манифестации ЭОП. В какой-то мере, это может быть связано с уменьшением распространенности курения, которое является одним из факторов риска манифестации и прогрессирования ЭОП [3, 4]. У большинства пациентов определяется ЭОП достаточно умеренной выраженность, которая не требует специфического лечения, но примерно в 5% случаев ЭОП имеет тяжелое течение и порой угрожает зрению [2, 5]. Данных о частоте новых случаев ЭОП достаточно мало. По данным Bartley [6] адаптированная по возрасту частота новых случаев ЭОП в Миннесоте составила 16 случаев на 100 000 населения в год для женщин и 2,9 случаев на 100 000 в год для мужчин. В возрастной динамике были отмечены два пика заболеваемости: в 40 — 44 года и в 60 — 64 года у женщин, а у мужчин в 45 — 49 лет и в 65 — 69 лет [6]. Средний возраст манифестации оказался несколько выше у мужчин. ЭОП имеет тенденцию быть несколько тяжелее у более пожилых пациентов, а у мужчин несколько более часто и более тяжело происходит вовлечение в процесс глазного яблока [7 — 9]. Так, по данным одного исследования соотношение женщины/мужчины при легкой ЭОП составило 9,3, при умеренной ЭОП — 3,2, а при тяжёлой ЭОП — 1,4 [7]. В другом исследовании соотношение женщин и мужчин среди пациентов с ЭОП без вовлечения в процесс глазного яблока 3,4, среди пациентов с ЭОП и вовлечением глазного яблока — 2,1, а среди пациентов с эутиреоидной БГ (изолированная офтальмопатия) — всего 0,7 [9]. Причина таких половых отличий не вполне понятна, хотя возможно определенную роль играет большая распространенность курения среди мужчин.

[вверх] [к оглавлению]

ПАТОГЕНЕЗ

Изменения, которые развиваются при ЭОП, хорошо понятны с механистических позиций. Увеличение глазодвигательных мышц (ГДМ) и объема ретробульбарной жировой ткани — постоянные компоненты ЭОП, приводят к увеличению ретробульбарного давления, поскольку орбита представляет собой замкнутую костную полость. Отсюда понятно, как увеличивающиеся в объеме ретробульбарные ткани и давление в полости глазницы обусловливают экзофтальм, покраснение глаз, нарушение подвижности глаз, диплопию, а в тяжёлых случаях — нейропатию зрительного нерва. Отек ретробульбарных тканей во многом связан со значительным увеличение секреции гликозаминогликанов (ГАГ) фибробластами тканей орбиты. При биопсии пораженных ГДМ выявляется значительное расширение эндомиозиального пространства, обусловленное увеличением числа коллагеновых волокон, содержащих гранулированный аморфный материал, содержащий гиалуроновую кислоту [10]. При ЭОП содержание ГАГ в соединительной ткани  орбиты составляет 254 мкг на грамм жидкостного компонента, тогда как в контроле этот показатель составляет около 150 мкг/г; наибольшие скопления ГАГ оказались обусловлены избытком хондроитин-сульфата и гиалуроновой кислоты [11]. Большое количество осмотически активных полиаминных групп ГАГ связывает большое количество воды, приводя к увеличению объема измененных тканей. Исследования in vitro показали, что фибробласты орбиты могут начать продуцировать ГАГ в ответ на воздействие различных цитокинов. Эти цитокины могут продуцироваться Т-лимфоцитами, инфильтрирующими ткани орбиты. Накопленные данные способствовали формированию широко принятой точки зрения о том, что фибробласты являются первичной мишенью аутоиммунной агрессии.

Следующим вопросом является природа аутоантигена. В настоящее время, опять же, существует достаточно распространенное представление о том, что полноцепочечный рецептор тиреотропного гормона (рТТГ) экспрессируется на уровне матричной РНК и белка в ретробульбарной жировой и соединительной ткани у пациентов с ЭОП, но практически на том же уровне, что и в контрольной группе лиц без ЭОП. Этот экспрессированный рецептор обладает функциональными свойствами, поскольку было показано, что при воздействии на него ТТГ происходит увеличение продукции цАМФ. Кроме того, ряд исследований показал, что при дифференцировке орбитальных преадипоцитов в адипоциты (как при ЭОП, так и в норме) происходит существенное повышение экспрессии рТТГ [12]. Отсюда и возникает концепция о том, что клетками-мишенями при ЭОП могут быть субпопуляции фибробластов, при стимуляции которых, в процессе дифференцировки из преадипоцитов, происходит значительная экспрессия рТТГ.

Тогда возникает вопрос о том, является ли рТТГ общим антигеном для щитовидной железы и тканей орбиты. Ряд недавно опубликованных исследований, в какой-то мере, поддерживают эту гипотезу. Так у пациентов с нелеченной болезнью Грейвса распространенность ЭОП напрямую коррелировала с уровнем стимулирующих антител к рТТГ (сАТ-рТТГ) [13]. В другом исследовании, в которое были включены пациенты с болезнью Грейвса, у которых на протяжении как минимум 2 месяцев поддерживалось эутиреоидное состояние, была выявлена прямая зависимость между уровнем АТ-рТТГ сыворотки и количественно оцененными показателями выраженности ЭОП, такими как проптоз и число баллов по шкале клинической активности (CAS) [14].

Каким тогда образом можно объяснить возможность развития ЭОП на фоне эутиреоза или даже гипотиреоза? Можно ли в этих случаях предположить, что одновременная выработка блокирующих антител к рТТГ (бАТ-рТТГ) предотвращает развитие тиреотоксикоза [15], но не предотвращает влияние сАТ-рТТГ на ткани орбиты? Продолжая разбирать необъяснимые на сегодняшний день аспекты патогенеза ЭОП, следует заметить, что не у всех пациентов с болезнью Грейвса со значительным повышением уровня сАТ-рТТГ развивается клинически выраженная ЭОП, хотя у большей части, если не у всех пациентов вовлечение орбиты может быть выявлено инструментальными методами.

[вверх] [к оглавлению]

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ЭОП клинически явно выражена примерно у 35% пациентов с болезнью Грейвса, при этом специальные методы выявляют субклинически протекающую ЭОП у большинства из них [2]. Клиническая картина ЭОП весьма вариабельна. Как правило, процесс — двусторонний, но в отдельных случаях может быть унилатеральным. Манифестация ЭОП может быть как бурной, так и постепенной. Как правило, начальными симптомами бывают явления дискомфорта в глазах и появление периорбитальной отечности. Не так редко в начале они принимаются за «аллергию». К другим достаточно частым симптомам относятся ретроорбитальная боль, которая может провоцироваться при взгляде в какую-то определенную сторону, а также диплопия. Утолщение глазодвигательных мышц (ГДМ), как правило, нижней и медиальной прямых — типичное для ЭОП явление, которое поражает оба глаза, даже если клинически процесс представляется унилатеральным [16]. Нарушение подвижности глаз встречается примерно у 60% пациентов с ЭОП [2, 17], при этом у части из них отсутствует диплопия вследствие симметричного вовлечения в процесс структур обоих глаз или ослабления зрения. Нейропатия зрительного нерва встречается достаточно редко; пациенты при этом могут отмечать появление скотом, которые не исчезают при перемене угла зрения или закрытии другого глаза, нарушение цветоощущения, выпадение полей зрения [2, 18]. Чаще всего нейропатия зрительного нерва развивается у пожилых мужчин с сопутствующим сахарным диабетом и сосудистой патологией.

Временное взаимоотношение манифестации офтальмопатии и тиреотоксикоза

Примерно в 60 — 85% случаев интервал между манифестацией ЭОП и тиреотоксикоза составляет не более 18 месяцев [2, 19 — 21]. ЭОП может предшествовать или следовать за развитием тиреотоксикоза, а также может быть связана с другим функциональным состоянием щитовидной железы. По данным Bartley et al [22] среди 120 пациентов с ЭОП у 90% определялся тиреотоксикоз, у 0,8% — гипотиреоз, у 3,3% — аутоиммунный тиреоидит, а у 5,8% — патология щитовидной железы не выявлялась. По данным Kendler et al [20] среди 557 пациентов с ЭОП у 61% был тиреотоксикоз, который выявлялся до ЭОП или одновременно с ней, тогда как у 20% женщин и 11% мужчин обнаруживался гипотиреоз, а у 34% женщин и 16% мужчин — эутиреоз; у пациентов старше 50 лет с большей вероятностью, чем у более молодых выявлялся гипотиреоз или эутиреоз.

[вверх] [к оглавлению]

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ОФТАЛЬМОПАТИИ ПРИ ОТСУТСТВИИ ЛЕЧЕНИЯ

У большинства пациентов с ЭОП заболевание выражено весьма умеренно и, как правило, не требует какого-либо лечения [4]. Наблюдения Rundle [23, 24], сделанные несколько десятилетий назад, судя по всему, как раз и отражают течение ЭОП. На ранней фазе происходит прогрессивное утяжеление заболевания, которое, достигнув максимума, сменяется постепенным улучшением. На схеме Rundle, кривая изображающая тяжесть заболевания не возвращается до исходного уровня. Гипотетические взаимоотношения между активностью и тяжестью ЭОП по мере её естественного течения представляет схема Wiersinga и Prummel, изображённая на рис. 1. В одном и ранних исследований [23] на протяжении 15 лет и более динамически наблюдались 104 пациента с ЭОП. На протяжении исследования выраженность экзофтальма не изменилась у 75 из них, а у 2/3 не было отмечено динамики со стороны изменений глазодвигательных мышц. В другом исследовании [25] каждые 3 месяца на протяжении более года наблюдались 59 пациентов, у которых поддерживалось эутиреоидное состояние, при этом какого-либо лечения по поводу собственно ЭОП никто из пациентов не получал. Каких-либо изменений индекса офтальмопатии не было отмечено у 22% пациентов, тогда как у 64,4% определялось его умеренное улучшение, а у 13,5% произошло ухудшение, потребовавшее назначения лечения. В этом исследовании было выявлено улучшение большинства параметров, по которым оценивается тяжесть ЭОП; наименьшая динамика была отмечена для проптоза. Эти данные согласуются с обоими выводами, сделанными Rundle: во-первых, при естественном течении ЭОП достаточно часто происходит самопроизвольное разрешение, которое редко бывает полным, во-вторых, по данным клинического наблюдения, проптозу, в меньшей степени, чем другим проявленияя ЭОП, свойственна эта тенденция.

Понимание естественного течения ЭОП имеет большое клиническое значение, кроме того, объясняет, почему различные исследования, изучавшие лечение, приходили к разным выводам. На момент обследования пациента, врачу важно представлять, какому этапу кривой Rundle соответствует процесс: восходящей части (утяжеление) или, при той же самой тяжести ЭОП нисходящей (разрешение). В последнем случае улучшение на фоне назначенной терапии может быть интерпретировано, как обусловленное этим лечением, хотя, на самом деле, оно связано с естественной ремиссией. Кроме того, отсутствие эффекта лечения может быть связано не с тем, что это лечение не оказывает влияния на процесс, а с тем, что у пациента была неактивная фаза ЭОП. В связи с этим нужно чётко понимать разницу между тяжестью и активностью ЭОП. Активная ЭОП соответствует стадии, в которую она манифестирует или утяжеляется и у пациента происходит прогрессивное ухудшение имеющихся проявлений ЭОП. В противоположность этому, при неактивной или «выгоревшей» ЭОП процесс остается стабильным, несмотря на то, что пациент продолжает предъявлять серьезные жалобы. Концепция активности ЭОП особенно важна в связи с тем, что лечение будет эффективно только на ранней, активной стадии заболевания.

[вверх] [к оглавлению]

ДИАГНОСТИКА

Диагностика ЭОП обычно проста в том случае, если известно, что у пациента болезнь Грейвса. Если же первым проявлением заболевания оказывается унилатеральный проптоз, или если у пациента отсутствует нарушение функции ЩЖ (при отсутствии данных о патологии ЩЖ в анамнезе), необходимо исключить другую причину глазной патологии. При унилатеральном проптозе необходимо исключить ретробульбарную опухоль, каротидно-кавернозную фистулу, унилатеральную миопию и другие воспалительные орбитопатии [26]. Тем не менее, следует иметь в виду, что ЭОП является наиболее частой причиной не только двустороннего, но и одностороннего проптоза. Определенные сложности могут возникнуть при миастении, поскольку, она может сочетаться с аутоиммунной патологией щитовидной железы [27]; следует заметить, что птоз, который является частым ранним симптомом миастении, при ЭОП встречается очень редко. Выявление нарушения функции ЩЖ, проптоза, нейропатии зрительного нерва или рестриктивной миопатии в пациента с ретракцией век позволяют подтвердить диагноз. При отсутствии ретракции век, для подтверждения диагноза нарушение функции ЩЖ должно сочетаться с проптозом, нейропатией зрительного нерва или рестриктивной миопатией. Другими проявлениями, которые с высокой вероятностью свидетельствуют об ЭОП, являются отставание века от края радужки при движении глаз, а также изменение контура (формы) верхнего века, которое обозначается как латеральная выпуклость.

УЗИ орбит, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография могут использоваться для визуализации патологических изменений ретробульбарных структур. УЗИ является дешевым и доступным исследованием, которое не сопровождается облучением [28, 30]. К достоинствам КТ относятся точная визуализация вершины отбиты, умеренная стоимость и небольшая длительность исследования. Некоторые офтальмохирурги, например, в амстердамской группе по лечению ЭОП, при планировании декомпрессии отдают предпочтение результатам КТ перед МРТ, аргументируя это тем, что КТ четко визуализирует особенности костной архитектуры глазницы. Тем не менее, повторяющееся облучение хрусталика, которое несет риск развития катаракты, является серьезным недостатком КТ [31 — 37]. В связи с этим, методом выбора является МРТ, не несущее лучевой нагрузки, что позволят проводить исследование в динамике [38 — 42]. С другой стороны, количественное МРТ является дорогостоящим методом, который при этом не позволяет выявить изменения строго специфичные именно для ЭОП. Сцинтиграфия с октреосканом — препаратом, позволяющим визуализировать рецепторы соматостатина in vivo, обладает в этом плане высокой специфичностью и может рассматриваться как полуобъективный методов в обследовании пациентов с ЭОП, как до так и на фоне иммуносупрессивной терапии [43, 44]. Позитивные данные сцинтиграфии с октреосканом свидетельствуют о клинической активности заболевания и позволяют прогнозировать хороший эффект иммуносупрессивной терапии. Тем не менее, следует учитывать, что это весьма дорогостоящее исследование, которое сопровождается лучевой нагрузкой, при этом не обладает достаточной специфичностью и не позволяет детализировать состояние структур орбиты. Таким образом, методом выбора визуализации орбиты в случаях проптоза или диплопии неясного генеза, а также перед операцией декомпрессии орбиты следует признать МРТ.

[вверх] [к оглавлению]

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПРИ ЭОП

При ЭОП происходит существенное ухудшение общего качества жизни, связанного с состоянием здоровья, при этом оно оказывается ниже, чем при ряде других хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, эмфизема легких и сердечная недостаточность. Наряду со шкалами, оценивающими общее качество жизни, был создан специальный опросник GO-QOL (GO-Quality-of-Life — качество жизни при офтальмопатии Грейвса), состоящий из двух подшкал. Первая предназначена для оценки зрительных функций (8 вопросов относительно степени ограничения зрительных способностей и/или диплопии), а вторая подшкала — для оценки внешнего вида (8 вопросов о психологических проблемах, возникающих в связи с изменением внешности) [45, 46] (табл. 1).

Опросник GO-QOL оказался приемлемым и достаточно надежным инструментом. При расчете исходят из того, что значительные ограничения соответствуют 1, незначительные — 2, отсутствие ограничения — 3. Полученные в двух опросниках (вопросы 1 — 8 и 9 — 16) значения складываются, в результате в каждом получается по промежуточному баллу от 8 до 24. Окончательный бал рассчитывается по формуле: (промежуточный балл − 8)/16 × 100. Он может варьировать от 0 до 100, при этом чем он больше, тем лучше состояние пациента. Минимальная клинически значимая разница (МКЗР) по опроснику GO-QOL была получена при обследовании пациентов до и после лечения ЭОП. Исходя из результатов опроса пациентов, изменения более 6 баллов (минимальное хирургическое вмешательство) или более 10 баллов (хирургическая декомпрессия, иммуносупрессия) как раз и являются МКЗР по GO-QOL [47]. Кроме того, был сделан вывод о том, что GO-QOL является эффективным инструментом оценки динамики изменений зрительной функции и внешнего вида пациентов с ЭОП. Опросник GO-QOL переведен на 6 языков (голландский, английский, французский, немецкий, греческий и итальянский), может быть получен на сайте www.eugogo.org и использован для проведения клинических исследований.

Достаточно мало известно об отдаленном влиянии ЭОП на качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), после того, как лечение полностью завершено. Наблюдение 120 пациентов с ЭОП на протяжении 10 лет показало, что 61% из них указывал на то, что изменения со стороны глаз полностью не регрессировали до исходного состояния; 52% пациентов посчитали, что их внешность не полностью нормализовалась, а 28% не были удовлетворены внешним видом своих глаз [22].

Недавно были опубликованы результаты обследования 163 пациентов с ЭОП, которые в среднем наблюдались на протяжении 11,7 лет [48]. В результате, за это время, их зрительная функция улучшилась на 23,5 баллоа по шкале GO-QOL (p < 0,001), а внешний вид — на 17,1 балла (p < 0,001) по сравнению с данными этого опросника до начала лечения. Поскольку GO-QOL специфически оценивает ограничения зрительных функций вследствие ЭОП, при её заполнении здоровым человеком, должно получиться 100 баллов (нет ограничений). В обсуждаемом исследовании 100 баллов было получено при повторном тестировании у 30% пациентов в отношении зрительной функции и у 19% пациентов в отношении внешнего вида; у 57% и 61% пациентов соответственно было получено менее 90 баллов, а у 12% и 13% — ниже 50 баллов.

Ещё одно достаточно интересное короткое когортное проспективное исследование было выполнено Terwee и её коллегами [49]. Они обследовали 164 пациента с ЭОП, которым в дальнейшем было запланировано то или иное обследование. Пациенты заполняли GO-QOL до, а затем через 3 и 6 месяцев после проведенного лечения. Положительная динамика по GO-QOL в тех случаях, когда по клиническим данным был достигнут максимальный эффект от лечения составила около 10 — 20 баллов, за исключением, когда пациентам предпринималось оперативное вмешательство на глазодвигательных мышцах или веках (3 — 4 балла). После сопоставления результатов анкетирования и лечения выяснилось, что динамика порядка 10 баллов соответствует умеренной эффективности лечения, порядка 20 баллов и более — высокой эффективности лечения, тогда как динамика по GO-QOL около 3 — 4 баллов соответствует плохим результатам лечения [49].

Таким образом, ЭОП оказывает значительный негативный эффект на КЖСЗ, даже спустя многие годы после окончания лечения. В одном сравнительном исследовании было показано, что данные о КЖСЗ могут быть полезны для выявления проблем, заслуживающих наибольшего внимания [50], а также для решения вопроса о том, на что именно должны тратиться исследовательские фонды — то есть на изучение заболеваний, при которых КЖСЗ страдает в наибольшей степени [51]. К таким проблемам, которые требуют большего финансирования, в полной мере относится ЭОП, поскольку остро назрела необходимость разработки более эффективных методов лечения, поскольку имеющиеся методы не позволяют обеспечить пациентам приемлемое КЖСЗ.

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ

А. Медикаментозное лечение

1. Глюкокортикоиды

Лечение тяжёлой ЭОП является комплексной и тяжёлой задачей и, вопреки усилиям, примерно в 1/3 случаев, его результаты оказываются не удовлетворительными. Глюкокортикоиды (ГК), облучение орбиты или их комбинация — наиболее частые методы, использующиеся с иммуносупрессивной целью. ГК используются при ЭОП с начала 50-х годов прошлого века, при этом они назначались местно (ретробульбарные или субконъенктивальные инъекции) или системно (до последних 15 лет преимущественно перорально) [52]. При пероральном приёме ГК оказываются эффективны примерно в 60% случаев, тогда как при ретробульбарном введении — только в 40% случаев [52]. Наиболее эффективны ГК по влиянию на изменения мягких тканей, недавно развившиеся изменения ГДМ и нейропатию зрительного нерва, тогда как в отношении проптоза и длительно существующих изменений в ГДМ при их назначении не следует ожидать выраженного эффекта.

Частой проблемой является рецидив ЭОП при этом не только в случае отмены ГК, но и при снижении их дозы. Другим недостатком перорального приёма ГК является необходимость назначение достаточно большой дозы на длительный период времени, что может сопровождаться опасными побочными эффектами [52].

Относительно новым в терапии ГК при ЭОП является их внутривенное назначение. В основе идеи пульс-терапии при ЭОП лежит наблюдение, согласно которому при ЭОП, в отличие от многих других хронических аутоиммунных заболеваний, часто имеет место лишь острый эпизод утяжеления аутоиммунного процесса. Кроме того, существуют данные о том, что при быстром прогрессировании аутоиммунного процесса высокие дозы внутривенно вводимых ГК могут обеспечить достижение более быстрой и выраженной иммунной супрессии. Первые исследования пульс-терапии при ЭОП были опубликованы в 1987 году, при этом обзор этих исследований показал, что эта терапия эффективна примерно в 80% случаев [52]. Недавно были опубликованы результаты проспективного рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность и безопасность пероральной и внутривенной терапии ГК при тяжёлой ЭОП [53]. Пациенты были разделены на две группы: первая получала преднизолон перорально (исходно 100 мг в день с постепенным понижением и отменой в течение 5 месяцев), вторая — метилпреднизолон (15 мг/кг веса 4 цикла, а затем 7,5 мг/кг ещё 4 цикла, при этом каждый цикл состоял из 2-х инфузий, проводившихся через день с последующим перерывом в течение 2 недель); в перерывах между инфузиями пациенты не получали ГК перорально. Каждая группа состояла из 41 пациента, которых наблюдали на протяжении 12 месяцев. Оба варианта лечения оказались эффективными у большинства пациентов. В итоге выяснилось, что пульс-терапия в целом более эффективна, поскольку у 83% пациентов исход лечения был благоприятным, по сравнению с 63% пациентов получавших преднизолон перорально. Частота развития побочных эффектов в двух группах пациентов представлена в табл. 2.

Следует акцентировать внимание на том, что в литературе описано несколько случаев развития летальной печеночной недостаточности, осложнившей пульс-терапию ГК по поводу ЭОП [54, 56]. Таким образом, пульс-терапия ГК показала себя как более эффективный метод лечения и, в большинстве случаев, лучше переносимый пациентами, по сравнению с терапией таблетированными ГК. С учетом описанных осложнений перед планированием пульс-терапии, а также на её протяжении и по завершении необходимо проведение тестов, оценивающих функцию печени.

2. Рентгенотерапия

Рентгенотерапия (РТ) используется для лечения ЭОП уже более 60 лет. Проведено достаточно много исследований, большая часть которых были неконтролируемыми, при этом по их обобщенным данным эффективность РТ составляет около 60% [52]. Недавно было проведено изучение трех протоколов проведения РТ [57, 58], при этом показано, что режимы низких доз обучения столь же эффективны, как и режимы высоких доз и что режим с облучением по 1 Гр в неделю — наиболее эффективен и хорошо переносим. Прежде чем такой режим будет принят как стандартный, эти данные должны быть подтверждены другими исследованиями. Следует помнить о том, что не следует ожидать эффекта от РТ (равно как и от пульс-терапии ГК) при длительно существующей неактивной ЭОП.

В недавнем исследовании Gorman et al. [59] по данным годичного наблюдения эффективность РТ при ЭОП подтверждена не была, при этом авторы проводили облучение только одного глаза, тогда как на другой глаз облучение фактически не давалось (контроль). Спустя 2 года ими была обнаружено некоторое клинически значимое улучшение [60]. Результаты этого исследования были подвергнуты критики, поскольку, во-первых, 19 из 42 пациентов (45%) в прошлом получали терапию ГК. Во-вторых, хотя облучение давалось только на одну орбиту, вторая (контрольная) неизбежно получала какую-то дозу радиации, доходящую до 2 Гр [61], которая, как это было показано в прошлом, сама по себе может быть эффективна при лечении ЭОП [57]. Кроме того, при облучении одной орбиты лимфоциты из противоположной могут перемещаться в облученную и там подвергаться разрушению. Кроме того, авторы оценивали эффективность терапии не вполне адекватным методом: они преимущественно базировались на определении объема тканей глазницы при помощи КТ, хотя известно, что ни один использующийся метод иммуносупрессивной терапии ЭОП не оказывает клинически значимого влияния на проптоз [52]. По данным другого недавно проведенного плацебо-контролируемого исследования Mourits et al. [62], в которое были включены 30 пациентов с ЭОП умеренной тяжести, положительный эффект РТ был обнаружен в 60%, тогда как в группе контроля, которая получала ложное облучение (пациент помещается в установку, но облучение не включается), — в 31% случаев. Наконец в самом последнем двойном слепом рандомизированном исследовании было показано, что РТ оказалась эффективной в плане улучшения сократимости ГДМ и снижении выраженности диплопии [63]. В этом исследовании 44 пациентам была проведена РТ, а ещё 44 — ложное облучение. Ближайшие результаты оценивались по малым и большим критериям; отдаленные результаты — по шкале GO-QOL, экономической эффективности, а также по целесообразности проведения последующего лечения. Качество жизни улучшилось примерно одинаково в обеих группах. В группе пациентов, получавших РТ, существенно реже требовалась дополнительная терапия (66% против 84%; p = 0,049). РТ не предотвращала дальнейшее утяжеление ЭОП: оно произошло у 14% пациентов в группе РТ и у 16% пациентов в контрольной группе. Авторами был сделан вывод о том, что РТ является эффективным методов лечения ЭОП умеренной тяжести [63].

РТ обычно хорошо переносится пациентами, но может обусловить транзиторное раздражение глаз [64], которое может быть предотвращено одновременным назначением ГК [65]. В недавнее исследование вошли 204 пациента с ЭОП, которым в интервале между 1972 и 1996 годом была предпринята РТ; медиана периода наблюдения составила 11 лет. У 21 пациента (10%) через 3 — 21 год была выявлена катаракта, с большей частотой у тех, у кого для облучения использовался кобальт (18%) по сравнению с прошедшими облучение на линейном акселераторе (8%). Легкая бессимптомная ретинопатия была выявлена у 1/7 пациентов (14%) с сахарным диабетом и гипертензией, у 1/31 пациентов (3%) с одной только гипертензией и у 0/11 пациентов с одним только сахарным диабетом [66]. Клиническую значимость этих минимальных нарушений и вероятность их прогрессирования ещё предстоит изучить.

3. Антиоксиданты и аналоги цитокинов

Окислительный процесс является важным компонентом синтеза тиреоидных гормонов, который обеспечивает присоединение йода к остаткам тирозина в тиреоглодулине [67]. Высокий уровень тиреоидных гормонов в крови обуславливает гиперметаболическое состояние, при котором происходит усиленная генерация свободных радикалов кислорода, что вносит определенный вклад в клинические проявления тиреотоксикоза [68]. В одном проспективном нерандомизированном исследовании изучалась эффективность трехмесячного курса терапии аллопуринолом (300 мг/сут) и никотинамидом (300 мг/сут) в сравнении с плацебо в двух группах пациентов с ЭОП умеренной тяжести [69]. Улучшение было отмечено у 9 из 1 (82%) пациентов, получавших антиоксиданты и только у 3 из 11 пациентов, получавших плацебо. Наиболее эффективно купировались болевые ощущения и диплопия, тогда как хуже всего — проптоз. Для окончательной оценки эффективности этих препаратов необходимы более крупные рандомизированные проспективные исследования.

В патогенезе ЭОП, особенно в её поддержании и прогрессировании важное значение могут иметь различные цитокины [1]. Провоспалительные цитокины [особенно фактор некроза опухолей (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1)] могут быть блокированы in vivo различными путями, например, антагонистами рецепторов цитокинов, моноклональными антителами, растворимыми химерными рецепторами цитокинов и регуляторными цитокинами с противоположными эффектами [70]. Все эти средства с различной эффективностью пытаются использоваться для лечения ревматоидного артрита, а эффективность антител к ФНО-α исследуются при лечении болезни Крона, сепсиса и миелодиспластических синдромов [71].

На сегодняшний день опубликовано только одна работа, изучавшая эффективность блокирования цитокинов при ЭОП. Balazs et al. провели нерандомизированное контролируемое исследование эффективности блокатора цитокинов пентоксифиллина, в которое вошли 10 пациентов с ЭОП умеренной тяжести. Пентоксифиллин исходно назначался по 200 мг в день в/в в течении 10 дней, далее по 1800 мг/день per os в течении 4 недель, а затем по 1200 мг/день до окончания трехмесячного курса терапии [72]. У итоге улучшение было отмечено у 80% пациентов, при этом наиболее выраженный положительный эффект был со стороны изменения мягких тканей и проптоза, тогда как со стороны изменений ГДМ динамика была менее выраженной. Указанная положительная динамика сопровождалась снижением уровня ГАГ сыворотки, чего не произошло у пациентов, у которых на фоне назначения препарата улучшения отмечено не было. Опять же, для более адекватной оценки эффективности пентоксифиллина необходимы рандомизированные  контролируемые исследования с включением большего числа пациентов.

4. Аналоги соматостатина

Сомастостатин (СС) является пептидом ингибирующим высвобождение гормона роста и играет определенную роль в регуляции ряда систем у человека и у некоторых животных. В связи с тем, что СС имеет короткий период полураспада, в клиническую практику были внедрены ряд аналогов (АСС) более длительного действия [73]. Ряд исследований показал, что АСС могут быть эффективны в активной фазе ЭОП. Их результаты приведены в табл. 3.

Как это следует из данных таблицы 3, большинство исследований включает достаточно небольшое число пациентов. Совсем недавно было опубликованы результаты двух двойных слепых плацебо-контролированных исследований. В первое из них [74] были включены 74 пациента в состоянии эутиреоза (1 мужчин, 39 женщин, в возрасте 22 — 74 лет; медиана возраста 50 лет) с активной ЭОП [шкала клинической активности (ШКА) > 3; NOSPECS 2а — 5а; медиана продолжительности ЭОП — 0,9 лет]. Пациенты получали либо 30 г LAR или пацебо каждые 4 недели на протяжении 6 недель. В дальнейшем пациенты обеих групп начинали получать 30 г LAR с 16 по 32 неделю исследования, после чего наблюдались без лечения ещё 24 недели. В исследовании оценивались такие показатели тяжести и активности ЭОП, как ШКА (англ. — CAS), индекс воспаления мягких тканей (ИВМТ; англ. — STI), а также индекс офтальмопатии (ИО; англ. — OI). В первые 16 недель произошло существенное снижение ИВМТ, симптомов диплопии и ШКА у пациентов, получавших LAR по сравнению с группой плацебо. ИО снизился на 1,12 у пациентов, получавших LAR и на 0,23 в группе плацебо (p=0,33), при этом по тесту суммы рангов Вилкоксона отличия оказались значимыми (p = 0,043), но ковариационный анализ это не подтвердил (р = 0,16). На протяжении 16 — 32 недель исследования значимой динамики ЭОП в обеих группах не произошло. При подведении итогов (0 — 32 недели), в обеих группах была выявлена редукция по ИВМТ и ШКА. Авторы делают вывод о том, что октреотид LAR не оказывает существенного положительного эффекта при ЭОП умеренной тяжести. Улучшение, которое наблюдалось как у пациентов получавших LAR, так и плацебо свидетельствует о том, что результаты открытых исследований нужно интерпретировать с осторожностью.

В другом двойном слепом плацебо-контролированном исследовании изучалась эффективность октреотида LAR, который назначался 51 пациенту, в плане возможного предотвращения утяжеления ЭОП, требующего использования более агрессивных методов лечения, таких как глюкокортикоиды и хирургическое вмешательство. В итоге преимуществ LAR по сравнению с плацебо выявлено не было [75]. У пациентов, получавших LAR, произошло улучшение по ШКА, но оно не отличалось от такового в контрольной группе. Тем не менее, на фоне LAR произошло существенное уменьшение выраженности проптоза (по данным экзофтальмоментрии) и уменьшение выраженности ряда показателей, связанных с проптозом (статистически незначимое), таких как степень открытия верхнего века, разница между внутриглазным давлением исходно и при широком открытии глаз, изменениями со стороны ГДМ. При МРТ были выявлены статистически не значимое уменьшение объема ГДМ, а также корреляция между исходным захватом октреоскана и выраженностью положительной динамики на фоне терапии LAR. В заключении авторы делают вывод о том, что октреотид LAR не способствует уменьшении активности ЭОП умеренной выраженности. Тем не менее, проптоз — один из наиболее резистентных к терапии симптомов — на фоне назначения LAR статистически значимо уменьшался. Благоприятное влияние 16 недельной терапии октреотидом LAR на проптоз является достаточно обнадеживающим, поскольку другие методы консервативной терапии мало эффективны в плане редукции проптоза. Возможно аналоги СС нового поколения (например, SOM-230), которые специфически связываются почти со всеми подтипами рецептора соматостатина, экспрессирующимися на лимфоцитах и фибробластах орбиты, окажутся более эффективными, чем октреотид и ланреотид.

В. Хирургическое лечение

Кумулятивная вероятность того, что пациенту понадобится какой-то вариант оперативного вмешательства на глазах увеличивается от 5% в течении 1 года после постановки диагноза ЭОП до 21,8% на протяжении последующих 10 лет. У пациентов старше 50 лет эта вероятность выше по сравнению с более молодыми [76].

1. Декомпрессия орбиты

Многие симптомы и проявления ЭОП являются результатом экспансии ретробульбарных тканей из замкнутой полости орбиты. Если при помощи иммуносупрессивной терапии делается попытка уменьшения объема содержимого глазницы, то хирургическая декомпрессия направлена на увеличения объема самой глазницы. Декомпрессионная операция показана в той ситуации, когда экспансия ретробульбарной клетчатки привела к выраженному проптозу с изъявлением роговицы, подвывиху глазного яблока из орбиты, формированию выраженного косметического дефекта или при развитии компрессионной нейропатии зрительного нерва [76]. Декомапрессия орбиты может быть выполнена по любой из четырёх стенок, но наиболее эффективно удаление стенки соседнего синуса, в которой выходит часть клетчатки. По данным клинических и экспериментальных исследований декомпрессия по двум стенкам орбиты приводит к уменьшению проптоза на 3 — 6 мм [77] в связи с чем она используется наиболее часто. Удаление ретробульбарной клетчатки приводит к уменьшению проптоза примерно на 2 мм [78].

2. Операции на глазодвигательных мышцах

Диплопия может быть одной из наиболее сложных проблем среди развивающихся при ЭОП как для пациента, так и для врача. К счастью она значительно выражена у меньшей части пациентов с ЭОП. Так по данным одного исследования, которое проводилось с 1976 по 1990 год в Миннесоте, диплопия была выявлена у 20 из 120 (17%) пациентов с ЭОП [6]. Диплопия может быть преходящей или стойкой, она может проявляться только при усталости глаз с вечеру или возникать при отведении глаз в определенную сторону. Она в наибольшей степени снижает работоспособность пациента, если сохраняется при взгляде прямо перед собой или при чтении, поскольку это наиболее используемые положения глаз. Классификация диплопии представлена в табл. 4.

Практически во всех случаях диплопия при ЭОП связана с укорочением ГДМ. Хирургическое лечение в основном показано пациентам, у которых диплопия имеет длительный стойкий характер или пациентам, у которых не удается корригировать диплопию при помощи призматических очков. Оптимальное время вмешательства не вполне понятно. Если у пациента нет показаний для декомпрессии орбиты или если ему проводилась рентгенотерапия, до проведения операции на ГДМ достаточно интервала в 6 месяцев после наступления клинической стабильности [76].

3. Операции на веках

При ЭОП могут развиваться различные изменения со стороны век [79], которые включают ретракцию, лагофтальм, проз, дерматохалазис, отек, пролапс слезной железы и орбитальной клетчатки. Существует два основных метода коррекции ретракции верхнего века. Рассечение кожи проводится либо в области верхней наружной части века либо осуществляется задний внутренний конъюнктивальный доступ. Каждый вариант имеет как плюсы, так и минусы. Наиболее частой проблемой хирургического лечения ретракции верхнего века при ЭОП является установление после операции неправильного уровня века. В заключении следует заметить, что абсолютное большинство пациентов с ЭОП не требует оперативного лечения. В том же случае, если оно показано, зрительные функции и внешний вид позволяют улучшить декомпрессия орбиты, а также операции на глазодвигательных мышцах и веках.

4. Профилактика эндокринной офтальмопатии

Общую концепцию профилактики иллюстрирует рисунок 2. Первичная профилактика направлена на предотвращение развития заболевания путем воздействия на факторы риска, вторичная профилактика — на ранее выявление заболевания, когда оно ещё не проявляет себя клинически, особенно в случае, если ранее выявление будет способствовать улучшению результатов лечения. Наконец, третичная профилактика направлена на лечение с целью предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания и развития осложнений [80].

Если говорить в целом об аутоиммунных заболеваниях ЩЖ (АЗЩЖ), их первичная профилактика должна быть направлена на элиминацию факторов окружающей среды, которые способствуют их развитию. Бессимптомная стадия естественного течения АЗЩЖ может быть выявлена (вторичная профилактика) при помощи определения антител к ЩЖ в сыворотке, при выявлении которых не редко можно обнаружить субклиническое нарушение функции ЩЖ. Примером третичной профилактики при заболеваниях щитовидной железы может быть предотвращение декомпенсации заболевания или передозировки рядом препаратов [81].

Когда речь идет об ЭОП, её вторичная профилактика в значительной мере затруднена, поскольку для неё неизвестны специфические сывороточные маркеры, которые бы позволили установить диагноз на ранней стадии. Тем не менее, хорошо известно, что субклинически протекающая ЭОП часто встречается у пациентов с тиреотоксикозом, развивающимся при БГ. Такие пациенты в общей массе имеют более выраженный проптоз, чем в контрольной группе; кроме того, у них в 61% случаев несколько повышено внутриглазное давление [82], а при КТ или УЗИ в 70 — 90% случаев выявляются утолщенные ГДМ [34]. Как указывалось, примерно у трети пациентов с БГ манифестации ЭОП предшествует достаточно длительный период изолированного поражения ЩЖ, проявляющееся тиреотоксикозом. В этот период с достаточно высокой вероятностью у пациента имеет место субклинически развивающаяся ЭОП, воздействие на которую вполне можно считать вторичной профилактикой. Если принять концепцию, в соответствии с которой тиреотоксикоз и ЭОП являются компонентами одного заболевания, и то, что поражение ЩЖ и структур глаза являются разными фенотипическими вариантами БГ, можно предполагать различные варианты превентивных мероприятий, которые представлены на рис. 3. Ряд факторов риска развития и прогрессирования ЭОП к настоящему времени выявлены (табл. 5), но их список, вероятно, намного длиннее и является предметом дальнейшего изучения. Часть этих факторов предотвратимы, а часть нет [83].

[вверх] [к оглавлению]

ПРЕДОТВРАТИМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

После первого сообщения Haag и Asplund [84] было проведено несколько работ, подтвердивших взаимосвязь курения и ЭОП [85]. Bartalena и соавторы [86] в поперечном исследовании показали, что распространенность ЭОП среди пациентов с БГ, которые не курят составляет 48%, а среди тех, кто курит — 64%. В другом исследовании [87] было показано, что курение сигарет существенно повышает риск развития ЭОП. Более того, у курильщиков была выявлена тенденция к развитию более тяжёлой ЭОП, хотя в этом плане не была обнаружена зависимость между интенсивностью курения и тяжестью ЭОП [87]. В недавнем проспективном исследовании, в которое вошли 253 пациента с БГ, курение сигарет сопровождалось повышением риска развития клинически явной ЭОП в 1,3 раза, риска развития проптоза и диплопии — соответственно в 2,6 и 3,1 раза [88]. Интересно отметить, что эти риски были ассоциированы с продолжающимся курением, но не с курением в прошлом, и бывшие курильщики имели меньший риск развития ЭОП, чем курящие c аналогичной табачной нагрузкой [88]. Кроме того, было показано, что курение сигарет оказывает негативное влияние на эффективность рентгенотерапии и пульс-терапии ГК. В недавнем исследовании доля положительных ответов на терапию оказалась значимо ниже среди курильщиков (68%) по сравнению с некурящими (94%) [89].

[вверх] [к оглавлению]

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Каково влияние нарушения функции ЩЖ на течение ЭОП? Тиреотоксикоз, судя по всему, оказывает на него определенное влияние. Так, в исследовании, в которое вошли 87 пациентов с БГ, наблюдавшихся более 5 месяцев, у 54 из них, находившихся в эутиреоидном состоянии всё это время, какой-либо динамики со стороны глаз выявлено не было. С другой стороны, среди 33 пациентов, у которых на момент начала наблюдения выявлялся тиреотоксикоз, по мере его ликвидации происходило уменьшение выраженности ЭОП [90]. В друге исследование, последовательно включались 287 пациентов с БГ, которые были поделены на 4 группы (от А до D) по мере увеличения тяжести ЭОП. Доля пациентов с тиреотоксикозом была выше в группах с более тяжелой ЭОП: А — 23%, B — 32%, C — 61%, D — 47% [91]. Из этих исследований можно сделать вывод о том, что хороший контроль функции ЩЖ способствует более благоприятному исходу ЭОП.

[вверх] [к оглавлению]

ТЕРАПИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ

В настоящее время широко бытует мнение о том, что терапия тиреостатиками [92] и тиреоидэктомия [93] не оказывает влияние на течение ЭОП, тогда как терапия радиоактивным ¹³¹I ассоциирована с небольшим, но значимым риском прогрессирования изменений со стороны глаз [94]. В крупном рандомизированном контролированном исследовании Tallstedt и соавторов [95] было показано, что на фоне терапии ¹³¹I утяжеление ЭОП происходило существенно чаще (33%), чем на фоне терапии тиреостатиками (10%) или после хирургического лечения (16%). Bartalena и соавторы в проспективном контролированном рандомизированном исследовании показали, что у 23 из 150 пациентов, получивших терапию ¹³¹I, произошло утяжеление ЭОП, которое было транзиторным у 15, а стойким — у 8 пациентов, которым в дальнейшем потребовалось специальное лечение ЭОП [92]. Утяжеления ЭОП не происходило у тех пациентов, которые параллельно получали терапию ГК, что было показано и в одной из предшествовавших работ этих авторов. Мнение о том, что терапия ¹³¹I способствует прогрессированию ЭОП, разделяется не всеми авторами [96], в первую очередь, по причине того, что данные об этом были получены преимущественно в ретроспективных неконтролируемых исследованиях [97]. В табл. 6 представлены рекомендации по профилактике ЭОП.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Wiersinga WM, Prummel MF. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy — current understanding. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:501-503.^
2. Burch HB, Wartofsky L. Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. Endocr Rev 1993; 14:747-793.^
3. Shine B, Fells P, Edwards OM, Weetman AP. Association between Graves' ophthalmopathy and smoking. Lancet 1990; 335:1261-1263.^
4. Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269:479-482.^
5. Krassas GE, Heufelder AE. Immunosuppressive therapy in patients with thyroid eye disease: an overview of current concepts. Eur J Endocrinol 2001; 144:311- 318. ^
6. Bartley GB. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994; 92:477-588. ^
7. Perros P, Crombie AL, Matthews JN, Kendall-Taylor P. Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38:367-372.^
8. Kendall-Taylor P, Perros P. Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy. Thyroid 1998; 8:427-428. ^
9. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, et al. Studies on the occurrence of ophthalmopathy in Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120:473-478.^
10. Pappa A, Jackson P, Stone J, et al. An ultrastructural and systemic analysis of glycosaminoglycans in thyroid-associated ophthalmopathy. Eye 1998; 12 ( Pt 2):237-244. ^
11. Hansen C, Rouhi R, Forster G, Kahaly GJ. Increased sulfatation of orbital glycosaminoglycans in Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1409-1413. ^
12. Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA, et al. Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2557-2562.^
13. Khoo DH, Ho SC, Seah LL, et al. The combination of absent thyroid peroxidase antibodies and high thyroid-stimulating immunoglobulin levels in Graves' disease identifies a group at markedly increased risk of ophthalmopathy. Thyroid 1999; 9:1175-1180.^
14. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, et al. Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:267-271.^
15. Akamizu T, Kohn LD, Hiratani H, et al. Hashimoto's thyroiditis with heterogeneous antithyrotropin receptor antibodies: unique epitopes may contribute to the regulation of thyroid function by the antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2116-2121.^
16. Perros P, Dickinson AJ, Kendall-Taylor P. Clinical presentation and natural history of Graves’ ophthalmopathy. In Bahn R (Ed) Thyroid Eye Disease. Kluwer  Academic Publishers, Boston 2001 pp119-38.^
17. Perros P, Dickinson AJ. Ophthalmopathy. In Braverman LE, Utiger RD (Eds) Werner and Ingbar’s The Thyroid. A fundamental and clinical text, 9th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Boston 2005 pp474-87.^
18. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55:283-303.^
19. Gorman CA. Temporal relationship between onset of Graves' ophthalmopathy and diagnosis of thyrotoxicosis. Mayo Clin Proc 1983; 58:515-519.^
20. Kendler DL, Lippa J, Rootman J. The initial clinical characteristics of Graves' orbitopathy vary with age and sex. Arch Ophthalmol 1993; 111:197-201.^
21. DeGroot LJ, Gorman CA, Pinchera A, et al. Therapeutic controversies, Retro-orbital radiation and radioactive iodine ablation of the thyroid may be good for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:339-340.^
22. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Long-term followup of Graves ophthalmopathy in an incidence cohort. Ophthalmology 1996; 103:958-962.^
23. Hales IB, Rundle FF. Ocular changes in Graves' disease. A longterm follow-up study. Q J Med 1960; 29:113-126. ^
24. Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Science 1945; 5:177-194.^
25. Perros P, Crombie AL, Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid associated ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42:45-50.^
26. McKinnon SG, Gentry LR. Systemic diseases involving the orbit. Semin Ultrasound CT MR. 1998; 19:292-308. ^
27. Marino M, Barbesino G, Pinchera A, et al. Increased frequency of euthyroid ophthalmopathy in patients with Graves' disease associated with myasthenia gravis. Thyroid 2000; 10:799-802. ^
28. Byrne SF, Gendron EK, Glaser JS, et al. Diameter of normal extraocular recti muscles with echography. Am J Ophthalmol 1991; 112:706-713.^
29. Erickson BA, Harris GJ, Lewandowski MF, et al. Echographic monitoring of response of extraocular muscles to irradiation in Graves' ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31:651-660.^
30. Prummel MF, Suttorp-Schulten MS, Wiersinga WM, et al. New ultrasonographic method to detect disease activity and predict response to immunosuppressive treatment in Graves ophthalmopathy. Ophthalmology 1993; 100:556-561.^
31. Nugent RA, Belkin RI, Neigel JM, et al. Graves orbitopathy: correlation of CT and clinical findings. Radiology 1990; 177:675-682.^
32. Forbes G, Gorman CA, Gehring D, Baker HL Jr. Computer analysis of orbital fat and muscle volumes in Graves ophthalmopathy. AJNR Am J Neuroradiol 1983; 4:737-740. ^
33. Forbes G, Gehring DG, Gorman CA, et al. Volume measurements of normal orbital structures by computed tomographic analysis. AJNR Am J Neuroradiol 1985; 6:419-424.^
34. Forbes G, Gorman CA, Brennan MD, et al. Ophthalmopathy of Graves' disease: computerized volume measurements of the orbital fat and muscle. AJNR Am J Neuroradiol 1986; 7:651-656.^
35. Enzmann DR, Donaldson SS, Kriss JP. Appearance of Graves' disease on orbital computed tomography. J Comput Assist Tomogr 1979; 3:815-819.^
36. Yoshikawa K, Higashide T, Nakase Y, et al. Role of rectus muscle enlargement in clinical profile of dysthyroid ophthalmopathy. Jpn J Ophthalmol 1991; 35:175-181. ^
37. Feldon SE, Lee CP, Muramatsu SK, Weiner JM. Quantitative computed tomography of Graves' ophthalmopathy. Extraocular muscle and orbital fat in development of optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1985; 103:213-215.^
38. Hosten N, Sander B, Cordes M, et al. Graves ophthalmopathy: MR imaging of the orbits. Radiology 1989; 172: 759-762.^
39. Just M, Kahaly G, Higer HP, et al. Graves ophthalmopathy: role of MR imaging in radiation therapy. Radiology 1991; 179:187- 190.^
40. Hiromatsu Y, Kojima K, Ishisaka N, et al. Role of magnetic resonance imaging in thyroid-associated ophthalmopathy: its predictive value for therapeutic outcome of immunosuppressive therapy. Thyroid 1992; 2:299-305. ^
41. Ohnishi T, Noguchi S, Murakami N, et al. Extraocular muscles in Graves ophthalmopathy: usefulness of T2 relaxation time measurements. Radiology 1994; 190:857-862. ^
42. Utech CI, Khatibnia U, Winter PF, Wulle KG. MR T2 relaxation time for the assessment of retrobulbar inflammation in Graves' ophthalmopathy. Thyroid 1995; 5:185-193. ^
43. Kahaly G, Diaz M, Just M, et al. Role of octreoscan and correlation with MR imaging in Graves' ophthalmopathy. Thyroid 1995; 5:107-111. ^
44. Krassas GE, Kahaly GJ. The role of octreoscan in thyroid eye disease. Eur J Endocrinol 1999; 140:373-375. ^
45. Wiersinga WM, Prummel MF, Terwee CB. Effects of Graves' ophthalmopathy on quality of life. J Endocrinol Invest 2004; 27:259-264.^
46. Terwee CB, Gerding M. Quality of life measurement in patients with Graves’ ophthalmopathy. In Bahn RS (Ed) Thyroid eye disease. Kluwer Academic Publishers, Boston 2001 pp163-83. ^
47. Jaeschke R, Singer J, Guyatt GH. Measurement of health status. Ascertaining the minimal clinically important difference. Control Clin Trials 1989; 10:407-415.^
48. Terwee C, Wakelkamp I, Tan S, et al. Long-term effects of Graves' ophthalmopathy on healthrelated quality of life. Eur J Endocrinol 2002 146:751-757. ^
49. Terwee CB, Dekker FW, Mourits MP, et al. Interpretation and validity of changes in scores on the Graves' ophthalmopathy quality of life questionnaire (GO-QOL) after different treatments. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54:391-398.^
50. Sprangers MA, de Regt EB, Andries F, et al. Which chronic conditions are associated with better or poorer quality of life? J Clin Epidemiol 2000; 53:895-907.^
51. Fayers P, Bjordal K. Should quality-of-life needs influence resource allocation? Lancet 2001; 357:978. ^
52. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev 2000; 21:168-199. ^
53. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3562-3567. ^
54. Marino M, Morabito E, Brunetto MR, et al. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2004; 14:403-406.^
55. Weissel M, Hauff W. Fatal liver failure after high-dose glucocorticoid pulse therapy in a patient with severe thyroid eye disease. Thyroid 2000; 10:521.^
56. Dourakis SP, Sevastianos VA, Kalipi P. Acute severe steathoepatitis related to prednisolone therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:1074-1075. ^
57. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, Hommel G. Low- versus highdose radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:102-108. ^
58. Perros P, Krassas GE. Orbital irradiation for thyroid-associated orbitopathy: conventional dose, low dose or no dose? Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56:689-691. ^
59. Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology. 2001; 108:1523-1534. ^
60. Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, et al. The aftermath of orbital radiotherapy for graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 2002; 109:2100-2107.^
61. Steinsapir KD, Goldberg RA. Orbital radiation therapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 2003; 110:451-452. ^
62. Mourits MP, van Kempen-Harteveld ML, Garcia MB, et al. Radiotherapy for Graves' orbitopathy: randomised placebo-controlled study. Lancet 2000; 355:1505-1509. ^
63. Prummel MF, Terwee CB, Gerding MN, et al. A randomized controlled trial of orbital radiotherapy versus sham irradiation in patients with mild Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:15-20.^
64. Bartalena L, Marcocci C, Gorman CA, et al. Orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: useful or useless? Safe or dangerous? J Endocrinol Invest 2003; 26:5-16. ^
65. Marcocci C, Bartalena L, Marino M, et al. Current medical management of Graves ophthalmopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2002; 18:402-408.^
66. Marcocci C, Bartalena L, Rocchi R, et al. Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3561-3566. ^
67. Taurog A, Dorris M, Doerge DR. Evidence for a radical mechanism in peroxidase-catalyzed coupling. I. Steady-state experiments with various peroxidases. Arch Biochem Biophys 1994; 315:82-89.^
68. Venditti P, Balestrieri M, Di Meo S, De Leo T. Effect of thyroid state on lipid peroxidation, antioxidant defences, and susceptibility to oxidative stress in rat tissues. J Endocrinol 1997; 155:151-157.^
69. Bouzas EA, Karadimas P, Mastorakos G, Koutras DA. Antioxidant agents in the treatment of Graves' ophthalmopathy. Am J Ophthalmol 2000; 129:618-622.^
70. Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Cytokine antagonists: new ideas for the management of Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:446-448. ^
71. Raza A. Anti-TNF therapies in rheumatoid arthritis, Crohn's disease, sepsis, and myelodysplastic syndromes. Microsc Res Tech 2000; 50:229-235.^
72. Balazs C, Kiss E, Vamos A, et al. Beneficial effect of pentoxyfilline on thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1998; 82:1999-2002.^
73. Krassas GE. Somatostatin analogs: a new tool for the management of Graves' ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2004; 27:281-287.^
74. Dickinson AJ, Vaidya B, Miller M, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of octreotide long-acting repeatable (LAR) in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5910-5915.^
75. Wemeau JL, Caron P, Beckers A, et al. Octreotide (long-acting release formulation) treatment in patients with graves' orbitopathy: clinical results of a four-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:841-848. ^
76. Bradley EA, Bartley GB, Garrity JA. Surgical management of Graves’ ophthalmopathy. In Bahn RS (Ed) Thyroid Eye Disease. Kluwer Academic Publishers Boston 2001 pp219-34. ^
77. Kennerdell JS, Maroon JC, Buerger GF. Comprehensive surgical management of proptosis in dysthyroid orbitopathy. Orbit 1987; 6:153-158.^
78. Trokel S, Kazim M, Moore S. Orbital fat removal. Decompression for Graves orbitopathy. Ophthalmology 1993; 100:674-682.^
79. Bartley GB. The eyelids in Graves’ ophthalmopathy. In Boshiak S (Ed) Principles and Practice of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery. W.B. Saunders, Philadelphia 1996 pp514-24. ^
80. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. In Clinical Epidemiology. The Essentials, 2nd ed. Williams & Wilkins, Baltimore 1988 pp157-71.^
81. Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12:855-860. ^
82. Gamblin GT, Harper DG, Galentine P, et al. Prevalence of increased intraocular pressure in Graves' disease-evidence of frequent subclinical ophthalmopathy. N Engl J Med 1983; 308:420-424.^
83. Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Graves' ophthalmopathy: a preventable disease? Eur J Endocrinol 2002; 146:457-461. ^
84. Hagg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 295:634-635. ^
85. Bartalena L, Bogazzi F, Tanda ML, et al. Cigarette smoking and the thyroid. Eur J Endocrinol 1995; 133:507-512.^
86. Bartalena L, Martino E, Marcocci C, et al. More on smoking habits and Graves' ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 1989; 12:733-737.^
87. Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269:479-482. ^
88. Pfeilschifter J, Ziegler R. Smoking and endocrine ophthalmopathy: impact of smoking severity and current vs lifetime cigarette consumption. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45:477-481. ^
89. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998; 129:632-635.^
90. Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP. Amelioration of eye changes of Graves' ophthalmopathy by achieving euthyroidism. Acta Endocrinol 1989; 121 (Suppl. 2):185-189. ^
91. Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP, et al. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves' ophthalmopathy. Arch Intern Med 1990; 150:1098-1101.^
92. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338:73-78. ^
93. Marcocci C, Bruno-Bossio G, Manetti L, et al. The course of Graves' ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 503-508.^
94. Wiersinga WM. Preventing Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338:121-122. ^
95. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326:1733-1738. ^
96. Gorman CA. Therapeutic controversies. Radioiodine therapy does not aggravate Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:340-342.^
97. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, et al. Relationship between Graves' ophthalmopathy and type of treatment of Graves' hyperthyroidism. Thyroid 1992; 2:171- 178.^
98. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, et al. Multi-centre study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003; 148:491-495.^
99. Chang TC, Kao SC, Huang KM. Octreotide and Graves’ ophthalmopathy and pretibial myxoedema. BMJ 1992, 304: 158. ^
100. Krassas GE, Dumas A, Pontikides N, Kaltsas T. Somatostatin receptor scintigraphy and octreotide treatment in patients with thyroid eye disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1995, 42: 571-80. ^
101. Ozata M, Bolu E, Sengul A, et al. Effects of octreotide treatment on Graves’ ophthalmopathy and circulating sICAM-1 levels. Thyroid 1996, 6: 283-8.^
102. Khoo DHC, Tan YT, Fok ACK, Tan CE. Octreotide in the management of Graves’ ophthalmopathy — changes in insulin-like growth factor 1 levels do not predict clinical response. Am J Clin Res 1995, 4: 33-42.^
103. Kung AW, Michon J, Tai KS, Chan FL. The effect of somatostatin versus corticosteroid in the treatment of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 1996, 6: 381-4. ^
104. Uysal AR, Corapcioglu D, Tonyukuk VC. et al. Effect of octreotide treatment on Graves’ ophthalmopathy. Endocr J 1999, 46: 573-7.^
105. Durak I, Durak H, Ergin M, et al. Somatostatin receptors in the orbits. Clin Nucl Med 1995, 20: 237-42. ^
106. Krassas GE, Kaltsas T, Dumas A, et al. Lanreotide in the treatment of patients with thyroid eye disease. Eur J Endocrinol 1997, 136: 416-22. ^
107. Krassas GE, Doumas A, Kaltsas T, et al. Somatostatin receptor scintigraphy before and after treatment with somatostatin analogues in patients with thyroid eye disease. Thyroid 1999; 9:47-52.^
108. Krassas GE. Thyroid eye disease in children and adolescentsnew therapeutic approaches. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14:97-100.^
109. Krassas GE, Pontikides N, Dumas A, et al. The effect of long-term somatostatin analogue treatment on free and total insulin-like growth factor (IGF) — I, -II and IGF binding protein -1, -2 and -3 serum levels in euthyroid patients with active thyroid eye disease. Hormones 2004; 3:191-197.^
110. DeGroot LJ, Gorman CA, Pinchera A, et al. Therapeutic controversies. Retro-orbital radiation and radioactive iodide ablation of the thyroid may be good for Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:339-340.

[вверх] [к оглавлению]