Субклинические нарушения функции щитовидной железы: оценка практической значимости клинических рекомендаций

Д.С. Купер
David S. Cooper, Division of Endocrinology, Sinai Hospital of Baltimore, Belvedere at Greenspring, Baltimore, MD 21215, USA; www.acponline.org
Cooper D.S. Subclinical thyroid disease: a clinician's perspective. // Ann Intern Med. - 1998 - Vol. 129. - P. 135 - 138.
Впервые русский перевод статьи опубликован в "Журнале международной медицинской практики" (переведена с разрешения ACP - ASIM)
На сервере ТИРОНЕТ публикуется с разрешения редакции "Журнала международной медицинской практики"

Клинические и лабораторные признаки явных форм гипер- и гипотиреоза общеизвестны. Эти заболевания могут вызвать развитие осложнений и даже привести к смертельному исходу, поэтому нет нужды доказывать необходимость их своевременной диагностики и лечения. Симптомы субклинических нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ), напротив, в большинстве случаев выражены незначительно; проблемы, связанные с ранней диагностикой и лечением этих нарушений, остаются в центре внимания исследователей и обсуждаются в оригинальных статьях и редакционных комментариях к ним. Больше всего споров вызывает вопрос о том, следует ли проводить скрининговые обследования для выявления субклинических форм гипо- и гипертиреоза и нужно ли назначать лечение таким больным. Поскольку надежные методы определения уровня ТТГ появились еще 20 лет назад, к настоящему времени, казалось бы, должно быть собрано достаточно данных для однозначного ответа на эти вопросы. Однако крупных клинических испытаний, посвященных указанной проблеме, до сих пор не проведено, поэтому приходится полагаться на данные небольших клинических исследований, эпидемиологических исследований, результаты компьютерного моделирования [1] и мнение врачей.

M. Helfand и C.C. Redfern [2] попытались разработать рекомендации, которые могли бы помочь врачам в ведении больных с субклиническими нарушениями функции ЩЖ. Эти авторы предлагают проводить скрининговое обследование на приеме у врача, что согласуется с мнением Американской ассоциации специалистов, изучающих заболевания ЩЖ [3], и Американской коллегии патологоанатомов [4]. Согласно рекомендациям M. Helfand и C.C. Redfern, уровень ТТГ следует определять у всех женщин старше 50 лет, обратившихся к врачу по причинам, не связанным с заболеваниями ЩЖ. Подобные скрининговые обследования, по-видимому, вполне оправданы в связи с высокой распространенностью заболеваний ЩЖ в этой популяции. Не столь очевиден для авторов рекомендаций ответ на следующий вопрос: что предпринять при обнаружении субклинических форм гипо- или гипертиреоза? К сожалению, обзор литературы, представленный M. Helfand и C.C. Redfern, нельзя считать достаточно полным. Авторы не учли некоторые существенные клинические данные по изучаемой проблеме. В этой статье предпринята попытка оценить практическую значимость рекомендаций, касающихся субклиниче ских нарушений функции ЩЖ. Каждому из нарушений посвящен отдельный раздел, в котором рассмотрены следующие вопросы:

1. имеются ли у больных с субклиническими формами гипо- или гипертиреоза симптомы, которые могут быть обусловлены этими нарушениями;
2. каковы их возможные осложнения;
3. перевешивает ли польза лечения его стоимость и побочные эффекты.

[вверх] [к оглавлению]

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ

M. Helfand и C.C. Redfern пришли к выводу, что вопросы, связанные с ранней диагностикой и лечением субклинического тиреотоксикоза, недостаточно изучены. Действительно, о течении этого заболевания пока известно мало, однако авторы не учли результаты многих важных клинических исследований.

ИМЕЮТСЯ ЛИ У БОЛЬНЫХ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ СИМПТОМЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ОБУСЛОВЛЕНЫ ЭТИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ?

M. Helfand и C.C. Redfern утверждают, что при сравнении данных клинического обследования лиц, у которых в результате применения скрининговых методов уровень ТТГ не определялся, и лиц того же пола и возраста из группы контроля существенных различий не наблюдалось. В отношении людей, подвергнутых скрининговому обследованию, такое утверждение справедливо. Тем не менее, субклинический тиреотоксикоз не всегда протекает бессимптомно. По данным D.J. Sott et al. [5], у пожилых больных с этим нарушением наблюдались легкие симптомы тиреотоксикоза (выраженность симптомов оценивалась по шкале Wayne). При сравнении показателей по шкале Wayne, в указанной группе больных и у лиц того же возраста без нарушений функции ЩЖ были отмечены статистически значимые различия. С другой стороны, у пожилых больных клиническая картина тиреотоксикоза может быть стертой даже при относительно тяжелом течении заболевания (так, например, основным проявлением повышенной функции ЩЖ может быть апатия). Поэтому отсутствие симптомов при субклиническом тиреотоксикозе не имеет отношения к вопросу о необходимости проведения скрининговых обследований и назначения лечения таким больным.

КАКОВЫ ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПЕРТИРЕОЗА?

M. Helfand и C.C. Redfern утверждают, что рандомизированные испытания, посвященные влиянию раннего лечения при субклиническом тиреотоксикозе на риск развития остеопороза, не проводились. Однако авторы не приняли во внимание испытание A.H. Mudde et al. [6], в котором участвовали 16 женщин в постменопаузе с субклиническим гипертиреозом. Участники испытания были рандомизированно разделены на 2 группы по 8 человек. В первой группе больные получали метимазол для нормализации уровня ТТГ, во второй группе лечение не проводилось. Через 2 года между этими группами были отмечены статистически значимые различия. В группе лечения наблюдалось небольшое повышение минеральной плотности костной ткани дистальных фаланг пальцев кисти; в группе контроля этот показатель снизился на 5%. Недавно опубликованы материалы нерандомизированного проспективного исследования, в котором были получены сходные результаты [7]. За 2 года у 16 женщин с субклиническим тиреотоксикозом, получавших радиоактивный йод, минеральная плотность костной ткани позвонков и бедренной кости увеличилась примерно на 2%, в то время как у 12 женщин из группы контроля минеральная плотность костной ткани в области позвонков снизилась на 5%, а в области бедренной кости - на 2%.

Отмечая наличие связи между субклиническим тиреотоксикозом и развитием предсердной фибрилляции, M. Helfand и C.C. Redfern ссылаются на данные фремингемского исследования [8]. Однако они не упоминают ряд работ, показавших, что при субклиническом тиреотоксикозе, обусловленном применением L-T4 ("Эутирокс"), наблюдаются тахикардия, предсердная экстрасистолия и гипертрофия левого желудочка [9], которые поддаются лечению бета-блокаторами [10]. Недавно проведенное исследование не подтвердило эти результаты (за исключением гипертрофии левого желудочка). Тем не менее, они свидетельствуют о возможном поражении сердца при субклиническом тиреотоксикозе. Вряд ли можно считать, что действие эндогенных и экзогенных гормонов ЩЖ на сердечно-сосудистую систему различно. Кроме того, по данным фремингемского исследования, большинство больных с субклиническим тиреотоксикозом, у которых развилась предсердная фибрилляция, получали L-T4 ("Эутирокс").

Хотя преимущества лечения субклинического тиреотоксикоза окончательно не доказаны, я утверждаю, что при обнаружении низкого уровня ТТГ показано дополнительное обследование, которое M. Helfand и C.C. Redfern, по-видимому, не считают оправданным. Причиной снижения уровня ТТГ могут быть болезнь Грейвса-Базедова на ранней стадии, гормонально-активные аденомы ЩЖ (одиночные или множественные), некоторые формы тиреотоксикоза, не требующие лечения (послеродовый тиреоидит; подострый тиреоидит; тиреотоксикоз, связанный с приемом йода), а также вторичный гипотиреоз. Более того, у некоторых больных с субклиническим тиреотоксикозом уровень свободного тироксина (T4) и уровень общего трийодтиронина (T3) остаются в норме, а уровень свободного T3 повышен [12], что позволяет отнести этих больных к группе явного тиреотоксикоза. Разве M. Helfand и C.C. Redfern не согласны с тем, что в таких случаях необходимо обследование, даже если лечение и не проводится? Они считают недостаточно обоснованным утверждение о том, что при регулярном определении функции ЩЖ у больных с субклиническим тиреотоксикозом можно предупредить развитие явной формы болезни. Однако я убежден, что при тщательном наблюдении, позволяющем вовремя диагностировать явный тиреотоксикоз, можно уменьшить тяжесть течения этого заболевания, несмотря на то, что у некоторых больных уровень ТТГ возвращается к норме.

ПЕРЕВЕШИВАЕТ ЛИ ПОЛЬЗА ЛЕЧЕНИЯ ЕГО СТОИМОСТЬ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

Рандомизированные клинические испытания, посвященные лечению субклинического тиреотоксикоз, не проводились, за исключением небольшого испытания A.H. Mude et al. [6]. Тем не менее, существуют рекомендации, основанные на мнении специалистов. Лечение субклинического тиреотоксикоза показано пожилым женщинам с остеопорозом [13], а также пожилым людям с ишемической болезнью сердца либо с высоким риском ее развития [14]. Для окончательного решения этой проблемы необходимо провести дополнительные исследования. Соглашаясь с этим утверждением M. Helfand и C.C. Redfern, я считаю, что в указанных группах больных польза лечения, несомненно, перевешивает его стоимость и возможные побочные эффекты. Действительно, разве не следует попытаться предупредить эмболический инсульт и перелом шейки бедра?

[вверх] [к оглавлению]

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ

M. Helfand и C.C. Redfern проанализировали большой объем сведений о распространенности субклинического гипотиреоза, а также о частоте и факторах риска развития явного гипотиреоза. Были рассмотрены также результаты трех небольших рандомизированных испытаний, посвященных применению L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе, а также данные о влиянии этого заболевания на липидный профиль крови. Учитывая побочные эффекты L-T4 ("Эутирокс"), авторы заключили, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать лечение субклинического гипотиреоза или наоборот, отказаться от него. Таким образом, как и в случае субклинического тиреотоксикоза, M. Helfand и C.C. Redfern не включили в обзор ряд существенных исследований, результатами которых могли бы руководствоваться врачи в отсутствие данных крупных клинических испытаний.

ИМЕЮТСЯ ЛИ У БОЛЬНЫХ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ СИМПТОМЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ОТНЕСЕНЫ НА СЧЕТ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ?

M. Helfand и C.C. Redfern признают, что у больных с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом имеется хотя бы один симптом, который может быть связан с этим заболеванием. В то же время они утверждают, что подобные симптомы не менее часто встречаются и у лиц того же возраста из контрольной группы. В статье M. Helfand и C.C. Redfern не упоминается исследование J.J. Staub et al. [15], которые обнаружили, что показатель выраженности симптомов гипотиреоза, оцениваемый по шкале Billewicz, у женщин с субклиническим гипотиреозом (средний возраст 50 лет) и лиц того же возраста из группы контроля существенно различается. Позднее те же авторы [16] отметили значительные различия в симптомах между группой больных с субклиническим гипотиреозом и группой контроля, причем оценка по шкале выраженности симптомов коррелировала с уровнем ТТГ и уровнем свободного T₄ в сыворотке.

КАКОВЫ ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА?

M. Helfand и C.C. Redfern проанализировали данные о нарушениях липидного профиля сыворотки и риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных с субклиническим гипотиреозом. Однако они не приняли во внимание результаты исследований, посвященных связи между субклиническим гипотиреозом и уровнем липопротеинов - независимым фактором риска развития атеросклероза. По данным одного из этих исследований [17], уровень липопротеинов при субклиническом гипотиреозе не изменяется. Однако в других исследованиях [18, 19] отмечено увеличение этого уровня, причем лечение L-T4 ("Эутирокс") способствовало его нормализации [19]. Кроме того, M. Helfand и C.C. Redfern не упоминают исследование, в котором изучался липидный профиль у курящих и некурящих больных с субклиническим гипотиреозом [20]. В первой группе нарушения липидного профиля были более выраженными. Таким образом, курящим больным с субклиническим гипотиреозом лечение L-T4 ("Эутирокс") может принести больше пользы, чем некурящим. Кроме того, недавно проведенные исследования, посвященные коронарной ангиографии, свидетельствуют, что у больных с повышенным уровнем ТТГ наблюдается более быстрое прогрессирование ишемической болезни сердца по сравнению с больными, у которых в результате лечения уровень ТТГ оставался в пределах нормы [21].

M. Helfand и C.C. Redfern не упомянули другие возможные осложнения субклинического гипотиреоза. Например, в группе больных со средним уровнем ТТГ 8,8 мкед/мл отмечались значительные нарушения памяти и настроения, в том числе тревожность, депрессия, психосоматические расстройства, поддающиеся лечению L-T4 ("Эутирокс") [22]. В другом исследовании [23] приблизительно у 30% больных с субклиническим гипотиреозом было обнаружено повышение внутриглазного давления; после начала терапии L-T4 ("Эутирокс") внутриглазное давление нормализовалось. К осложнениям, имеющим меньшее клиническое значение, относятся изменения электрофизиологических характеристик периферических нервов [24]; нарушение энергетического обмена в мышцах, мышечная слабость и другие симптомы поражения мышц [25]; значительное замедление выведения содержимого кишечника у больных с гипотиреозом при отмене L-T4 ("Эутирокс") на 1 нед (при этом функция ЩЖ соответствует уровню, наблюдаемому при субклиническом гипотиреозе) [26]. Отмечены также нарушения репродуктивной функции [27].

ПЕРЕВЕШИВАЕТ ЛИ ПОЛЬЗА ЛЕЧЕНИЯ ЕГО СТОИМОСТЬ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

M. Helfand и C.C. Redfern утверждают, что для достижения благоприятного исхода у одного больного необходимо лечить десятки, а то и сотни больных. Однако эти авторы не учли все имеющиеся на сегодняшний день данные, которые позволяют обосновать назначение тиреоидных гормонов большинству больных с субклиническим гипотиреозом. По моему мнению, в большинстве случаев возможная польза применения L-T4 ("Эутирокс"), несомненно, перевешивает риск побочного действия, даже если клинические симптомы гипотиреоза, нарушения липидного профиля и антитиреоидные антитела отсутствуют. Это мнение разделяют другие авторы [13, 27], а также Американская ассоциация специалистов, изучающих заболевания ЩЖ [28]. Более строгие показания к назначению L-T4 ("Эутирокс") - уровень ТТГ 10 мкед/мл и выше, наличие антитиреоидных антител, нарушения липидного профиля, курение, а также наличие симптомов гипотиреоза при уровне ТТГ менее 10 мкед/мл.

Тактика ведения больных с субклиническими нарушениями функции ЩЖ окончательно не разработана. Однако научно обоснованный подход не всегда применим на практике, когда врач обследует конкретного больного с неопределяемым или незначительно повышенным уровнем ТТГ. M. Helfand и C.C. Redfern руководствовались данными далеко не всех работ, посвященных этой проблеме. Отсутствие достоверных сведений, возможно, обусловлено недостаточным масштабом проведенных исследований. Ссылка на необходимость в организации крупных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний не может служить достаточным аргументом, ибо маловероятно, что подобные испытания будут проведены. До тех пор, пока эта проблема не будет окончательного решена, врачам следует полагаться на принципы, которыми они руководствовались ранее: тщательно анализировать все доступные доказательства, учитывать мнение специалистов, обсуждать преимущества и недостатки лечения с больным и стараться принимать обоснованные решения. При субклиническом гипертиреозе необходимо дополнительное обследование, а в тех случаях, когда у больного имеется заболевание сердца или остеопороз (или предполагается наличие этих заболеваний), можно назначить бета-блокаторы, антитиреоидные препараты или радиоактивный йод. Что касается субклинического гипотиреоза, то я убежден, что в большинстве случаев лечение тиреоидными гормонами достаточно обосновано.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Danese M.D., Powe N., Sawin C.T., Ladenson P.W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 1996;276:285-92.
2. Helfand M., Redfern C.C. Screening for thyroid disease: an update. Ann Intern Med 1998;129:144-158.
3. Surks M.I., Chopra I.J., Mariash C.N., Nicoloff J.T., Solomon D.H. American Thyroid Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders. JAMA 1990;263:1529-32.
4. Glenn G.C. Practice parameter on laboratory panel testing for screening and case finding in asymptomatic adults. Arch Pathol Lab Med 1996;120:929-43.
5. Stott D.J., McLellan A.R., Finlayson J., Chu P., Alexander W.D. Elderly patients with suppressed serum TSH but normal free thyroid hormone levels usually have mild thyroid overactivity and are at increased risk of developing overt hyperthyroidism. Q J Med 1991;78:77-84.
6. Mudde A.H., Houben A.J., Nieuwenhuijzen Kruseman A.C. Bone metabolism during anti-thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:421-4.
7. Faber J., Jensen I.W., Petersen L., Nygaard B., Hegedus L., Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin by means of radiolodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss in postmeno-pausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:285-90.
8. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., Baker E., Bacharach P., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249-52.
9. Biondi B., Fazio S., Carella C., Amato G., Cittadini A., Lupoli G., et al. Cardiac effects of long term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:334-8.
10. Biondi B., Fazio S., Carella C., Sabatini D., Amato G., Cittadini A., et al. Control of adrenergic overactivity by beta-blockade improves quality of life in patients receiving long term suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1028-33.
11. Shapiro L.E., Sievert R., Ong L., Ocampo E.L., Chance R.A., Lee M., et al. Minimal cardiac effects in asymptomatic athyreotic patients chronically treated with thyrotropin-suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2592-5.
12. Figge J., Leinung M., Goodman A.D., Izqueirdo R., Mydosh T., Gates S., et al. The clinical evaluation of patients with subclinical hyperthyroidism and free tniiodothyronine (free T3) toxicosis. Am J Med 1994;96:229-34.
13. Surks M.I., Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996;100:217-23.
14. Marqusee E., Haden S.T. Utiger R.D. Subchnical thyrotoxicosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:37-49.
15. Staub J.J., Althaus B.U., Engler H., Ryff A.S., Trabucco P., Marquardt K., et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. Am J Med 1992;92:631-41.
16. Zulewski H., Muller B., Exer P., Miserez A.R., Staub J.J. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:771-6.
17. Arem R., Escalante D.A., Arem N., Morrisett J.D., Patsch W. Effect of L-thyroxine therapy on lipoprotein fractions in overt and subclinical hypothyroidism, with special reference to lipoprotein(a). Metabolism 1995;44:1559-63.
18. Kung A.W., Pang R.W., Janus E.D. Elevated serum lipoprotein(a) in subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:445-9.
19. Yildirimkaya M., Ozata M., Yilmaz K., Kilinc C., Gundogan M.A., Kutluay T. Lipoprotein(a) concentration in subclinical hypothyroidism before and after levo-thyroxine therapy. Endocr J 1996;43:731-6.
20. Muller B., Zulewski H., Huber P., Ratcliffe J.G., Staub J.J. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. N Engl J Med 1995;333:964-9.
21. Perk M., O'Neill B.J. The effect of thyroid hormone therapy on angiographic coronary artery disease progression. Can J Cardiol 1997;13:273-6.
22. Monzani F., Del Guerra P., Caraccio N., Pruneti C.A., Pucci E., Luisi M., et al. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine treatment. Clin Investig 1993;71:367-71.
23. Centanni M., Cesareo R., Verallo O., Brinelli M., Canettieri G., Viceconti N., et al. Reversible increase of intraocular pressure in subclinical hypothyroid patients. Eur J Endocrinol 1997;136:595-8.
24. Misiunas A., Niepomniszcze H., Ravera B., Faraj G., Faure E. Peripheral neuropathy in subclinical hypothyroidism. Thyroid 1995;5:283-6.
25. Monzani F., Caraccio N., Siciliano G., Manca L., Murri L., Ferrannini E. Clinical and biochemical features of muscle dysfunction in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3315-8.
26. Rahman Q., Haboubi N.Y., Hudson P.R., Lee G.S., Shah I.U. The effect of thyroxine on small intestinal motility in the elderly. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:443-6.
27. Arem R., Escalante D. Subclinical hypothyroidism: epidemiology, diagnosis, and significance. Adv Int Med 1996;41:213-50.
28. Singer P.A., Cooper D.S., Levy E.G., Ladenson P.W., Braverman L.E., Daniels G., et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. Standards of Care Committee, American Thyroid Association. JAMA 1995;273:808-12.

[вверх] [к оглавлению]