Повреждение мозга
при дефиците йода: данные о непрерывном спектре влияния такого дефицита
на население соответствующих районов
Steven С. Boyages
Отдел клинической эндокринологии, Вестмидский госпиталь, Сидней, Австралия
На русском языке статья впервые опубликована в 1999 году в сборнике
"Преодоление последствий дефицита йода: зарубежный опыт"
при поддержке детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) под редакцией Г.А. Герасимова
Публикуется с разрешения издателя
Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) угрожают многим миллионам людей во всем мире. Наиболее распространенным из этих заболеваний является эндемический зоб, и его распространенность коррелирует со степенью йодной недостаточности, достигая 100% в регионах тяжелого дефицита Йода. Однако основную проблему здравоохранения в связи с йодной недостаточностью составляет не очевидное проявление последней (зоб), а негативное влияние дефицита йода на развивающийся мозг плода и новорожденного. Крайняя степень такого эффекта клинически проявляется эндемическим кретинизмом - глубоким нарушением умственного и физического развития. Однако и меньшие степени йодной недостаточности, влияя на гомеостаз тиреоидных гормонов в системе мать-плод, могут нарушать развитие мозга, что, как правило, проявляется общим снижением интеллектуального потенциала общества. Данная статья содержит обзор публикаций в этой области, включая и публикации автора, и эндемический кретинизм здесь рассматривается как модель, позволяющая понять влияние йодной недостаточности на мозг.
ЭНДЕМИЧЕСКИЙ КРЕТИНИЗМ: ВЛИЯНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА РАЗВИВАЮЩИЙСЯ МОЗГ
На основании наших предыдущих наблюдений можно заключить, что клиническая картина эндемического кретинизма обусловлена взаимодействием двух патофизиологических процессов. Причиной обоих является йодная недостаточность, но они действуют в разное время созревания плода и новорожденного [1 - 3]. В основе патогенеза эндемического кретинизма лежит влияние йодной недостаточности на эмбрион. При всех типах эндемического кретинизма (микседематозном и неврологическом) нервная система поражается в равной степени. Это свидетельствует о том, что влияние недостатка тиреоидных гормонов на нервную систему реализуется в пренатальном периоде. Причиной пренатального гипотиреоза является гипотироксинемия матери и плода. Вторая детерминанта кретинизма - это тяжесть и продолжительность постнатальной недостаточности тиреоидных гормонов, которая обусловливает внешний вид страдающих эндемическим кретинизмом, определяя выраженность микседемы, степень отставания в росте, незрелость скелета и задержку полового созревания. Таким образом, именно постнатальный, а не пренатальный гипотиреоз формирует различия между микседематозным и неврологическим типами кретинизма.
Неврологические проявления эндемического кретинизма характерны и специфичны. Хотя тяжесть и преобладание отдельных симптомов, а также общая степень неврологических нарушений у разных больных могут значительно различаться, характер таких нарушений постоянен. Основные проявления неврологического синдрома включают умственную отсталость, глухоту и глухонемоту, пирамидные и экстрапирамидные симптомы, а также специфическое нарушение походки [2]. Наши неврологические данные согласуются с ранее опубликованными результатами исследований в регионах с преобладанием микседематозного или неврологического типа кретинизма - в Папуа Новой Гвинее Эквадоре и Заире [4, 5].
Неврологические симптомы эндемического кретинизма являются следствием воздействия гипотиреоза на определенной стадии внутриутробного развития мозга. При йодном дефиците страдают в основном слуховая, двигательная и интеллектуальная функции мозга, что указывает на поражение аппарата улитки, коры головного мозга и базальных ганглиев. Эти нейроанатомические структуры формируются преимущественно во втором триместре беременности, т.е. значительно позднее формирования самого мозга, которое происходит в течение первого триместра. Согласно модели Dobbing [6], второй триместр - это время максимального роста мозга, когда происходит размножение и миграция нейронов. Образование улитки (10-18 неделя) и основной массы нейронов коры головного мозга (14-18 неделя), а также нейрогенез и миграция нейронов базальных ганглиев (12-18 неделя) - процессы, особенно чувствительные к эффектам йодной недостаточности [5, 7]. Второй триместр - это и время становления функции щитовидной железы плода. Хотя щитовидная железа плода формируется сравнительно рано, примерно до 12-15 недели внутриутробного развития она не функционирует. Коллоид внутри клеток появляется около 10-ой недели, способность концентрировать йод - между 10 и 12 неделями, а продукция тироксина начинается примерно на 15-ой неделе внутриутробной жизни. Таким образом, развитие щитовидной железы и мозга в онтогенезе на протяжении второго триместра, по-видимому, взаимосвязано. Как показывает клиника эндемического кретинизма и данные, полученные в ходе йодной профилактики, именно в этот промежуток времени развивающийся мозг особенно чувствителен к дефициту йода. Согласно Pharoah и др. [8], введение йодированного масла матерям до окончания первого триместра беременности может предотвратить неврологические проявления эндемического кретинизма.
ПОВРЕЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА РАЗВИТИЕ МОЗГА: ФЕНОМЕН "ВСЕ ИЛИ НИЧЕГО" ИЛИ НЕПРЕРЫВНЫЙ СПЕКТР ЭФФЕКТОВ?
Тема данной конференции позволяет сформулировать следующий вопрос. Если пренатальные эффекты тяжелой йодной недостаточности одинаковы при всех типах эндемического кретинизма, то возникают ли они по принципу "все или ничего"? Иными словами, развиваются ли неврологические повреждения только при определенной степени дефицита тиреоидных гормонов (т.е. имеет ли такой эффект порог) или этот дефицит в пренатальном периоде оказывает "градуальное" влияние на созревание и дифференцировку мозга? Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что нарушения интеллекта и развития мозга не ограничиваются теми, которые наблюдаются в случаях явного кретинизма, но могут иметь место и у той части населения йоддефицитных регионов, которая считается здоровой [9-14]. Если это так, то создаваемые недостаточностью йода проблемы для здравоохранения гораздо серьезнее, чем считалось раньше. Кроме того, неизвестно, определяется ли умственная отсталость населения йоддефицитных районов суммой интеллектуальных дефектов у небольшого числа тяжело пораженных лиц или недостаток йода оказывает более широкое влияние на умственные способности данного населения. Цель нашей работы заключалась в исследовании этих вопросов путем мультидисциплинарного подхода к оценке интеллектуальных возможностей и неврологических функций у сельского населения северных районов центрального Китая.
Изучение распространенности соответствующих эффектов йодной недостаточности требует применения подходящих тестов на интеллектуальность. В своей теории, касающейся структуры интеллекта, Cattell [15] и Horn [16] выделяют два его типа: "неоформленный" ("текучий") и "оформленный" ("кристаллизованный") интеллект. "Текучий" интеллект проявляется главным образом в невербальной, относительно свободной от культурных влияний умственной деятельности, тогда как "кристаллизованный" - способностью приобретать навыки и знания, сильно зависит от культурных влияний. В целом, "текучий" интеллект оценивается с помощью заданий, требующих концентрации внимания на решении конкретной проблемы, тогда как "кристаллизованный" - с помощью поисковых задач и тестов на общее умственное развитие. Sattler [17] показал, что "текучий" интеллект в большей мере зависит от целостности физиологических структур, определяющих интеллектуальную функцию, и более чувствителен к повреждению мозга.
Психологический тест включает выполнение стандартных объективных поведенческих заданий и требует единообразия методики и шкалы оценки результатов. Получаемые данные не имеют никакого значения, если рассматриваются в отрыве от популяционных норм. Любая биологическая реакция вариабельна, и при оценке исследуемых реакций важно учитывать степень таких колебаний. Соответствие предлагаемой задачи особенностям изучаемой популяции имеет фундаментальное значение, особенно в тех случаях, когда тесты на интеллектуальность, разработанные на Западе, применяются к другим культурам. Многие психометрические тесты, особенно высокоточные (такие, как шкалы Wechsler и Stanford-Binet), неприменимы к населению, испытывающему влияние йодной недостаточности [18].
При любой попытке использовать западный тест в условиях иной культуры возникает вопрос о его надежности. На результаты тестирования могут влиять не только расовые, но и культурные и социально-экономические особенности. В начале этого века психологи четко осознали, что на интеллектуальное развитие влияют отсутствие общения и школьного образования, обнищание семьи и другие аспекты недостаточного опыта в раннем детстве [19]. В 1942 г. Wheeler [19] обобщил результаты исследований по влиянию окружающей среды в следующих словах: "Все исследователи согласны с тем, что по результатам тестов на интеллектуальность? рейтинг городских детей выше, чем рейтинг детей, проживающих в сельской и горной местностях" (стр. 333). По его данным, строительство дорог, улучшение транспортных связей, качества школьного обучения и подготовки учителей приводят к повышению медианы уровня IQ школьников более чем на 10 пунктов.
При использовании теста на интеллектуальность в условиях иной культуры надежность результатов должна вызывать сомнение. Необходимо учитывать универсальность вопросов, проблемы с языком, чтением и пониманием задач, принятое в условиях данной культуры отношение к скорости ответов, а также представление об образованности. Anastasi [20] считает, что ни один тест не может быть равно информативным более, чем в какой-либо одной культурной группе. По мнению этого автора, культурные различия можно в какой-то степени нивелировать, но их никогда не удастся исключить полностью. "Каждая культура и субкультура воспитывает и развивает определенные способности и формы поведения и отвергает или подавляет другие". Некоторые из этих проблем удается преодолеть путем проверки тестов в полевых условиях и использования те из них, которые основаны на регистрации физических реакций (тестирование "текучего" интеллекта). Тесты физических реакций впервые были предложены для преодоления трудностей, возникающих при тестировании неграмотных лиц, людей, не умеющих читать, не умеющих говорить на официальном языке, глухих, нерегулярно посещающих школу или тек, у кого имеются проблемы с произношением. Все это часто имеет место в регионах с распространенной йодной недостаточностью. В наших исследованиях использовались шкалы умственного развития Гриффитса [21] и тест на обучаемости Хиски-Небраска [22] - два теста, оценивающие преимущественно физические реакции. Оба теста проверены в полевых условиях, применимы к условиям разных культур и, поскольку задание объясняется жестами, особенно подходят для тестирования лиц с нарушениями слуха.
ИССЛЕДОВАНИЯ, ДЕМОНСТРИРУЮЩИЕ НЕПРЕРЫВНОСТЬ СПЕКТРА ВЛИЯНИЙ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА РАЗВИТИЕ МОЗГА
Многие исследователи считают, что йодная недостаточность оказывает на развитие мозга "градуальный" эффект, а не действует по принципу "все или ничего", причем в ряде работ предпринимались попытки доказать это предположение. Такие исследования сталкиваются с методологическими трудностями, касающимися использованных тестов и общего плана работы. В большинстве случаев надежность методов оценки интеллекта не проверялась. Одним из исключений являются работы Bleichrodt и др. [14, 23, 24], в которой использовались тесты, уже стандартизованные в исследованиях, проведенных в Испании и Индонезии. Кроме того, во многих случаях при оценке эффектов йодной недостаточности не учитывалось влияние окружающих условий на результаты тестирования интеллекта и отсутствовал нужный контроль в отношении сельских и городских условий.
Тем не менее, даже с учетом всех этих ограничений, данные ряда исследований соответствуют точке зрения, согласно которой йодная недостаточность проявляется непрерывным спектром неврологических нарушений [25]. Самые ранние работы с систематическим использованием психомоторных тестов проводились Fierro-Benitez и др. [10] в Эквадорских Андах. Было обследовано население двух сельских местностей: Токачи, где жители получали йодированное масло, и Ла Эсперанца - в качестве контроля. Dodge и др. [9], применив для оценки умственного развития "рисуночный тест" Goodenough, нашли, что показатель IQ у детей первого селения в среднем на 10 пунктов превышал таковой у детей контрольного селения. Позднее Trowbridge [11] и Fierro-Benitez с соавт. [10], определяя IQ с помощью теста Stanford-Binet, обнаружили разницу не только между жителями контрольного и "подопытного" селения, но и между отдельными жителями последнего, в зависимости от времени, прошедшего после введения йодированного масла. Наибольший эффект от йодной добавки отмечался у тех детей, матери которых еще до зачатия получали йодированное масло. Эти данные касаются не только неврологических нарушений. Thilly и др. [26] сообщили о сниженном коэффициенте умственного развития (по шкале Brunet-Lezine) у детей Убанги (Заир), матерям которых не проводили профилактику йодированным маслом.
Важность использования подходящих тестов подчеркивается исследованиями Bleichrodt и др. в Голландии и Испании [23]. Эти авторы применили целый набор тестов, специально предназначенных для йоддефицитных селений центральной Явы, и сравнили результаты тестирования с данными, полученными в йоддефицитных селениях Испании. В обеих странах тестировали также население деревень, не испытывавших йодного дефицита. Было показано, что, начиная с рождения умственное развитие детей из йоддефицитных районов отстает от такового у детей из обеспеченных йодом областей. Полученные данные не позволяют разграничить эффекты йодной недостаточности в процессе эмбрионального развития мозга и эффекты недостаточности тиреоидных гормонов, продолжающиеся после рождения. Позднее [24] авторы пытались ответить на этот вопрос, оценивая положительное влияние введения йода на умственное развитие. Детям 4-10 лет, проживающим в районе йодного дефицита, вводили препарат йодированного масла липиодол и через 32 месяца у них оценивали интеллект. Введение йода не улучшало показателей теста физических реакций, свидетельствуя о том, что повреждение центральной нервной системы возникают в основном во внутриутробном периоде, а не в результате продолжающейся недостаточности тиреоидных гормонов. В отличие от этого, Ваutista и др. [13] в Боливии нашли, что через 22 месяца после введения йодированного масла детям 5,5 - 12 лет показатели коэффициента интеллектуальности повысились, причем это повышение коррелировало с уменьшением размеров зоба.
Пытаясь разрешить противоречия относительно роли йодной недостаточности в этиологии кретинизма, Pharoah с соавт. [8, 27] двойным слепым методом исследовали влияние внутримышечного введения йодированного масла жителям деревни Джими в западной провинции Папуа Новая Гвинея. Исследование было начато в 1966 и закончено в 1972 г. Длительные катамнестические наблюдения не только подтвердили прежние данные авторов, согласно которым введение йода до зачатия предотвращает эндемический кретинизм, но показали также, что при этом снижается частота субклинических изменений интеллекта и нарушений двигательной функции [27 - 29]. Важно отметить, что была найдена корреляция между уровнем тиреоидных гормонов у матерей и выполнением тест-заданий у их потомства [28, 30].
ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА ПРИ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: НЕПРЕРЫВНЫЙ СПЕКТР ЭФФЕКТОВ, НАБЛЮДАЕМЫХ У ВНЕШНЕ ЗДОРОВЫХ ЖИТЕЛЕЙ КИТАЯ
Результаты этих исследований уже публиковались [31, 32] и здесь будут рассмотрены лишь вкратце. Исследования населения Байхайо, провинция Шанкси, показали, что неврологические последствия йодной недостаточности формируются не по принципу "все или ничего", а проявляются симптомами, выходящими за пределы клинической картины явного эндемического кретинизма. В 1948 г. Hugh Norris одним из первых обратил на это внимание, отметив, что в деревне Чисельборо (Сомерсет), не только большое число кретинов, но и большинство остального населения страдает нарушениями речи и отличается, "тупостью". Исследования в Китае, в которых мерой неврологических нарушений служила интеллектуальная производительность, показали, что распределение показателей познавательной функции среди внешне здоровой части населения данной местности заметно отклоняется влево (в сторону меньших значений IQ) (см. рис. 1).
Рис. 1.
Частотное распределение показателей IQ в разных группах населения, родившихся в разные периоды обеспеченности йодом.
Рисунок показывает сдвиг показателей IQ влево в группах сельских жителей А и Б и дополнительное влияние йодной недостаточности на умственную деятельность.
А - сельское население йоддефицитного района (родившееся до внедрения любой формы йодной профилактики, n = 50).
Б - контрольное сельское население (обеспеченное йодом; n = 49).
В и Г - контрольное городское население (две группы с йодной недостаточностью, n = 24 и 54 соответственно).
Попытки решения этого вопроса содержались и в некоторых прежних исследованиях, но в них имелись методологические недостатки, связанные с использованными тестами и общим планом работы.
По данным исследований, проведенных в Китае, у 72% взрослых лиц (родившихся в период тяжелой йодной недостаточности) коэффициент интеллектуальности не достигал 70, что свидетельствует о нарушении интеллектуальных способностей от умеренной до тяжелой степени. Такие показатели имелись всего у 43% и менее чем у 10% жителей обеспеченных йодом сельских и городских районов соответственно (31). Несмотря на осуществление программ йодирования соли, школьники Байхайо по своим интеллектуальным способностям все еще значительно отстают от сверстников из контрольных сельских и городских районов. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями (частота видимого на глаз зоба 15% и продолжающееся после внедрения йодной профилактики появление на свет детей-кретинов) [31]. Интересно отметить, что у 23% детей умственная отсталость сочеталась с сенсоневральной глухотой, а у половины - неврологические нарушения выявлялись при клиническом обследовании. Другие признаки неврологической патологии были сходными (хотя и слабее выраженными) с таковыми при явном эндемическом кретинизме, что свидетельствует об их общем патофизиологическом механизме. Основная причина заключается, вероятно, в том, что из-за тяжелого дефицита йода был уменьшен трансплацентарный перенос материнского тироксина к плоду на ранних стадиях его внутриутробного развития. Различная степень гипотироксинемии у матерей могла бы объяснять наблюдаемые различия в тяжести неврологических нарушений. Кроме того, установлено, что гипотироксинемия у матерей, проживающих в йоддефицитных районах, коррелирует с плохим прогнозом в отношении умственного развития у потомства [30]. Транзиторный гипотиреоз новорожденных, часто наблюдаемый в районах йодного дефицита, может нарушать созревание мозга и после рождения.
Нарушение умственных способностей, обнаруженное в этом исследовании, лишь частично объясняется влиянием йодной недостаточности, поскольку IQ жителей всех сел, независимо от обеспеченности йодом, был ниже соответствующего показателя у городского населения того же возраста. Оторванность от культурных центров с сопутствующим ухудшением общего здоровья и питания снижает показатели умственного развития [20]. Однако даже с учетом этого обстоятельства йодная недостаточность оказывает дополнительный эффект, снижая IQ не менее чем на 10-15 пунктов.
При каком же уровне тяжести йодная недостаточность нарушает умственное и нейромоторное развитие? Имеющиеся данные пока не позволяют ответить на этот вопрос, который имеет огромное значение не только для развивающихся стран, но и для определенных регионов Западной Европы, где йодная недостаточность продолжает оставаться проблемой здравоохранения (доклад Европейской Тиреоидной Ассоциации). В данном исследовании для оценки интеллектуальных способностей у страдающих кретинизмом и "здоровых" лиц использовались шкалы умственного развития Гриффитса и тест на обучаемость Хиски-Небраска.
Данные об эндемическом кретинизме, а также данные, свидетельствующие о генерализованном снижении показателей умственного развития у населения йоддефицитных районов, убедительно доказывают тот факт, что первостепенная роль в патогенезе неврологических нарушений принадлежит недостаточности тиреоидных гормонов в пренатальном периоде. Дальнейшее повреждение ЦНС может поддерживаться тяжестью и продолжительностью постнатального гипотиреоза. Эти результаты имеют фундаментальное значение для мониторинга и профилактики ЙДЗ. Мониторинг женщин на ранних стадиях беременности (с использованием показателей тиреоидной функции) может обнаружить более специфичные и чувствительные признаки потенциального эффекта йодной недостаточности. Кроме того, полученные данные указывают на необходимость начала профилактических мероприятий уже с планирующих беременность женщин.
Клиническая картина эндемического кретинизма определяется йодной недостаточностью во время эмбрионального периода (когда повреждается развивающаяся нервная система) и во время постнатальной жизни (когда йодная недостаточность приводит к микседеме и задержке роста).
Неврологические повреждения характерны и специфичны, но их тяжесть и преобладание отдельных симптомов варьируются.
Временем, особенно чувствительным к йодной недостаточности, является период формирования улитки (10-18 недель) и коры головного мозга (14-18 недель).
Из-за неадекватности существующих тестов и сложности их применения оценить роль йодной недостаточности в качестве причины относительно легких нарушений интеллектуальности трудно. Многие исследователи, в том числе из Китая, согласны с тем, что у населения йоддефицитных районов можно обнаружить снижение интеллекта помимо явных случаев кретинизма, а также с тем, что эффекты йодной недостаточности характеризуются непрерывным спектром, а не возни кают по принципу "все или ничего". Эта концепция имеет очевидное и важное значение для здравоохранения.
Boyages S.C., Halpern J.P, Maberly G.F., et al. A comparative study of neurological and myxoedematous endemic cretinism in Western China. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988 - Vol. 67. - P. 1262 - 1271.
Halpern J.P., Boyages, S.C., Maberly G.F., Collins J.K., Eastman C.J., Morris J. The neurology of endemic cretinism. // Brain - 1991 - Vol. 114. - P. 825 - 841.
Boyages S.C., Halpern J.P. Endemic cretinism: Toward a unifying hypothesis. Thyroid (In press).
Hornabrook R.W. Neurological aspects of endemic cretinism in Eastern New Guinea. Institute of Human Biology. Papua-New Guinea. Monograph Ser. No. 1971:105-107.
Delong R.G. Observations on the neurology of endemic cretinism. In: Delong, G.R., Robbins J., Condliffe P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:231-238.
Dobbing J. The later growth of the brain and its vulnerability. // Pediatrics. --1974. - Vol. 53. - P. 2-6.
Morreale de Escobar G., Obregon M.J., Escobar del Rey F. Fetal and maternal thyroid hormones. // Horm. Res. - 1987. - Vol. 26. - P. 12-27.
Pharoah P.O.D., Buttfield I.H., Hetzel B.S. The effect of iodine prophylaxis on the incidence of endemic cretinism. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1972 - Vol. 30 - P. 201-222.
Dodge, P.R.; Palkes, H.; Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I. Effect on intelligence of iodine in oil administered to young Andean Children-A preliminary report. In Stanbury, J.B., Ed. Endemic goitre. Pan American Health Organisation (РАНО), Washington, No. 193,1969:378-380.
Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I.; Estrella, E.; Stanbury, J.B. The role of iodine in intellectual development in an area of endemic goitre. In Dunn, J.T.; Medeiros-Neto, G.A., Eds. Endemic goitre and cretinism: Continuing threats to World Health. Pan American Health Organisation Sd. Publ, Washington, DC, 1974:135-140.
Trowbridge F.L. Intellectual assessment in primitive societies, with a preliminary report of a study of the effects of early iodine supplementation on intelligence. Adv. Exp. Med. Biol. 30:137-149; 1972.
Greene, L.S. Physical growth and development, neurological maturation, and behavioural functioning in two Ecuadorian Andean communities in which goitre is endemic. Am. J. Phys. Anthrop. 41:139-152; 1973.
Bautista, A.; Barker, P.A.; Dunn, J.T.; Sanchez, M.; Kaiser, D.L. The effects of oral iodised oil on intelligence, thyroid status, and somatic growth in school age children from an area of endemic goitre. Am. J. Clin.Nutr, 35:127-134; 1982.
Bleichrodt, N.; Drenth, P.J.D.; Querido, A. Effects of iodine deficiency on mental and psychomotor abilities. Am. J. Phys. Anthrop, 53:55-67, 1980.
Cattell, R.B. Theory of fluid and crystallized intelligence: A critical experiment. J. Educ. Psychol. 54:1-22; 1963.
Horn, J.L. Human ability systems. In Baltes P.B. Ed. Lifespan development and behaviour. Vol. 1. Academic Press, New York; 1978.
Sattler, J.M. Assessment of children's intelligence. In Walker, C.E.; Roberts, M.C., Eds. Handbook of clinical child psychology. Wiley. New York; 1983.
Colhns, J.K.; Jupp, J-J.; McCabe, M.P.; et al. The use of western intelligence tests in China. (Submitted).
Wheeler, L.R. A comparative study of the intelligence of East Tennessee mountain children. J. Educ. Psychoi. 33:321-334; 1942.
Anastasi, A. Psychological testing. Macmillan, New York; 1982.
Griffiths, R. The abilities of babies: A study in mental measurement. Association for Research in Infant and Child Development, Amersham 1954 (reissued 1976). The abilities of young children. The Test Agency Ltd, High Wycombe; 1970.
Hiskey, M.S. Hiskey-Nebraska test of learning aptitude. Hiskey-Nebraska Test Publishers, Lincoln, NE; 1955.
Bleichrodt, N.; Garcia, I.; Rubio, C.; Morreale de Escobar, G.; Escobar del Rey, F. Developmental disorders associated with severe iodine deficiency. In Hetzel, B.S.; Dunn, J.T.; Stanbury.J.B., Eds. The prevention and control of iodine deficiency disorders. EIsevier, Amsterdam; 1987:65-84.
Bleichrodt, N.; Escobar del Rey, F.; Morreale de Escobar, G.;Garcia, I.; Rubio, С. Iodine deficiency, implications for mental and psychomotor development in children. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.O., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:269-287.
Thilly, C.H. Psychomotor development in regions with endemic goiter. In Hetzel, B.S.; Smith, R.M., Eds. Fetal brain disorders-Recent approaches to the problem of mental deficiency. Elsevier, Amsterdam; 1981:265-282.
Thilly, C.H.; Roger, C.; Ligasse, R.; et al. Fetomaternal relationship, fetal hypothyroidism and psychomotor retardation. In Ermans, A.M.; Mbulamoko, N.M.; Deiange, F.; AhluwaSia, R., Eds. Role of cassava in the etiology of endemic goitre and cretinism. Intenational Development Research Centre, Ottawa; 1980:111-120.
Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. A controlled trial ofiodinated oil for the prevention of endemic cretinism: A longterm followup. Int. J. Epidemiol. 16:68-73; 1987.
Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. Maternal thyroid hormones and fetal brain development. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.O., Eds. Iodine and the brain- Plenum, New York; 1989:333-354.
Connolly, K.J.; Pharoah, P.O.D. Iodine deficiency, maternal thyroxine levels in pregnancy and development disorders in the children. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum. New York; 1989:3 17-331.
Pharoah, P.O.D; Connolly, K.J.; Ekins, P.P.; Harding, A.G. Maternal thyroid hormone levels in pregnancy and the subsequent cognitive and motor performance of the children. Clin. Endocrinol. 21:2б5-270; 1984.
Boyages, S.C.; Collins. J.; Maberly, G.F-; Jupp, J.; Morris, J.; Eastman, C.J. Iodine deficiency impairs intellectual and neuromotor development in apparently normal people: A study of rural inhabitants from North Central China. Med. J. Australia 150:676-682; 1989.
Boyages, S.C.; Halpem, J.P.; Maberly, G.F.; et al. Endemic cretinism: Possible role for thyroid autoimmunity. Lancet - Vol. 2 - P. 529-532; 1989.
