Материалы 75-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации

Палм Бич, Флорида, США, 16 – 21 сентября 2003
Комментарии Г. Хеннеманна, Роттердам, Нидерланды
Русский перевод д.м.н. Фадеева В.В.
(примечания и комментарии переводчика отмечены *)
Thyroid international 1 – 2004
(* Полные рефераты всех представленных на съезд работ можно свободно получить на сайте АТА (http://www.thyroid.org) в подразделе «Annual Meetings»)

Предлагаемый обзор кратко суммирует работы, имеющие непосредственное клиническое значение.

ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ (ЭОП)

Kendall-Taylor et al., (Newcastle, Великобритания; Марбург, ФРГ) доложили результаты первого двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, изучавшего эффективность октреотида-LAR (LAR) при эндокринной офтальмопатии. В исследование были включены 50 пациентов в эутиреоидном состоянии с активной ЭОП продолжавшейся в среднем 0,9 года. В течение 16 недель пациенты получали либо LAR либо плацебо (PL). После этого все включенные в исследование получали 30 мг LAR ещё 16 недель (с 16 по 32 неделю), после чего наблюдались ещё на протяжении 24 недель. В общем (0 – 32 неделя) большинство измененных показателей на фоне терапии LAR имели тенденцию к улучшению, но по сравнению с плацебо статистически значимые положительные отличия (р = 0,042) были выявлены только в плане влияния LAR на выраженность экзофтальма. Авторы делают вывод о том, что LAR обладает умеренной по сравнению с плацебо эффективностью при ЭОП и показания к его назначению можно назвать пограничными. Кроме того, авторы отмечают, что нужно с осторожностью относится к результатам проведенных до этого открытых исследований. (Комментарий: Недавно были опубликованы результаты исследований, которые заставляют столь же осторожно относиться к рентгенотерапии. За и против рентгенотерапии, как метода лечения ЭОП, подробно обсуждаются известным исследователем этой проблемы: Bartalena et al. J Endocrinol Invest 2003; 26: 5–16. [Г.Х.]).

Menconi et al., Пиза (Италия), изучали влияние различных вариантов лечения болезни Грейвса на течение с умеренной активностью ЭОП. Терапию тиамазолом (ТМ) получали 22 пациента, предельно субтотальная резекция ЩЖ была предпринята 21 пациенту (ПСР), а ещё 26 пациента после предельно субтотальной резекции ЩЖ получили терапию ¹³¹I (ПСР + ¹³¹I). При разделении на группы использовалась рандомизация, наблюдение продолжалось 6 месяцев, при этом все пациенты получали пульс-терапию глюкокортикоидами (ГК). Результаты оказались следующими: проптоз несколько уменьшился во всех группах без существенных отличий между ними. Ретракция верхнего века уменьшилась более выражено во второй группе (ПСР), но по шкале клинической активности в трех группах произошла одинаковая динамика. Выраженность диплопии опять же снизилась значительно больше во второй группе (ПСР). Авторы делают вывод о необходимости проведения исследования с включением больших выборок, а также о том, что терапия ГК оказывается более эффективной у пациентов, которым по поводу БГ была предпринята ПСР. (Комментарий: Результаты этой и предыдущей работы свидетельствуют о необходимости проведения более крупных многоцентровых исследований, которые позволят получить ответ на вопрос о преимуществах и недостатках различных методов лечения ЭОП [Г.Х.]).

Eckstein et al., (Эссен, Берлин, ФРГ) изучали значение определения уровня антител к рецептору ТТГ (TBII) у пациентов с тяжёлой и средней тяжести ЭОП. Уровень TBII оценивался исходно при первом визите (примерно через 4 месяца после манифестации ЭОП), а также через 8, 12, 16, 20 и 24 месяца. Медиана уровня TBII составила соответственно 16.3, 8.5, 4.5, 4.2, 5.2 и 6.1 Ед/л при тяжёлой ЭОП и 7.6, 3.0, 1.5, 1.2, 0, 0 Ед/л при ЭОП средней тяжести. Анализ динамики уровня TBII и течения ЭОП показал, что исходный уровень TBII оказался маркером тяжести ЭОП только у половины пациентов. (Комментарий: Хотя авторы делают заключение о том, что TBII в части случаев можно рассматривать как маркер прогноза ЭОП, мне кажется, с учетом того, что этот тест даст ошибочный результат в половине случаев, он вряд ли пригоден для клинической практики [Г.Х.]).

[вверх] [к оглавлению]

ГИПОТИРЕОЗ

Два сообщения были посвящены субклиническому гипотиреозу, который диагностируется при повышении уровня ТТГ и нормальном уровне Т4 и Т3.

Pearce et al. (Бостон, Массачусетс и Вашингтон, США) исследовали образцы крови, полученные при Фрамингемском популяционном исследовании (1987 -1990), в которое вошла несмещенная выборка, состоящая из 1742мужчин и 1722 женщин (средний возраст 51 ± 10 лет). В образцах крови определялся уровень липопротеидов и ТТГ. Уровень ТТГ между 0,5 и 2,5 мЕд/л определялся у 73,2% женщин и 75,6% мужчин; между 2,5 и 5,0 мЕд/л – у 15,6% и 19,5% соответственно; в интервале 5 – 10 мЕд/л – у 2,3% и 2,1%, а более 10 мЕд/л – у 2,7% и 0,9% соответственно. При соотнесении уровня ТТГ и показателей липидного спектра с учетом возраста, ИМТ, а также таких факторов, как курение, менопауза, наличие сахарного диабета, у женщин была выявлена более выраженная прямая корреляция ТТГ с уровнями общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов (р < 0,001). У мужчин был также выявлен возрастающий линейный тренд между уровнем холестена, триглицеридов по мере увеличения уровня ТТГ (р < 0,05) и между показателями ЛПНП и ТТГ (р = 0,06). (Комментарий. Важность этого исследования определяется тем, что в него включены значительные по объему выборки. Наиболее противоречивая проблема современной тиреоидологии заключается в том, сопровождается ли субклинический гипотиреоз повышением риска развития дислепидемии и (следовательно?) атеросклероза. Вопрос этот очень сложен, поскольку даже если у пациента с субклиническим гипотиреозом выявляется дислипидемия, это ещё не позволяет уверенно судить о том, что риск атерогенеза существенно повышен, то есть о том, что эта дислипидемия имеет клиническое значение. В журнале Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Vol. 86, 2001) подробно разбираются все за и против заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе; аргументы «за» изложены на страницах 4585 – 4590, а аргументы «против» - на страницах 4591 – 4599. Обе стороны ссылаются на многочисленные исследования, которые в той или иной мере поддерживают их позицию. Но я боюсь, пройдет ещё достаточно много лет, прежде чем этот вопрос будет окончательно решен (Г.Х). (* Хотелось бы обратить внимание ещё на один интересный момент: исследование описывает популяционную распространенность различных уровней ТТГ. Так, широко обсуждаемый «высоконормальный» уровень ТТГ (2,5 – 5,0 мЕд/л) определяется у 15,6% женщин и 19,5% мужчин, т.е., у каждой 6-ой женщины и у каждого 5-го мужчины. Я бы сказал, что это слишком частое явление, чтобы считать его аномальным (В.Ф.)).

Fatourechi et al, (Рочестер, Миннесота, США) изучали распространенность фибрилляции предсердий среди пациентов с субклиническим гипотиреозом и в контрольной группе. Исследование было проведено в 1995 и 1996 году, и в него были включены 3310 пациентов с фибрилляцией предсердий в возрасте 71 ± 11 лет. В итоге выяснилось, что среди пациентов с фибрилляцией предсердий (ТТГ 5,1 – 10 мЕд/л, нормальный Т4) субклинический гипотиреоз встречался в 11,4% против 10% в группе контроля (р < 0,02). Вероятность обнаружения нормального ТТГ составила 81,9% в основной и 84,3% в контрольной группе (р < 0,001). Значимость отличий сохранялась и в том случае, если фибрилляции предсердий сопутствовали стенокардия или если в прошлом у пациентов были инфаркты миокарда. (Комментарий. Интересно заметить, что в этом исследовании распространенность фибрилляции предсердий среди лиц с ТТГ менее 0,3 мЕд/л не было повышена, что не согласуется с данными хорошо известного исследования Sawin et al. (New Engl J Med 1994; 331: 1249–1252), в соответствии с которыми риск фибрилляции у лиц с ТТГ < 0,1 мЕд/л в три раза выше, чем в контрольной группе. В представленном исследовании были получены новые данные, согласно которым фактором риска мерцания предсердий явился субклинический гипотиреоз. Теперь необходимо выяснить, редуцирует ли этот риск заместительная терапия L-T4. (* В чем ещё не обвинили субклинический гипотиреоз? Кажется уже во всем, в чем только возможно! Хотелось бы обратить внимание на то, что разница распространенности субклинического гипотиреоза в основной и контрольной группе не такая большая: 11,4% против 10%. Статистическая значимость отличий здесь, судя по всему, достигнута за счет очень большого объема выборок. Является ли отличие в 1,4% значимым клинически? По крайней мере, вряд ли субклинический гипотиреоз можно назвать таким уж сильным фактором риска).

[вверх] [к оглавлению]

ТРАНСПОРТЕРЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Friesema et al, (Роттердам, Гаага – Нидерланды; Берлин – ФРГ; Бристоль – Великобритания) описали двух пациентов: мальчиков с психической ретардацией и повышенным уровнем Т3. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) были изучены различные экзоны 8-го транспортера монокарбоксилата (MCT8). У одного мальчика было обнаружено полное отсутствие экзона 1, а у другого – мутация в экзоне 2, которую он унаследовал от матери. Как было показано в исследовании Friesema et al (J Biol Chem, 2003; 278: 40128–35) MCT8 является важным транспортером Т3 внутрь клетки, в частности в нейроны головного мозга. Авторы сделали предположение, что причиной психического недоразвития у этих двух пациентов как раз и явилась мутация гена MCT8. (Комментарий. Это первое сообщение, в котором описывается значение транспортеров тиреоидных гормонов и нарушение развития головного мозга при мутации в их генах. При помощи изучения кинетики меченных тиреоидных гормонов уже было показано, что внутриклеточный энергетический обмен у пациентов с синдромом нетиреоидной патологии регулируется благодаря влиянию различных субстанций, таких как билирубин, жирные кислоты, индоксил сульфат, на поступление тиреоидных гормонов внутрь клеток (подробнее см. обзор: Endocr Rev 2001; 22: 451–76). Обнаружение MCT8, который является транспортером тиреоидных гормонов из плазмы через клеточную мембрану, открывает широкое поле для исследования биодоступности и, таким образом, биологической активности тиреоидных гормонов.)

Shi et al. (Мэриленд, США; Данди, Шотландия; Dundee, Scotland; Наго, Япония) показали, что в транспорте тиреоидных гормонов через плазматическую мембрану участвует транспортная система L, которая наряду с этим известна как транспортер ароматических аминокислот в ооците Xenopus и клеточных линиях BeWo млекопитающих. При блокаде системы L транспорт тиреоидных гормонов в клетку подавлялся. (Комментарий. Это исследование показывает, что в регуляции ядерной транскрипции тиреоидных гормонов может участвовать транспортная система плазменной мембраны).

[вверх] [к оглавлению]

АУТОИММУННЫЕ ТИРЕОПАТИИ

Levin et al. (Нью-Йорк, США) в своих прошлых исследованиях показывали, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) и сахарный диабет 1 типа (СД-1) с повышенной частотой сочетаются друг с другом и могут иметь семейную ассоциацию. Генетические маркеры обоих заболеваний расположены в HLA регионе. В представленном на этом съезде докладе авторы доложили результаты типирования аллелей HLA-DR, которое было проведено у 204 членов 40 семей. В результате у родственников пациентов с СД-1 были преимущественно выявлены аллели DR3 и DR4, тогда как у родственников пациентов с АЗЩЖ – только DR3. Авторы сделали вывод о том, что DR3 является важным генетическим маркером сочетания СД-1 и АЗЩЖ. Но поскольку ассоциация DR3 оказалась значительно большей с изолированным СД-1, по сравнению с сочетанием двух аутоиммунных заболеваний, авторы заключили, что помимо HLA генетическую предрасположенность этого сочетания определяют ещё и другие гены.

Sieiro et al. (Рио-де-Жанейро, Бразилия) изучали связь носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и самопроизвольного прерывания беременности (СПБ) в группе, состоящей из 594 женщин. Они было разделены на 3 группы. У женщин 1 группы в анамнезе было одно СПБ, во 2-ой группе – два и более СПБ, в 3-ей группе – СПБ в анамнезе отсутствовали. Каких-либо отличий по распространенности носительства АТ-ТПО выявлено не было. (Комментарий. Результаты этой работы несколько не согласуются с другими подобными исследованиями. Обзор литературы: Poppe K., Glinoer D. - Hum Reprod Update 2003; 9: 149–61).

De Remigis et al. (Чети, Италия) обследовали группу, состоящую из 395 пациентов (средний возраст 45,5 лет) с циркулирующими антителами к ЩЖ, на предмет обнаружения гипоэхогенности по данным УЗИ. Нормальная эхогенность была выявлена у 116 пациентов, тогда как сниженная – у 279. В этих двух группах не отличался уровень АТ-ТПО или АТ-ТГ, но средний уровень ТТГ составил 1,7 мЕд/л в группе лиц с нормальной эхогенностью и 2,29 мЕд/л в группе с гипоэхогенной ЩЖ (р < 0,05). (Комментарий. Авторы предполагают, что более надежным критерием диагностики АИТ является сочетание носительства антител к ЩЖ с её гипоэхогенностью по данным УЗИ. Следуя этой логике, пациенты с комбинацией гипоэхогенности и носительства антител к ЩЖ имеют больший риск развития гипотиреоза, чем пациенты с одним только носительством антител. Я полагаю, что к группе риска следует относить и последнюю группу пациентов).

Janssen et al. (Эссен и Мюнхен, ФРГ) изучали распространенность АИТ у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), поскольку по данным некоторых сообщений АИТ несколько чаще обнаруживается среди женщин с повышенным соотношением эстрогены/прогестерон, что, в свою очередь, характерно для СПКЯ. Было обследовано 175 пациентов с СПКЯ, у которых определялось повышенное соотношение ЛГ/ФСГ и сниженный уровень прогестерона, повышенный уровень тестостерона и гирсутизм. Распространенность носительства АТ-ТПО и/или АТ-ТГ среди этих пациенток составила 26,9%, тогда как в контрольной группе – 8,3% (p < 0,001). Уровень ТТГ в этих двух группах составил соответственно 2,0 ± 1,0 и 1,4 ± 0,6 мЕд/л (p < 0,01). Субклинический гипотиреоз был выявлен у 10,9% пациенток с СПКЯ и 1,8% в группе контроля (p < 0,01); доля получающих заместительную терапию L-Т4 в двух группах составила 12,8% и 1,8% соответственно (p < 0,01). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о большей распространенности АИТ среди пациенток с СПКЯ, чем в общей популяции. (Комментарий. Reimand et al. обнаружили при СПКЯ повышенную распространенность и других аутоиммунных феноменов (J Reprod Immunol - 2001; 51: 167–176).

[вверх] [к оглавлению]

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Cappelli et al., (Бресция, Италия) изучали результаты тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) 6627 узловых образований щитовидной железы, которые предпринимались между 1991 и 2000 годов в регионе лёгкого йодного дефицита (медиана йодурии 91 мкг/сут). Пациенты были разделены на две группы: группа 1 – с пальпируемыми узлами (диаметр > 1 см), группа 2 – с непальпируемыми узлами (диаметр < 1 см). Размер узловых образований оценивался при УЗИ. Гистологическое подтверждение злокачественной опухоли было получено в 187/208 прооперированных пациентов из 1 группы и у 64/82 пациентов из 2 группы. При ретроспективном анализе выяснилось, что факторами, повышающими вероятность злокачественности являются: солидные гипоэхогенные узлы (p < 0,001), наличие микрокальцинатов (р < 0,05), нечёткие контуры (p < 0,05). Среди пациентов с раком ЩЖ метастазы в лимфатические узлы определялись в 24,3% и 20,3% в 1 и 2 группе соответственно. Зависимости между диаметром ракового узла и числом метастазов у лимфоузлы выявлено не было. Авторы делают вывод о том, что в регионе легкого йодного дефицита ТАБ целесообразно проводить и при непальпируемых узловых образованиях в случае если по данным УЗИ есть подозрение на злокачественную опухоль. (Комментарий. Какие использовались показания для оперативного лечения? Судя по всему, полученные результаты справедливы лишь для специально отобранной группы пациентов. Авторы пришли к интересному выводу о том, что число метастазов не зависело от размера опухоли. Дискуссия о злокачественных инциденталомах ЩЖ недавно опубликована: Topliss D., Clin Endocrinol 2004; 60: 18–20). (* Почему именно в регионе йодного дефицита, где распространенность банальных фокальных эхографических изменений ЩЖ наиболее высока? Если есть чёткие эхографические подозрения на рак, ТАБ, видимо, нужно делать в любом регионе. Другой вопрос, что подобная рекомендация, как водится, на практике постепенно «сползёт» до проведения пункции всех фокальных изменений ЩЖ. Это же, как не однократно писалось, иначе как канцерофобией и экстраполяцией взглядов 50 годов прошлого века на современный технический уровень не назовешь [В.Ф.]).

Fatemi et al., (Лос-Анджелес, США) на протяжение более 4 лет наблюдали 408 пациентов, которым по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ) была предпринята тиреоидэктомия, после чего большая часть из них получала терапию ¹³¹I. У 100/408 пациентов при гистологическом исследовании был выявлен сопутствующий лимфоцитарный тиреоидит (ЛТ). При дальнейшем наблюдении оказалось, что из этих 100 пациентов у 52% определялись антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ), тогда как при отсутствии в удаленной железе ЛТ – только у 17,2% (p < 0,001). Доля рецидивов составила 30,5% среди пациентов с АТ-ТГ и 16,2% при отсутствии АТ-ТГ. Тем не менее, среди пациентов с ЛТ без АТ-ТГ рецидив рака развился только в 6,3%, по сравнению с 18,0% в группе пациентов без ЛТ и без АТ-ТГ (p < 0,001). Авторы сделали вывод о том, что наличие у пациента АТ-ТГ является одним из факторов риска рецидива, при этом вне зависимости от того был ли у него ЛТ в удаленной ткани ЩЖ. С другой стороны, в случае отсутствия циркулирующих АТ-ТГ, но при наличие ЛТ можно говорить о сниженном риске рецидива ВДРЩЖ. (Комментарий. Выводы, сделанные авторами трудно объяснить. Было бы интересно, проанализировать полученные данные с учётом результатов определения не только АТ-ТГ, но и АТ-ТПО).

Furlan et al., (Торонто, Канада) сравнивали информативность ТАБ и исследования замороженных срезов (ЗС) у 720 пациентов (568 женщин в возрасте 9–98 лет, средний возраст 46 лет), которым между 1970 и 1999 годом была предпринята тиреоидэктомия по поводу рака ЩЖ. Сравнивались три группы: пациенткам из группы 1 операция была предпринята в 1970–1980 годах, группе 2 – в 1981–1990 году, группе 3 – в 1991–1999 году. Чувствительность ТАБ составила 66,7%, 78,6% и 85,6% (p < 0,05) в трех группах соответственно. Для ЗС эти показатели составили соответственно 56,8%, 56,5% и 42,7% (группа 1 против группы 2 - p = 0,9; группа 1 против группы 3 - p = 0,066; группа 2 против группы 3 - p = 0,002). Несмотря на то, что число случаев папиллярного рака увеличивалось от 1 группы к 3-ей, чувствительность ТАБ в его диагностики оставалась одинаковой. Авторы приводят к выводу о том, что чувствительность ТАБ на протяжении последних 30 лет увеличивалась, а чувствительность ЗС наоборот уменьшалась. (Комментарий. Следует заметить, что увеличение относительной доли папиллярного рака от 1 группы к 3-ей может обусловить увеличение чувствительности ТАБ хотя бы отчасти. Я хотел бы адресовать читателей к статье Callcut et al. (Ann Surg Oncol 2004; 11: 94–8), в которой было показано, что, вследствие низкой чувствительности, использование ЗС с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных фолликулярных неоплазий не целесообразно. Это важный вывод, поскольку, как известно, ТАБ для этой дифференциальной диагностики малоинформативна. Таким образом, с этой целью остаётся необходимым проведение классического гистологического исследования).

Capezzone et al., (Пиза, Италия) изучали эффективность различных доз ¹³¹I в плане аблации остаточной тиреоидной ткани после тиреоидэктомии по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ (ВДРЩЖ) в трёх группах пациентов. Пациенты 1 группы (n = 187) получили 30 мКи, во 2-ой группе – 31 - 80 мКи (n = 148), в 3-ей группе более 80 мКи (n = 129). Перед назначение аблативной активности проводилась сцинтиграфии всего тела с 1 мКи ¹³¹I. В 65% случаев (302/464) аблация была успешной, при этом статистической значимости между группами в плане её эффективности выявлено не было. Тем не менее, лучшие результаты были достигнуты у пациентов с более низким уровнем ТГ (p < 0,0001) и меньшим исходным захватом ¹³¹I. Исследование проводилось ретроспективно: в него были включены пациенты, получавшие лечение между 1970 и 1996 годом. С 1997 сцинтиграфию всего тела перед терапией проводить перестали, и пациенты получали только диагностическую активность в 50 мкКи, после чего – лечебную активность 30 мКи и контрольную сцинтиграфию. При использовании этого протокола эффективность аблативной терапии повышалась до 84%. Авторы делают вывод о том, что назначение всего 30 мКи оказывается достаточно эффективно в плане облации остаточной тиреоидной ткани, при этом введение пациентам 1 мКи перед терапией ¹³¹I может приводить к блокаде железы и снижению эффективности последующей аблативной терапии. (Комментарий. Существует достаточно много противоречий относительного того, что блокада ЩЖ зависит от дозы ¹³¹I, не говоря уже о том, что такой феномен вообще существует. Этот вопрос подробно обсуждается в обзоре Morris et al. (Thyroid 2003; 13: 333 – 40)).

Целый ряд работ был посвящен изучению роли позитронно-эмиссионной сцинтиграфии с фтордезоксиглюкозой (FDG-PET) в обследовании пациентов с ВДРЩЖ.

Golger et al., (Гамильтон, Онтарио, Канада) изучали эффективность FDG-PET сцинтиграфии у 25 пациентов, после лечения ВДРЩЖ, у которых сохранялось повышение уровня ТТГ (в среднем 19 нг/мл). Первая сцинтиграфия проводилась на фоне продолжающейся супрессивной терапии L-T4, а второе после её отмены на фоне эндогенной стимуляции ТТГ (средний уровень ТТГ – 53,4 мЕд/л). После этого проводилась сцинтиграфия с ¹³¹I. В итоге оказалось, что FDG-PET-сцинтиграфия на фоне повышенного ТТГ обладало наибольшей чувствительностью по сравнению с таковой на фоне супрессивной терапии и по сравнению со сцинтиграфией с ¹³¹I (p = 0,024 и p < 0,001 соответственно). Авторы делают вывод о целесообразности использования сцинтиграфии с FDG-PET для обследования пациентов с рецидивом ВДРЩЖ. (Комментарий. Есть еще более обнадеживающие работы. Так Thrilling et al (Ann Surg 2001; 234: 804–11) показали, что FDG-PET позволила локализовать метастазы у 23 из 25 пациентов, с негативными результатами сцинтиграфии с ¹³¹I, но повышенным уровнем ТГ).

Robbins et al., (Нью-Йорк, США) изучали прогноз для пациентов с рецидивом ВДРЩЖ и позитивными результатами FDG-PET-сцинтиграфии. В это ретроспективное исследование были включены 403 пациента, которые обследовались исходно в 1996 – 2002 году. Женщины составили 57%, у 61,5% были позитивными результаты сцинтиграфии с ¹³¹I, у 51% - FDG-PET-сцинтиграфии; в 67% случаев речь шла о папиллярном раке, средний возраст пациентов составил 53,6 лет. По результатам мультивариантного анализа оказалось, что само по себе наличие у пациента позитивной FDG-PET-сцинтиграммы ассоциировано с 8-ми кратным повышением риска смерти, по сравнению с пациентами с негативными результатами FDG-PET-сцинтиграфии. (Комментарий. Такие результаты были вполне предсказуемыми, поскольку метастазы, выявляющиеся при FDG-PET-сцинтиграфии, более агрессивны и сильнее захватывают глюкозу вследствие большей метаболической активности).

Langsteger et al., (Линц, Австрия) доложили предварительные результаты сравнительного исследования, в котором сопоставлялась информативность 18F-DOPA-PET и 18-FDG-PET у 4-х пациентов, прооперированных по поводу медуллярного рака ЩЖ (МРЩЖ), но с сохраняющимся повышенным уровнем СЕА. FDG-PET-сцинтиграфия оказалась положительной у 3 из 4 пациентов, при этом удалось визуализировать 2/10 метастазов, тогда как DOPA-PET-сцинтиграфия была положительной у всех 4 пациентов и позволила локализовать все 10 метастазов. (Комментарий. Хоть эти результаты весьма предварительные, они позволяют сделать вывод об оправданности дальнейших изучений этого вопроса. Аналогичное исследование 11 пациентов было предпринято Hoegerle et al. (Eur J Nucl Med 2001; 28: 64–71). Было показано, что чувствительность DOPA- и FDG-PET-сцинтиграфии составила соответственно 63% и 44%. Кроме того, первое исследование оказалось более информативным, чем сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов).

Furlan et al. (Торонто, Канада) провели ретроспективное исследование, в которое были включены 358 пациентов с ВДРЩЖ, случайным образом отобранных из базы данных университетского госпиталя. Все группы подразделялись на пациентов с ангиоинвазивными и неангиоинвазивными опухолями. Всего в исследование было включено 289 женщин и 69 мужчин; средний возраст – 54 года. Папиллярный рак был у 86% пациентов; среди всех 358 пациентов у 90,2% опухоль была неангиоинвазивная. Период наблюдения за пациентами в среднем составил 47,6 месяцев. За период наблюдения не было зафиксировано ни одной смерти, связанной с основным заболеванием. Отдаленный прогноз был менее благоприятным для пациентов с ангиоинвазивным папиллярным раком, но эти опухоли, кроме того, были крупнее опухолей без инвазии в сосуды. Каких-либо отличий относительно прогноза в подгруппах пациентов с фолликулярным раком выявлено не было. Авторы делают вывод о том, что инвазия опухоли в сосуды не является важным прогностическим факторам и не должна определять тактику. (Комментарий. Следует заметить, что период наблюдения пациентов в этом исследовании – относительно не большой, если исходить из того, что ВДРЩЖ относится к весьма медленно растущим опухолям. Похожий вывод о том, что инвазия в сосуды более важна для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей, но не отражается на отдаленном прогнозе делают Yamashina et al (Am J Surg Pathol 1992; 16:392–400)).

Robbins et al. (Нью-Йорк, США) сравнивали результаты лечения ¹³¹I пациентов с нерезецируемыми метастазами ВДРЩЖ на фоне отмены препаратов тиреоидных гормонов (ОПТГ) или на фоне назначения рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ). На фоне ОПТГ лечение получили 138 пациентов: 71 женщина, средний возраст 45 лет, средняя активность ¹³¹I – 238 мКи, средний исходный уровень ТГ – 2974 нг/мл. Через 1 год наблюдения средний уровень ТГ в этой группе составил 2087 нг/мл. Лечение ¹³¹I на фоне назначения рчТТГ получили 106 пациентов: 54 женщины, средний возраст - 48 лет, средняя активность ¹³¹I – 267 мКи, средний исходный уровень ТГ – 3787 нг/мл; уровень ТГ через 1 год наблюдения – 1754 нг/мл. Значимых отличий в плане достижения полной или частичной ремиссии опухоли между двумя группа обнаружено не было. Авторы делают вывод о том, что оба варианта лечения ¹³¹I одинаково эффективны для лечения отдаленных метастазов ВДРЩЖ. (Комментарий. Это важное исследование, в которое было включено большое число пациентов. Его результаты свидетельствуют о том, что экзогенная стимуляция рчТТГ не менее эффективна, чем эндогенная, при этом первый вариант имеет очевидные преимущества для пациента, поскольку не сопровождается гипотиреозом).

Та же группа авторов представила исследование, в котором изучалась эффективность аблации ¹³¹I на фоне рчТТГ остатков тиреоидной ткани после тотальной тиреоидэктомии по поводу папиллярного рака у 40 пациентов (средний возраст 47 лет). Терапия ¹³¹I назначалась после двух инъекций рчТТГ. Через 6 и 12 месяцев проводилась контрольная сцинтиграфия с ¹³¹I на фоне назначения рчТТГ. Средняя терапевтическая активность ¹³¹I составила 117 мКи (варьировала от 30 до 210 мКи). В результате оказалось, что полная аблация остаточной тиреоидной ткани была достигнута у 36 из 40 пациентов. Авторы сделали вывод о том, что схема с назначением инъекций рчТТГ в два для, предшествовавших ¹³¹I, позволяет достичь хороших результатов в плане аблации остаточной тиреоидной ткани. (Комментарий. Luster et al. (Eur J Nucl Med Mol Imaging - 2003; 30: 1371–7) сравнивали кинетику ¹³¹I у 9 пациентов, которые в начале получали терапию ¹³¹I после введения рчТТГ, а затем – после ОПТГ, примерно через 4 недели, когда уровень эндогенного ТТГ повышался выше 25 мЕд/л. В результате было показано, что период полувыведения ¹³¹I из щитовидной железы был выше в первом случае – на фоне его назначения после рчТТГ, однако, был сделан вывод о том, что это может быть связано с сохранением спустя всего 4 недели блокады щитовидной железы).

Wagner et al. (Кливленд, США) изучали при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) наличие мРНК рецептора ТТГ и мРНК тиреоглобулина у пациентов с различными заболеваниями ЩЖ. У 16 пациентов были доброкачественные заболевания (2 – болезнь Грейвса, 6 – многоузловой зоб, 2 - тиреоидит, 4 фолликулярная аденома, 2 – прочие), а у 22 – рак (20 – папиллярный, 2 – фолликулярный). Все эти пациенты исследовались до операции, а 28 из них ещё и после операции. ПЦР для определения как мРНК рецептора ТТГ, так и мРНК ТГ проводилась одним и тем же методом. Тесты оказались положительными у 16 из 22 пациентов с раком и только у 3 из 16 пациентов с доброкачественными заболеваниями ЩЖ. С учётом этого специфичность и чувствительность этих исследований в плане диагностики рака составила соответственно 73% и 81%, с прогностической ценностью положительного результата 84%, а отрицательного результата 68%. В тех случаях, когда предоперационная ТАБ давала сомнительный результат (n = 12), специфичность и чувствительность ПЦР составила соответственно 80% и 67%. У всех прооперированных по поводу рака пациентов с исходно положительными результатами теста на следующий день после операции он был отрицательный, за исключением одного пациента с легочными метастазами. Авторы делают вывод о том, что определение мРНК рецептора ТТГ является многообещающим тестом предоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний ЩЖ. Кроме того, послеоперационный отрицательный результат ПЦР коррелирует с клиническими данными об отсутствии остаточной опухолевой ткани, что позволяет говорить о том, что это исследование может использоваться наряду с определением уровня ТГ для диагностики рецидива опухоли. (Комментарий. Следует заметить, что ещё недавно эта же группа исследователей показала, что обнаружением мРНК рецептора ТТГ специфично для циркулирующих клеток рака ЩЖ).

Zakavi et al. (Машах, Иран и Эссен, ФРГ) изучали распространенность узлового зоба среди 180 пациентов (средний возраст 48 лет), которые 24 – 62 года назад получали радиотерапию по поводу стригущего лишая. Группу контроля составили 127 человек попарно подобранных по полу и возрасту. В основной группе при УЗИ узловые образования ЩЖ были выявлены у 90 из 189 пациентов, что оказалось статистически значимо (p < 0,006) по сравнению с контрольной группой (33/127). Размер узловых образований также был значимо больше (p < 0,0001) в основной группе (24,8 ± 13,3 мм) по сравнению с контрольной (10,8 ± 4,1). При сцинтиграфии ЩЖ, которую провели у 159 пациентов в основной группе «холодные» узлы были выявлены в 59 случаях. При пальпации из 180 пациентов узловые образования выявлялись (были пальпируемы) в 80 случаях, по сравнению с 9/127 пациентами контрольной группы (p < 0,0001). ТАБ была предпринята у 60 из 80 пациентов с «холодными» узлами. В 3 из 60 случаев было высказано предположение о злокачественности, которое гистологически подтвердилось только в 1 случае. Операции были предприняты 27 пациентам с «холодными» узлами; злокачественные опухоли были выявлены у 3 из них (11%). Возраст пациентов на момент облучения отрицательно коррелировал с размером и числом узловых образования, выявленным при УЗИ. (Комментарий. Это исследование подтверждает результаты работы, которая была опубликована ещё в 1980 году, где было показано, что пациенты, которые в детстве получили 9 Рад суммарной дозы по поводу стригущего лишая, имели значимо больший риск развития доброкачественных и злокачественных образований щитовидной железы. Этот риск составил 8,3 случая в год на рад на миллион популяции (Ron and Modan, J National Cancer Inst 1980; 65: 7–11)). [*При всей моей (В.Ф.) возможно даже несколько воинствующей антиканцеробофии применительно к проблеме узлового зоба, с предложенным отбором пациентов для проведения ТАБ согласиться не просто; он, как минимум, несколько бессистемен. Это, с вою очередь, может существенно отразиться на расчетах, предпринятых авторами, при этом, как в одну, так и в другую сторону].

Brierley et al. (Онтарио, Канада) провели ретроспективное исследование, в которое были включены 732 пациента, получавших лечение по поводу ВДРЩЖ между 1958 и 1999 годом. Средний период наблюдения пациентов составил 11 лет (0,3 – 40 лет). Анализировались прогностические факторы отдаленного прогноза заболевания. Все пациенты получали лечение и наблюдались в одном и том же госпитале. В результате оказалось, что наилучший прогноз определяли следующие факторы: папиллярный рак, женский пол, возраст моложе 60 лет, высокая дифференцировка, размер узла менее 4 см, отсутствие явных отдаленных метастазов. Объем операции (предпринималась либо предельно субтотальная, либо тотальная резекция ЩЖ) не отразился на 10-летней выживаемости пациентов и 10-летней вероятности местного рецидива опухоли. Тем не менее, у пациентов, которым после операции предпринималась терапия ¹³¹I, вероятность местного метастазирования была меньше. (Комментарий. В литературе опубликовано много дискуссионных работ относительно преимуществ и недостатков предельно субтотальной или тотальной тиреоидэктомии при раке ЩЖ. Основные дебаты сконцентрированы на том, что у значительного числа пациентов даже с небольшим раковым узлом в противоположной доле определяются метастазы, откуда следует, что резекцию пораженной доли с перешейком следует считать неадекватным объемом операции. Следует заметить, что эта дискуссия относится только к папиллярному раку, но никак не к фолликулярному и, тем более, не к менее дифференцированному (анапластическому и проч.) раку).

[*Как тотальная, так и предельно субтотальная резекция ЩЖ не относятся к органосохраняющим операциям: и та и другая имеют следствием гипотиреоз. В связи с этим, такие объемы операции (тем более, если после этого проводится терапия ¹³¹I) вряд ли могут конкурировать между собой с функциональных позиций. Теоретически после предельно субтотальной резекции можно ожидать меньшего числа послеоперационных осложнений, но как это было неоднократно показано, это не относится к специализированным хирургическим учреждениям: у специализированных хирургов вероятность развития послеоперационных осложнений примерно одинакова при этих двух объемах операции. В связи с этим, тотальная тиреоидэктомия, в конце концов, с онкологических позиций (эндокринологу ли, который занимается заместительной терапией гипотиреоза об этом говорить?) очевидно более оправдана. Ещё более очевидно, что к этому обсуждению вряд ли относятся «отечественные реалии», подразумевающие резекцию доли (в лучшем случае с перешейком) при полном отсутствии даже упоминания о ¹³¹I, которое, при таком щадящем одного только хирурга объёме операции, вряд ли имеет смысл (В.Ф.)].

Tanaka et al. (Токио, Япония) провели ретроспективное исследование, в которое были включены 2038 пациентов, получавших лечение по поводу папиллярного рака между 1986 и 1995 годом. Целью этого, как и других подобных исследований, была оценка влияния различных фактором на отдаленный прогноз для пациентов. У 76 пациентов были обнаружены отдаленные метастазы, при этом 43 из этих 76 пациентов получали супрессивную терапию с подавлением уровня ТТГ, а 33 – нет. Статистически значимых отличий между этим двумя группами по какому-либо показателю выявлено не было. При средней продолжительности наблюдения в 14 лет, 6 из 43 пациентов (13,9%), которые получали супрессивную терапию, и 14 из 33 не получавших её (42,4%), умерли вследствие рака ЩЖ (p = 0,0062). (Комментарий. McGriff et al. (Ann Med 2002; 34: 55–64) провели метаанализ работ, изучавших влияние супрессивной терапии на отдаленный работ. В него вошли 28 клинических исследований, которые были проведены между 1934 и 2001 годом, но только 10 из них оказались пригодны для анализа. В результате метаанализа было показано, что супрессивная терапия оказывает существенное благоприятное влияние на прогноз для пациентов, получавших лечение по поводу ВДРЩЖ). [*Объём оперативного лечения и необходимость проведения терапии ¹³¹I здесь вообще не обсуждаются. Более того, само по себе признание необходимости проведения супрессивной терапии делает органосохраняющую тактику бессмысленной (В.Ф.)].

Powell et al. (Рочестер, США) провели исследование, в которое были включены 42 пациента «низкого риска» (TNM стадии I или II), у которых не определялись антитела к ТГ, которым была предпринята тотальная тиреоидэктомия, после которой 40 из них получили аблативную терапию 131I. У 30-ти пациентов (71%) был папиллярный рак, а у 12-ти – фолликулярный или гюртлеклеточный рак. Цель исследования заключалась в оценке прогностической ценности определения уровня ТГ у пациентов «низкого риска» на фоне супрессивной терапии. Исследование инициировала публикация (JCEM 2003 - 88: 1435), авторы которой пришли к заключению о том, что «у многих пациентов, получающих супрессивную терапию, неопределяемый уровень ТГ часто вводит в заблуждение». В настоящем исследовании проводилось определение базального уровня ТГ на фоне супрессивной терапии, а также после стимуляции рчТТГ, сканирование всего тела с ¹³¹I после стимуляции рчТТГ, УЗИ шеи, рентгенография грудной клетки. У 5-ти из 42 пациентов уровень стимулированного ТГ составил 2,2 – 10,7 нг/мл, а у 9 из 42 пациентов захват ¹³¹I – 0,02 – 0,2%. Только один пациент у которого уровень ТГ составил 3,5 нг/мл и были выявлены очаги захвата при сканировании получил дополнительную терапию ¹³¹I. Подразумевая в качестве порогового уровень ТГ < 0,5 нг/мл, авторы сделали вывод о том, что у пациентов «низкого риска» определение уровня ТГ даже на фоне «супрессивной терапии» является достаточно информативным тестом для динамического наблюдения. (Комментарий. Проблема, которая обсуждается в этом исследовании, весьма актуальна. К сожалению, на основании результатов двухлетнего наблюдения, которое представлено в этом исследовании, рано делать окончательные выводы).

[вверх] [к оглавлению]

ПРОЧЕЕ

Luster et al. (Вюрцбург, ФРГ) изучали каким методом можно наиболее эффективно ликвидировать блокаду ЩЖ после острого введения радиоактивного йода. Кинетика йода изучалась у 49 добровольцев на протяжении 6 недель после введения им ¹²⁵I. У 42 из 49 исследования проводились через 8 и 24 часа после однократного назначения 0,9 мг рчТТГ, а также 100 мг йодида калия и 0,9 мг рчТТГ в комбинации с тиамазолом. Контрольную группу составили 7 из 49 добровольцев, у которых исследование проводилось без каких-либо назначений. В результате оказалось, что максимальное снижение содержание йода в ЩЖ (в среднем на 63%) происходило через 8 часов после назначения рчТТГ в комбинации с тиамазолом. (Комментарий. Я бы предположил, что назначение перхлората может снизить захват продолжающего циркулировать йода, который, что совершенно очевидно, стимулируется рчТТГ, тогда как тиамазол оказывает влияние только на органификацию йода, но не на его захват).

Alexander et al. (Бостон, США) изучали начиная с какого времени и в какой степени происходит повышение потребности в Т4 во время беременности у женщин с гипотиреозом. В исследование были включены 21 женщина, которые планировали беременности и уже получали заместительную терапию гипотиреоза. Функция ЩЖ оценивалась перед зачатием и каждые 2 недели на протяжении первых двух недель на протяжении 1-го триместра, а в дальнейшем ежемесячно. Зачатие произошло у 18 женщин, 15 из которых родили в срок. У 53% женщин уже на момент первого теста (в 5 недель) уровень ТТГ превысил норму (более, чем на 1 мЕд/л). У 3-х женщин, беременность у которых наступила при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, повышение уровня ТТГ произошло существенно раньше (p < 0,05) и в значительно большей степени (p < 0,05). В среднем, потребность в тиреоидных гормонах повысилась во время беременности на 49%, начиная уже с 3 недели беременности достигнув максимума на 16 неделе. Авторы сделали вывод о том, что такое повышение потребности в Т4 связано с быстрым повышением уровня тироксин-связывающиего глобулина. В заключение, авторы рекомендуют 50%-ное повышение дозы тироксина у женщин с гипотиреозом сразу после наступления беременности.

Duarte et al. (Сан-Паулу, Бразилия) при помощи УЗИ изучали объем ЩЖ у 195 мальчиков и 206 девочек в возрасте 6 – 14 лет, проживающих в регионе со средним уровнем йодурии 200 мкг/л. Объем ЩЖ составил в возрасте 6 - 7 лет – 3,05 мл; 8 – 9 лет – 3,82 мл; 10 – 11 лет – 4,27 мл; 12 – 13 лет – 6,24 мл; 14 лет – 7,0 мл. Отличий по объему ЩЖ между мальчиками и девочками выявлено не было. (Комментарий. Пубертат у девочек, по крайней мере в Нидерландах, начинается примерно в 11 лет, и именно в этом возрасте у девочек наблюдается тенденция к увеличению объема ЩЖ и формированию зоба. Как это следует из представленного исследования, отличия объема щитовидной железы не было и в 14 лет, что свидетельствует о достаточном потреблении йода обследованными детьми).

[вверх] [к оглавлению]