Субклинический гипотиреоз
(обзор литературы)

(Статья будет опубликована в журнале "Проблемы эндокринологии" - 2002 - №2)
Левченко И.А., Фадеев В.В. walfad@nccom.ru
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова
(зав. - академик РАМН Дедов И.И.)

[вверх] [к оглавлению]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Субклинический гипотиреоз (СГ) - клинический синдром, обусловленный стойким пограничным снижением уровня тиреоидных гормонов в организме, при котором определяется нормальный уровень тиреоидных гормонов в сочетании с умеренно повышенным уровнем ТТГ [17, 32, 35, 56, 64, 75, 76, 90].

Считается, что значительно повышенный уровень ТТГ свидетельствует уже о манифестном (явном) гипотиреозе, даже если уровень Т4 определяется в пределах нормы [40, 69, 88], что при ТТГ > 10 мЕд/л встречается достаточно редко.

Понятия субклинический гипотиреоз и тиреотоксикоз стали широко использоваться в клинической эндокринологии на протяжении последних десятилетий. Предпосылкой для этого стало внедрение высокочувствительного метода определения уровня ТТГ и широкое использование определения свободной фракции Т4.

Представление о субклиническом нарушении функции щитовидной железы базируется на характере взаимоотношения продукции ТТГ и Т4, основанном на принципе отрицательной обратной связи. Между изменениями уровней ТТГ и Т4 имеется логарифмическая зависимость, согласно которой даже небольшое, еще в пределах нормальных значений, снижение уровня Т4 приводит к многократному повышению уровня ТТГ. Таким образом, уровень ТТГ более чувствительно отражает функцию щитовидной железы и является тестом первого уровня для ее исследования.

В последнее время начинает широко использоваться следующая классификация гипотиреоза, которая, в отличие от предшествующих, лишена субъективизма, поскольку базируется преимущественно на данных гормональных исследований. Гипотиреоз по степени тяжести подразделяется на:

1. Субклинический (уровень ТТГ повышен, уровень Т4 - в норме).
2. Манифестный (уровень ТТГ повышен, а Т4 снижен):
   а) компенсированный; б) декомпенсированный.
3. Осложненный (кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза).

Из классификации следует, что манифестный и субклинический гипотиреоз отличаются друг от друга только по уровню Т4 : при субклиническом он в норме, при манифестном - снижен. В обоих случаях определяется повышение уровня ТТГ.

Термин субклинический в буквальном смысле означает отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания. На самом деле, наличие или отсутствие симптомов зависит от внимания врача, ведущего расспрос, и отношения пациента даже к незначительным изменениям в своем организме. Врачи часто не обращают внимания на такие жалобы больного, как небольшое снижение работоспособности, плохое настроение, нарушение сна. Сами больные привыкают к периорбитальным отекам, списывая их на усталость, бессонницу. Пожилые пациенты сонливость, вялость, медлительность, забывчивость, сухость кожи и другие симптомы объясняют возрастными изменениями в организме.

Такие симптомы очень часто связывают с гипотиреозом не при первичном осмотре, а уже после обнаружения соответствующих гормональных сдвигов при лабораторном исследовании, которое не редко делается при отсутствии явных подозрений на гипотиреоз. Аналогичным образом ряд симптомов удается ретроспективно выявить и при субклиническом гипотиреозе. Именно поэтому некоторые авторы считают термин "субклинический" не вполне правильным и предлагают термин "минимальная тиреоидная недостаточность" [60].

[вверх] [к оглавлению]

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Субклинический гипотиреоз - достаточно распространенное состояние (таблица 1). Субклинический гипотиреоз примерно в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин (таблица 2). По данным Фрамингемского исследования из 2139 обследованных пациентов (892 мужчин и 1256 женщин) старше 60 лет СГ был выявлен у 126 пациентов (5,9%), причем среди женщин почти в два раза больше (7,7% против 3,3%) [91].

Таблица 1
Распространенность субклинического гипотиреоза у лиц обоего пола

Таблица 2
Распространенность субклинического гипотиреоза среди мужчин и женщин

СГ встречается в популяции значительно чаще манифестного. Если распространенность манифестного первичного гипотиреоза составляет 0,3 - 1,1%, субклинический первичный гипотиреоз встречается у 1,2 - 15% населения в зависимости от пола и возраста [74,106].

Drinka P.J. и Nolten W.E. [38] изучали распространенность манифестного и субклиничекого гипотиреоза. Обследовав 434 мужчины и 137 женщин в возрасте 60 лет и старше, манифестный гипотиреоз был выявлен у 3-х мужчин и 2-х женщин. СГ был диагностирован у 42 мужчин (9,7%) и у 20 женщин (14,6%). У всех пациентов с манифестным гипотиреозом, а также у 12 (34%) из 35 мужчин и 12 (67%) из 18 женщин с СГ определялись антитиреоидные антитела.

У лиц, имеющих высокий уровень ТТГ, антитиреоидные антитела обнаруживаются чаще, чем у лиц с нормальным уровнем ТТГ [45]. За 1 год в 5-15% случаев субклинический гипотиреоз переходит в манифестный [ 106].

Распространенность СГ увеличивается с возрастом. Так, у женщин старше 40 лет СГ обнаруживается в 4,3%, а в возрасте 50-60 лет - в 5,9% случаев [ 73, 106]. Bemben D.A. с соавторами [23] изучали распространенность гипотиреоза у пациентов в возрасте от 60 до 97 лет. Из 283 пациентов (205 женщин и 78 мужчин) СГ (ТТГ > 5 мЕд/мл) был выявлен у 14,6% женщин и 15,4% мужчин.

По данным 20-летнего Викгемского (Whickham) исследования, риск развития гипотиреоза напрямую коррелирует от исходного уровня ТТГ [101]. Взаимоотношение риска развития гипотиреоза и исходного уровня ТТГ описываются следующим уравнением:

ln {P / (1-P)} = b0 + b1 ґ ln ТТГ + 0,027 ґ возраст (+ 1,79*)

* 1,79 прибавляется при повышенном уровне антител к щитовидной железе

При уровне ТТГ < 2 мЕд/л - b0 = - 5,02; b1 = 0,3

При уровне ТТГ і 2 мЕд/л - b0 = - 6,38; b1 = 1,97

Так, риск развития гипотиреоза на протяжении последующих 20 лет у женщины 40 лет с уровнем ТТГ 2,1 мЕд/л составляет менее, чем 1 к 50. По данным этого исследования риск развития манифестного гипотиреоза у женщины при условии обнаружения у нее повышенного уровня ТТГ в сочетании с повышенным титром антител к щитовидной железе составляет 4,3% в год; при изолированном повышении уровня ТТГ - 2,6% в год, а при изолированном повышении уровня антитиреоидных антител всего 2,1% в год.

[вверх] [к оглавлению]

ДИАГНОСТИКА

Диагностика субклинического гипотиреоз проста и конкретна. Единственный критерий, на основании которого устанавливается этот диагноз - нормальный уровень Т4 и умеренно повышенный уровень ТТГ (от 4,01 до 10,0 мЕд/л; при норме 0,4 - 4,0 мЕ/л). Уровень Т3 никакого значения в диагностике не имеет. Следует заметить, что уровень Т3 при гипотиреозе имеет тенденцию снижаться позже, чем Т4. В ряде случаев при гипотиреозе уровень Т3 может быть даже несколько повышенным в результате компенсаторной активации дейодирования Т4 в биологически более активный Т3 в периферических тканях. Таким образом, необходимым и достаточным исследованием для оценки функции щитовидной железы является определение уровня ТТГ с помощью высокочувствительных методов [58, 69, 71, 97]. Исследование уровня ТТГ (5,9$) оказывается дороже определения уровня свободного Т4 (4,6$), но более высокая стоимость исследования возмещается, как указывалось, большей клинической информативностью [80].

[вверх] [к оглавлению]

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология СГ достаточно разнообразна и совпадает с таковой для манифестного гипотиреоза. В большинстве случаев СГ развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита [12, 35, 46, 88, 90, 94]. Это подтверждают работы многих авторов (таблица 3).

Таблица 3
Распространенность СГ у лиц с антитиреоидными антителами

Szabols I. с соавторами [95] изучали распространенность СГ у пожилых людей в возрасте 78-81 года, проживающих в регионах с различным потреблением йода. Всего было обследовано 346 человек, проживающих в йоддефицитном регионе (Северная Венгрия), в регионе с достаточным потреблением йодированной соли (Словакия) и в регионе с высоким потреблением йода (Восточная Венгрия). Были получены следующие результаты (таблица. 4).

Таблица 4
Распространенность субклинического гипотиреоза (%) в регионах с различным потреблением йода (Szabols I. еt al, 1997).

Приведенные данные еще раз подчеркивают, что умеренный дефицит йода в той или иной местности не сопровождается увеличением распространенности даже СГ. Основной причиной гипотиреоза являются именно аутоиммунные тиреопатии. Здесь следует заметить, что в настоящее время отсутствуют однозначные данные о том, что введение массовой йодной профилактики сопровождается ростом распространенности аутоиммунных тиреопатий и гипотиреоза и что в регионах с умеренным йодным дефицитом аутоиммунные тиреопатии менее распространены, чем в регионах с достаточным потреблением йода. Так, в крупном популяционном исследовании Laurberg P., et al [65], изучавшем структуру тиреоидной патологии у пожилого населения Ютландии в Дании (регион умеренного йодного дефицита; медиана йодурии 38 мкг/л) и Исландии (регион с достаточным йодным обеспечением; медиана йодурии 150 мкг/л), было показано, что распространенность носительства повышенного титра антитиреоидных антител оказалась в 2 раза выше в йоддефицитной Ютландии.

Исследования, демонстрирующие повышение в популяции распространенности аутоиммунных тиреопатий и декомпенсации функциональной автономии щитовидной железы на фоне массовой йодной профилактики подчеркивают, что польза йодной профилактики, которая приводит к ликвидации в популяции йоддефицитных заболеваний, значительно превышает ее возможный риск.

Другими причинами субклинического гипотиреоза может быть ранее перенесенная операция на щитовидной железе или лечение радиоактивным йодом по поводу тиреотоксикоза [26, 46, 90, 105]. После операции или лечения радиоактивным йодом остается малое количество функционирующей ткани щитовидной железы, что может привести к развитию СГ. Очевидно, что субклинический гипотиреоз чаще встречается у пациентов, перенесших тиреоидэктомию, чем среди пациентов, которым была выполнена гемиструмэктомия [18]. Частота развития гипотиреоза после операции напрямую зависит от объема хирургического вмешательства. Плешков В.Г. и соавторы [8] выявили четкую закономерность между объемом тиреоидного остатка и уровнем тиреоидных гормонов и ТТГ. СГ был диагностирован при объеме оставленной тиреоидной ткани 4 - 7 см³ у 8 из 15 женщин. При объеме тиреоидного остатка более 7 см³ гипотиреоз не был выявлен, а при объеме культи менее 4 см³ у всех больных развился гипотиреоз, тяжесть которого отрицательно коррелировала с величиной тиреоидной культи.

Хотя сразу после операции часто сохраняется эутиреоз, субклинический и манифестный гипотиреоз могут явиться отдаленным последствиями оперативного лечения. Кучер В.В. и Карякин А.М. [6] изучили отдаленные результаты операций на щитовидной железе на протяжении от 2 до 8 лет. Из 313 пациентов, оперированных по поводу болезни Грейвса-Базедова (БГБ), у 16,5% больных был выявлен СГ. Это подтверждает и работа Кириллова Ю.Б. с соавторами [5], которые диагностировали СГ в отдаленном послеоперационном периоде у 11% из 164 прооперированных пациентов с БГБ. Busnardo B. с соавторами [27] изучили отдаленные результаты хирургического лечения БГБ у 93 пациентов в период с 1973 по 1980 г. Через 3 года СГ был диагностирован у 22% пациентов, а через 6 лет лишь у 9% больных. Csaky G. с соавторами [34] диагностировали СГ у 45% из 60 пациентов через 13,7 лет, оперированных по поводу токсического зоба.

Субклинический гипотиреоз может развиваться вследствие вовлечения щитовидной железы в патологический процесс при заболеваниях соседних органов (например, карциноме гортани) [107]. После радиотерапии по поводу злокачественной опухоли головы и шеи также возможно развитие субклинического гипотиреоза. Turner S.L. с соавторами [100] показали, что субклинический гипотиреоз развился у 9,5% из 84 пациентов, которым 5 лет назад была проведена радиотерапии по поводу злокачественной опухоли головы и шеи. Liening D.A. с соавторами [67] провели сравнительный анализ частоты развития субклинического гипотиреоза у пациентов после радиотерапии по поводу злокачественной опухоли головы и шеи и после комбинированного лечения (хирургическое лечение и радиотерапия). Результаты были следующими: субклинический гипотиреоз был выявлен у 26% пациентов после радиотерапии и у 65% после комбинированного лечения.

По мнению некоторых авторов, курение может ускорить манифестацию гипотиреоза у больных с антитиреоидными антителами. Muller B. с соавторами [79] обнаружили, что по сравнению с некурящими женщинами, у курящих уровень ТТГ в среднем оказался достоверно выше (21,3±16,6 против 12,7±7,2 мЕд/л). Кроме того, у курящих определяется более высокий уровень общих липидов и ЛПНП (на 16% и 28% соответственно).

У лиц с явным аутоиммунным тиреоидитом приемом йодсодержащих препаратов (амиодарон, йодид калия) может ускорить манифестацию СГ. Интерес представляет работа Reinhardt W. с соавторами [85]. В исследование были включены 40 пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (высокий уровень антител к щитовидной железы в сочетании с характерным изменением ее эхоструктуры) и эутиреозом, которые проживали в регионе с легким йодным дефицитом. Пациентам назначался йодид калия в суточной дозе 250 мкг сроком на 2 - 13 месяца (в среднем 4 месяца). В контрольную группу вошли 43 аналогичных пациентов. В группе, получавшей йодид калия, у 7 пациентов развился СГ, у 1 - манифестный гипотиреоз, у 1 - тиреотоксикоз. После отмены йода функция щитовидной железы нормализовалась у 3 больных с СГ и у 1 пациентки с тиреотоксикозом. В контрольной группе СГ развился только у 1 из 43 больных. Авторы обращают внимание на тот факт, что назначение йодида калия больным с явным аутоиммунным тиреоидитом в относительно небольшой дозе (250 мкг/сут) вызвало не выраженные, но достоверные нарушения функции щитовидной железы.

По мнению Linder N. и соавторов [68], длительное наружное применение йодсодержащих антисептиков в ряде случаев может привести к развитию СГ. Авторы определили уровни ТТГ у недоношенных младенцев после применения йодсодержащих антисептиков и антисептиков, содержащих хлоргексидин. В первой группе уровень ТТГ составил 15,4 мЕд/л (у 13,7% младенцев уровень ТТГ превышал 30 мЕд/л), во втором случае - 7,8 мЕд/л. Также была выявлена положительная корреляция между уровнем ТТГ и площадью дезинфекции йодсодержащими антисептиками.

В некоторых случаях невозможно выявить этиологию субклинического гипотиреоза даже с использованием всех доступных методов.

[вверх] [к оглавлению]

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

О клинической картине СГ можно говорить только ретроспективно, поскольку, как правило, выраженная клиническая симптоматика отсутствует, либо она не специфична. Имеющиеся жалобы связываются с гипотиреозом только после обнаружения гормональных изменений. Хотя по определению субклинический гипотиреоз асимптоматичен, у 25 - 50% пациентов наблюдаются умеренные, но характерные для гипотиреоза признаки [35]. При субклиническом гипотиреозе выявлены нарушения со стороны многих органов и систем.

[вверх] [к оглавлению]

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Чаще всего страдает эмоциональная сфера. Головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту тиреоидных гормонов в организме. Это проявляется подавленным настроением, необъяснимой тоской, выраженной депрессией (таблица 5) [36, 48, 49, 54, 61, 70, 84].

Таблица 5
Депрессии при субклиническом гипотиреозе

Joffe R.T. и Levitt A.J. [56] обследовали 139 пациентов с униполярной депрессией. У 19 из них был диагностирован СГ. Авторы пришли к выводу о том, что депрессия при субклиническом гипотиреозе отличается от таковой без субклинического гипотиреоза присутствием чувства паники и более "бедным" ответом на лечение антидепрессантами. Исследование Howland R.H. [54] подтверждает связь между гипотиреозом и рефрактерной к лечению депрессией. Среди пациентов с депрессией, рефрактерной к лечению, у 52% был диагностирован СГ.

При СГ снижается познавательная функция, ухудшаются память и внимание, явно или скрыто понижается интеллект [48, 50]. Monzani F. с соавторами [77] в своих работах оценивали нейропсихологические и поведенческие особенности у больных с СГ и в контрольной группе. При оценке по шкале Вешлера (Wechsler Memory Scale) авторы обнаружили снижение памяти (MQ = 89,1 ± 2,9; р = 0,002) у пациентов с СГ. Определение индекса Кроуна и Криспа (Crown and Crisp Experiential Index) показало незначительное различие по шкалам истерии (р = 0,03), беспокойства (р = 0,05), соматических нарушений (р = 0,0005) и депрессии (р = 0,002) у больных СГ и в контрольной группе. Но в целом индекс Кроуна и Криспа был выше у больных СГ (42,0 ± 3,8; р = 0,005). После назначения заместительной терапии L-T4 ("Эутирокс") эти нарушения исчезли.

Baldini I.M. с соавторами [20] обнаружили у больных СГ ухудшение логической памяти (по сравнению с больными с эутиреоидным зобом) и не выявили у них аффективных нарушений. По мнению многих авторов, СГ не является причиной развития депрессии, но он может снижать порог развития депрессивных состояний [54, 56].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Существует много работ, посвященных влиянию СГ на липидный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы. При биохимическом исследовании у больных СГ выявляется дислипопротеинемия. Воронцов В.П. и соавторы [2] выявили повышенный уровень ТТГ у 12,56% пациентов, страдающих гиперлипидемией. По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с субклиническим гипотиреозом снижен уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышен уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОЛ), увеличен индекс атерогенности [11, 17, 22, 28, 37, 74, 82, 83, 93, 96].

Gupta A. и Sinha R.S. [47] обнаружили более высокий уровень холестерина у пациентов с СГ по сравнению со здоровыми лицами (192,13 ± 47,40 мг% и 157,63 ± 37,69 мг%, соответственно). Kung A.W.C. с соавторами [62], выявили нарушения липидного обмена у 50% больных СГ по сравнению с 20,8% в контрольной группе: повышение уровней аполипопротеина А-1 и аполипопротеина В, повышенное отношение уровня общего холестерина к уровню ЛПВП-холестерина и соотношение уровней ЛПНП- и ЛПВП-холестерина. Уровень ТТГ положительно коррелировал с соотношением уровней общего холестерина и ЛПВП-холестерина.

По данным Pallas D. с соавторами [82] из 87 человек с гиперхолестеринемией у 22 (25%) тест на антитиреоидные антитела был положительным по сравнению с 5 (6%) в контрольной группе. Кроме того, у 8 человек с гиперхолестеринемией был выявлен СГ (ТТГ больше 5мЕ/л), ранее не диагностированный. У пациентов с гиперхолестеринемией уровень ТТГ, в среднем, был выше, чем в контрольной группе, даже после исключения лиц с повышенными титрами антитиреоидных антител. Была найдена положительная корреляция между уровнями холестерина и ТТГ. Воронцов В.Л. и Смирнова О.И. [3] в своей работе отметили высокий риск развития атеросклероза при гипотиреозе у лиц в возрасте 50 лет и старше, причем у мужчин он оказался выше, чем у женщин. Гиперхолестеринемия при субклиническом гипотиреозе не поддается лечению диетой, статинами и другими гиполипидемическими препаратами, при этом эффективно корригируется при назначении препаратов тиреоидных гормонов.

Помимо изменений липидного обмена при СГ выявляется снижение уровня эндотелиальной вазодилятации (маркера раннего атеросклероза). Lekakis J. с соавторами [66] с помощью высокоразрешающего УЗИ установили отрицательную корреляцию между эндотелий-зависимой вазодилятацией и уровнем ТТГ. Эндотелиальная вазодилятация была самой высокой у лиц с уровнем ТТГ в пределах 0,4 - 2,0 мЕд/л (11,8 ± 2,7%), ниже при уровне ТТГ от 2,01 до 4,0 мЕд/л (6,8 ± 2,9%), еще ниже у пациентов с субклиническим гипотиреозом и уровнем ТТГ 4,0 - 10,0 мЕд/л (5,2± 6,3%); и самая низкая у пациентов с уровнем ТТГ более 10,0 мЕд/л.

Nystrom E. с соавторами [81] в своем исследовании показали, что у пациентов с СГ отмечается удлинение интервалов между систолами, но после назначения L-T4 ("Эутирокс") отмечается положительная динамика. Для СГ характерны и другие кардиоваскулярные расстройства: альтерация в систолу, нарушение ритма и проводимости [76, 88].

По мнению некоторых авторов, довольно часто, единственным клиническим проявлением гипотиреоза являются нарушения ритма и проводимости, нередко "резистентные" к антиаритмической терапии [1].

Интересна работа Панченковой Л.А. и соавторов [7], которые оценивали состояние сердечно-сосудистой системы у больных ИБС с СГ и при эутиреозе. Авторы отметили достоверно большее количество эпизодов горизонтальной депрессии сегмента ST и большее значение максимальной глубины депрессии сегмента ST в течение суток у больных ИБС с СГ по сравнению с пациентами с эутиреозом (15,3 против 2,6; 1,16 против 0,43, соответственно). Кроме того, в группе больных ИБС в сочетании с СГ были выявлены признаки безболевой ишемии миокарда в 50% случаях и достоверное повышение показателей диастолического артериального давления.

РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА

Гипотиреоз является частой причиной вторичной гиперпролактинемии. Сочетание первичного гипотиреоза с гиперпролактинемическим гипогонадизмом известно в литературе под названием синдрома Ван Вика-Росса-Геннеса. Классическое объяснение феномена гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе заключается в том, что сниженный уровень тиреоидных гормонов вызывает по принципу "обратной связи" гиперпродукцию тиролиберина, что приводит к повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина. Частота развития гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе, по данным разных авторов представлена в таблица 6.

Таблица 6
Гиперпролактинемия при первичном гипотиреозе

Даже СГ может явиться причиной развития нарушения менструальной функции и бесплодия [102]. Соснова Е.А. и Ларичева И.П. [10], обследуя женщин репродуктивного возраста с гипотиреозом различной степени тяжести, не выявили корреляционной связи между уровнями ТТГ, Т4 и пролактина. Это подтверждает работа Черновой Т.О. и соавторов [14]. В противоположность этому Потин В.В. и соавторы [9] установили корреляционную связь между уровнем ТТГ и концентрацией пролактина и между уровнем Т4 и концентрацией пролактина у женщин с нормопролактинемией и первичным гипотиреозом, в то время как у пациенток с гиперпролактинемией такая связь отсутствовала.

Bals-Pratsch M. и соавторы [21] выявили СГ у 29 из 118 пациенток с бесплодием. Tolino A. с соавторами [98] обследовали 25 женщин (в возрасте 22-26 лет) с бесплодием и гиперпролактинемией. Среди обследованных у 7 (28%) женщин был обнаружен СГ.

[вверх] [к оглавлению]

ИЗМЕНЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

При гипотиреозе закономерно развиваются изменения картины крови, наиболее часто гипохромная анемия. В работе Duntas L.H. с соавторами [39] гипохромная анемия была обнаружена в 15,7-29,8% случаев.

Centanni M. с соавторами [29] обнаружили взаимосвязь между внутриглазным давлением и СГ. Всего было обследовано 29 пациентов с СГ и 24 пациента контрольной группы. У пациентов с гипотиреозом внутриглазное давление в обоих глазах было достоверно выше по сравнению с контрольной группой.

Benfari G. с соавторами [24] установили связь между СГ и повышенным риском развития отека Рейнке. Из 28 обследованных пациентов, имеющих полипозную дистрофию голосовых связок, у 22 был диагностирован СГ.

В ряде других работ, у пациентов с СГ были выявлены: повышенная утомляемость мышц, миалгии, мышечные подергивания [25, 78], снижение рефлекса стремечка (акустический рефлекс) [44].

[вверх] [к оглавлению]

ЛЕЧЕНИЕ

В связи с тем, что при субклиническом гипотиреозе уровень свободного Т4 остается в пределах нормы, возникает закономерный вопрос о том, есть ли необходимость в дополнительном назначении Т4 с целью нормализации уровня ТТГ. Для того, чтобы ответить на этот вопрос, необходимо решить, является ли субклинический гипотиреоз патологией, или это только лабораторный феномен. По мнению Р. Флетчера и соавторов [13] существует три критерия оценки какого-либо состояния, как патологического.

1. Патология - это необычное состояние. Если привести в качестве примера такое заболевание, как сахарный диабет, то уровень гликемии в цельной капиллярной крови натощак более 6,1 ммоль/л для абсолютно здоровых людей не характерен.
2. Патология - это болезнь. При гликемии натощак более 6,1 ммоль/л уже могут встречаться поздние осложнения диабета.
3. Патология - значит поддающаяся лечению. В нашем примере нормализация гликемии предотвращает развитие и прогрессирование поздних осложнений.

Соответствует ли СГ этим критериям заболевания? Судя по всему, да. Во-первых, повышение уровня ТТГ более 4 мЕд/л - это необычное состояние, поскольку уровень ТТГ равный 4 мЕд/л встречается не более, чем у 5% здоровых людей. Кроме того, у большинства здоровых людей уровень ТТГ находится в нижних пределах нормальных значений этого показателя. Сам по себе повышенный уровень ТТГ никакого патологического значения не имеет, но он является маркером снижения секреторной способности щитовидной железы. Как мы уже говорили, уровни ТТГ и Т4 находятся в логарифмической зависимости: даже при минимальном снижении уровня Т4 отмечается многократное повышение уровня ТТГ. Кроме того, у лиц с повышенным уровнем ТТГ чаще выявляются высокие уровни антитиреоидных антител.

В соответствии со вторым критерием, как было показано выше, уже при субклиническом гипотиреозе выявляются нарушения со стороны различных органов и систем. И, наконец, в-третьих, многочисленные исследования показали, что назначение заместительной терапии L-T4 ("Эутирокс") уже на стадии субклинического гипотиреоза приводит к нормализации описанных метаболических сдвигов.

Arem R. и Patsch W. [19] в процессе лечения 13 пациентов с СГ отметили снижение уровней атерогенных липопротеидов. Уже через 2 месяца после назначения L-T4 ("Эутирокс") снизились уровни общего холестерина (с 213±12 мг/дл до 186±12 мг/дл) и ЛПНП (с 143±12 мг/дл до 112±12 мг/дл).

При назначении заместительной терапии тироксином пациентам с СГ отмечаются улучшение памяти и познавательных функций (MQ = 99,9 ± 4,0 против MQ = 89,1 ± 2,9 ), исчезновение чувства беспокойства (р = 0,04 против р = 0,002) [77].

В случае повышения внутриглазного давления при СГ, после назначения L-T4 ("Эутирокс") оно снижалось [29].

Cooper D.S. с соавторами [32] обследовали 33 пациентов с СГ в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение года. В группе пациентов, получавших L-T4 ("Эутирокс"), показатели липидного обмена и продолжительность систолы не изменились, но у 5 пациентов, у которых исходно нарушения были более выраженными, длительность систол нормализовалась. Улучшение наступило у 8 из 14 пациентов, получающих L-T4 ("Эутирокс"), и у 3 из 12, получавших плацебо. По мнению D.S. Cooper с соавторами назначение L-T4 ("Эутирокс") целесообразно больным СГ с нарушенной сократительной функции миокарда или с симптомами, характерными для гипотиреоза.

Nystrom E. et al. [81] провели рандомизированное испытание, в котором изучалось применение L-T4 ("Эутирокс") у 20 женщин старше 50 лет с уровнем ТТГ 4 - 15 мЕД/л. Через 6 месяцев средний показатель по шкале выраженности симптомов улучшился на 1,81 балла, что соответствовало исчезновению одного симптома у одного больного. По представленным объективным и субъективным данным состояние 4 (24%) из 19 больных, получавших L-T4 ("Эутирокс"), улучшилось, а 2 (12%) - ухудшилось.

В двойном слепом рандомизированном исследовании Jaeschke R. et al [55] участвовали 37 пациентов, получавших L-T4 ("Эутирокс") или плацебо. Одной из целей работы была оценка качества жизни, связанного с заболеванием (health-related quality of life). Через 6 месяцев в группе, получавшей L-T4 ("Эутирокс"), у 8 больных наступило улучшение, у 3 - ухудшение качества жизни, состояние остальных 5 больных не изменилось. В группе плацебо объективное улучшение отмечено у 11 больных, ухудшение - у 1, состояние 4 больных не изменилось. Через 11 месяцев в группе, получавшей L-T4 ("Эутирокс"), наблюдалось небольшое, но значимое улучшение кратковременной памяти, однако показатели по шкале Купера (Cooper) и качество жизни не изменились.

Одним из аргументов против назначения терапии L-T4 ("Эутирокс") при СГ являются данные о том, что больные, получающие препараты тиреоидных гормонов, имеют повышенный риск развития остеопороза [51]. Ross D.S. [86, 87] в своих работах приводит данные о том, что при краткосрочном (6 - 12 месяцев) лечении манифестного гипотиреоза плотность кости снижается на 5-13%. В одном из его исследований изучалась минеральная плотность костной ткани (МПК) у 17 женщин с субклиническим гипотиреозом постменопаузального возраста. В группе пациенток, получавших терапию L-T4 ("Эутирокс") (72 ± 27 мкг) уровень ТТГ был несколько выше (9,8±3,3 против 8,4±2,7 мкЕд/мл), чем в группе, не получавших заместительную терапию. Через 14 ± 1 месяцев от начала исследования МПК уменьшилось на 1,8±3,2% в группе женщин, не получавших терапию и на 0,5±4,1% у пациенток, принимающих L-T4 ("Эутирокс"). При денситометрии поясничного отдела позвоночника отмечалось снижение МПК у нелеченных пациенток на 0,7±2,9%, а у пациенток, получающих заместительную терапию, плотность кости повысилась на 0,1±4,75%. Следовательно, назначение заместительной терапии L-T4 ("Эутирокс") при СГ не приводит к краткосрочному снижения МПК, которое может наблюдаться после назначения заместительной терапии при манифестном гипотиреозе.

Многие исследователи, такие как Fenzi G. [40], Surks M.I. и Ocampo E. [94], Weetman A.P. [104], Danese M.D. [37] и другие, во всех случаях СГ рекомендуют назначение заместительной терапии. Другие авторы относятся к этому более консервативно. Например, Samuels M.H. [89], подходит к этой проблеме двойственно, то есть рекомендует лечение L-T4 ("Эутирокс"), но не во всех случаях, а в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Некоторые авторы даже в отсутствие гиперхолестеринемии и других показаний предлагают проведение пробного курса заместительной терапии тироксином. Они рассчитывают на то, что самочувствие больных улучшится, у них прибавятся силы, улучшится настроение. При этом предполагается, что уровень Т4 до лечения недостаточен для поддержания эутиреоза (даже если Т4 находится в пределах популяционной нормы). К сожалению, в этой ситуации трудно отличить эффект собственно L-T4 ("Эутирокс") от психогенного эффекта лечебного вмешательства. Поэтому многие авторы не рекомендуют назначать L-T4 ("Эутирокс") при бессимптомном гипотиреозе, а предпочитают наблюдать за пациентом, проверяя функцию щитовидной железы каждые 4-6 месяцев. Заместительная терапия назначается в том случае, когда на фоне дальнейшего повышения уровня ТТГ снижается уровень Т4 и появляются четкие клинические признаки гипотиреоза [4]. Такой подход позволяет избежать назначения L-T4 ("Эутирокс") при заболеваниях, сопровождающихся транзиторным гипотиреозом, например, при молчащем (безболевом) тиреоидите, который также как и СГ может не иметь никаких клинических проявлений. Стойкое повышение уровня ТТГ будет свидетельствовать о стойком субклиническом гипотиреозе. Следует заметить, что назначение заместительной терапии тироксином уже при первом выявлении субклинического гипотиреоза может оказать неблагоприятное психологическое влияние на пациента. В этой ситуации пациент нередко начинает связывать любые возникающие у него неприятные ощущения и симптомы с имеющимся заболеванием щитовидной железы. Попытки врача отменить терапию тироксином могут встретить активное сопротивление такого пациента. В этой связи, мы не рекомендуем назначение заместительной терапии до тех пор, пока не будет выявлен стойкий характер СГ. Как будет сказано ниже, исключение в этом плане могут составлять беременные женщины.

Веским основанием для назначения Т4 может быть сочетание СГ с увеличением объема щитовидной железой и высоким титром циркулирующих антитиреоидных антител [16]. Целью лечения является нормализация уровня ТТГ, что достигается назначением тироксина в дозе 1 мкг/кг веса в день (50-75 мкг). При явном увеличении щитовидной железы речь может идти о супрессивной терапии L-T4 ("Эутирокс"), целью которой является подавление уровня ТТГ до нижней границы нормы.

Если назначение тироксина молодым пациентам с СГ особых опасений, как правило, не вызывает, то заместительная терапия СГ у пожилых пациентов, у которых это состояние чаще всего и встречается, вызывает наибольшие дискуссии. Совершенно очевидно, что не всякая даже явная патология требует терапевтического вмешательства, особенно в тех ситуациях, когда это вмешательство несет больший риск для пациента, чем сама болезнь. В этом плане наиболее опасно назначение L-T4 ("Эутирокс") больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в первую очередь, с аритмиями сердца. Если в этой ситуации принято решение о назначении L-T4 ("Эутирокс"), препарат назначается в минимальной исходной дозе под контролем показателей гемодинимики.

[вверх] [к оглавлению]

СКРИНИНГОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Если мы признаем важное клиническое значение субклинического гипотиреоза, то закономерно встает вопрос о необходимости его активного выявления. Как неоднократно указывалось, СГ не имеет специфичных клинических проявлений, поэтому его диагностика, по сути, подразумевает проведение определение уровня ТТГ без особых оснований. То есть вопрос ставится о целесообразности скринингового исследования уровня ТТГ у взрослого населения. Тоже самое относится не только к субклиническому, но и к манифестному гипотиреозу, который имеет много клинических "масок", в связи с чем его клиническая диагностика бывает затруднительной. В первый год от начала заболевания правильный диагноз устанавливается в 34% случаев, а у 9% больных до начала адекватного лечения проходит более 10 лет [15].

Единого мнения о целесообразности скринига на гипотиреоз или, в более общей формулировке, на нарушение функции щитовидной железы у взрослых, нет. Основным вопросом является экономическая эффективность поголовного исследования уровня ТТГ у взрослого населения. А. Weetman [104] не рекомендует подвергать скринингу все здоровое взрослое население, в то время как Danese M.D. с соавторами [37] утверждают, что скрининговое обследование обойдется дешевле, чем лечение последствий вовремя не диагностированного гипотиреоза, и рекомендует проводить скрининговое обследование у женщин старше 35 лет и у всех мужчин старше 50.

В 1998 году был опубликован обзор Кокрановского общества, посвященный скринингу нарушений функции щитовидной железы у взрослых, составленный M. Hefland и С.C. Redfern [53]. Обзор делался на основании 33 исследований, 23 из которых были контролируемыми. Результаты многих этих работ цитировались нами выше. Проанализировав этот материал, авторы систематического обзора делают вывод о том, что эффективность лечения субклинических нарушений функции щитовидной железы пока не доказана. При объединении результатов нескольких рандомизированных исследований выяснилось, что среди больных СГ, которые имеют хотя бы один клинический симптом гипотиреоза, доля тех, кому лечение может принести пользу, колеблется от 0 до 28%. В результате применения L-T4 ("Эутирокс") выраженность симптомов гипотиреоза может уменьшиться у 1 из 8,3 женщин с уровнем ТТГ > 10 мЕд/л (1 из 519 женщин, прошедших скрининговое обследование). Используя скрининг, развитие явного гипотиреоза в течение 5 лет можно предотвратить у каждого 2-го больного с таким уровнем ТТГ (у 1 из 112 лиц, подвергнутых скринингу). При уровне ТТГ более 10 мЕд/л и повышенном исходном уровне холестерина, последний может быть снижен на 8%. Скрининговая диагностика может принести пользу каждому 250-му обследованному. Чтобы предупредить один случай развития явного гипотиреоза в течение 5 лет, необходимо подвергнуть скринингу 100 - 333 лиц и лечить 4,3 - 14,3 больных.

В этом обзоре изучалась эффективность скрининга как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза. В этой связи рекомендации распространяются на скрининг любых нарушений функции щитовидной железы. Авторы систематического Кокрановского обзора рекомендуют определение уровня ТТГ всем женщинам старше 50 лет, обратившимся к врачу. Если уровень ТТГ не определяется либо составляет 10 мЕд/л и более, необходимо определить уровень свободного T4, поскольку у каждой 71-й женщины старше 50 лет имеются нераспознанные явные нарушения функции ЩЖ, поддающиеся лечению. Женщинам моложе 50 лет и мужчинам скрининговое обследование не показано, поскольку в этих группах распространенность явных, но нераспознанных нарушений функции ЩЖ низка. В заключении авторы обзора указывают, что имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать лечение СГ или наоборот, отказаться от него. Результаты рандомизированных испытаний, посвященных этой проблеме, неоднозначны. В комментариях к этому систематическому обзору D.S. Cooper [33] указывает, что его авторы не включили в анализ часть работ, которые могли бы сказаться на результатах метаанализа в пользу скрининга, в том числе работы самых последних лет.

В 2000 году были опубликованы рекомендации по диагностике нарушений функции щитовидной железы Американской тиреоидологической ассоциации. Последняя рекомендует скрининговое исследование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет [63]. Сторонником скрининга гипотиреоза у взрослых является Koutras D.A. [60]. Предлагается следующий вариант скрининга:

1. Определение уровня ТТГ должно проводится у всех женщин старше 35 лет и мужчин старше 50.
2. Если уровень ТТГ ? 0,40 мЕд/л, необходимо определение уровней Т4 и Т3 для решения вопроса о каком варианте тиреотоксикоза идет речь - субклиническом или явном.
3. Если уровень ТТГ составляет от 0,41 до 2,00 мЕд/л, дальнейшее определение уровня ТТГ проводится с интервалом в 5 лет.
4. Если уровень ТТГ составляет от 2,01 до 5,00 мЕд/л, определяются антитиреоидные аутоантитела и Т4.
   1. Если уровень ТТГ находится в пределах 2,01 - 5,00 мЕд/л и тест на антитиреоидные антитела положительный, L-T4 ("Эутирокс") предлагается назначать тем, у кого ТТГ > 3,00 мЕд/л; при уровне ТТГ 2,01- 3,00 мЕд/л исследование повторяется с интервалом в 1-2 года.
   2. Если уровень ТТГ 2,01-5,00 мЕд/л и тест на антитиреоидные аутоантитела отрицательный, повторить анализы через 6 месяцев. Если уровень ТТГ превысит 4,00 мЕд/л более, чем в двух исследованиях, предлагается назначение L-T4 ("Эутирокс") как при гипотиреозе. Если уровень ТТГ составит 2,01- 4,00 мЕд/л, обследование предлагается повторять каждые 1- 2 года.
5. Если уровень ТТГ превышает 5,00 мЕд/л, рекомендуется заместительная терапия L-T4 ("Эутирокс").

Тем не менее, с одной стороны, необходимо помнить о неоднозначных данных систематического Кокрановского обзора, а с другой - иметь в виду, что скрининг любого заболевания является проблемой национального здравоохранения, а не вопросом, который должен решать для себя отдельный врач. Рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации во многом подразумевают систему страховой медицины США и, вероятно, позволят страховым компаниям внести определение уровня ТТГ в список рутинных исследований. Если принять во внимание тот факт, что одно исследование уровня ТТГ стоит около 5 долларов США, а скринингу рекомендуется периодически подвергать все взрослое население страны, рекомендовать скрининговое определение уровня ТТГ у взрослого населения при имеющейся в России экономической ситуации невозможно. Значительно более актуальной в области тиреоидологии социальной проблемой является организация неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз и массовая йодная профилактика и мониторинг йоддефицитных заболеваний.

Если вопрос о целесообразности тотального скринига гипотиреоза у взрослых остается открытым, периодическое исследование уровня ТТГ в группах риска развития гипотиреоза признается большинством исследователей. К факторам риска развития гипотиреоза можно отнести: наличие антитиреоидных антител, эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания, облучение в анамнезе, любая патология щитовидной железы или ее лечение в анамнезе, сахарный диабет, неустойчивость настроения, депрессивные состояния, снижение памяти, гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, гиперпролактинемия, бесплодие, нарушения менструального цикла, снижение слуха, хромосомные аномалии (синдром Дауна, Шерешевского-Тернера, Кляйнфельтера), прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы (литий, амиодарон и др.), отек Рейнке, анемии, миалгии, миопатии.

Ситуацией, в которой необходимость назначения заместительной терапии L-T4 ("Эутирокс"), не вызывает сомнений, является обнаружение субклинического гипотиреоза у беременных женщин. Популяционные исследования показали, что при скрининговом исследовании функции щитовидной железы у женщин на ранних сроках беременности, СГ был выявлен у 2,5% [59]. Многочисленные исследования показали, что даже субклинический гипотиреоз сопровождается во время беременности высоким риском пороков развития у плода и акушерских осложнений. В этой связи большинством исследователей признана необходимость скринигового исследования уровня ТТГ и антител к пероксидазе тироцитов у всех беременных [42]. По мнению большинства экспертов, лечение СГ во время беременности не должно ни чем отличаться от лечения манифестного гипотиреоза. При выявлении у беременной женщины как манифестного, так и субклинического гипотиреоза, ей сразу показано назначение полной заместительной дозы L-T4 ("Эутирокс") [43].

Число специалистов, придерживающихся концепции о необходимости лечения субклинического гипотиреоза, растет. Тем не менее, окончательный ответ на вопрос о целесообразности назначения заместительной терапии при СГ могут дать крупные контролируемые исследования, которые до настоящего времени не проводились.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Ванин Л. Н., Котова Г. А., Соколов С. Ф. "К вопросу о возможности диагностики нарушений функции щитовидной железы у больных сердечно-сосудистой патологией в клинической практике". Материалы Юбилейной конференции, посвященной 200-летию Российской военно-медицинской академии. - Томск, 1999. - C. 357 - 358.
2. Воронцов В. Л., Смирнова О. И., Гасимен В. С. Гипотиреоз и атеросклероз. // Клинический вестник. - 1996. - № 4. - C. 51 - 53.
3. Воронцов В. Л., Смирнова О. И. Особенности течения атеросклероза у больных, страдающих гипотиреозом. // Клинический вестник. - 1997. - № 2. - C. 64 - 67.
4. Гершман Д. "Гипотиреоз и тиреотоксикоз". Эндокринология: англ. /Под ред. Н. Лавина/ - М: Практика, 1999. - С. 550-570.
5. Кириллов Ю. Б., Аристархов В. Г., Пантелеев И. В., Потапов Л. А. Пути снижения послеоперационного гипотиреоза у больных ДТЗ. // Вестник хирургии им. И.М. Грекова. - 1994. - № 3 - 4. - С.66 - 68.
6. Кучер В. В., Карякин А. М. Послеоперационный гипотиреоз и возможности его немедикаментозного лечения. // Медиц. Жур. Чувашии. - 1994. - № 2. - С. 29 - 30.
7. Панченкова Л. А., Трошина Е. В., Юркова Т. Н. и др. "Особенности кардиологического статуса больных ИБС с наличием субклинического гипотиреоза". Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX-XXI. - М., 1999. - С. 39-41.
8. Плешков В.Г., Тимофеев Ю. И., Барсуков А. Н. и др. "Послеоперационный гипотиреоз". Совр. аспекты хирург. эндокринологии. - Саранск, 1997. - С. 223-225.
9. Потин В.В., Юхлова Н. А., Бескровный С. В. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщины. // Проблемы эндокринологии. - 1989. - № 1. - С. 44 - 48.
10. Соснова Е. А., Ларичева И. П. Гормональные взаимоотношения в гипофизарно-яичниковой системе у больных гипотиреозом и диффузным токсическим зобом.//Акушерство и гинекология. - 1990. - № 4. - С. 38 - 42.
11. Cтроев Е.А., Касаткина Э.П., Дмитриева Н.В., Филимонова А.Ю. Состояние липидного обмена и гормонального статуса у больных сахарным диабетом I типа в сочетании с субклиническим гипотиреозом.// Проблемы эндокринологии. - 1996.- № 4. - С. 9 - 11.
12. Урбановичюс В.Ю., Данис Ю.К., Некрасова Л.В., Коннова Е.В. Клиника, гормональные нарушения и гуморальный иммунинет у больных аутоиммунным тиреоидитом. // Пробл эндокринол. - 1990. - Т. 36, № 6. - С. 3 - 7.
13. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. /Под ред. С. Е. Башинского, С. Ю. Варшавского/ - М: Медиа Сфера, 1998. - С. 52-56.
14. Чернова Т. О., Колесникова Г. С., Мудрецова С. В. и др. Реакция пролактина и ТТГ в функциональных пробах у больных первичным гипотиреозом на фоне гиперпролактинемии. // Проблемы эндокринологии. - 1994. - № 5. - С.16 - 18.
15. Эгарт Ф. М., Камалов К. Г., Васильева Е. В. и др. Нетипичные клинические варианты гипотиреоза. // Проблемы эндокринологии. - 1991. - № 5. - С . 4 - 7.
16. Adlin V. Subclinical hypothyroidism: deciding when to treat. // Am Fam Physician.- 1998.- Vol. 57, № 4. - P. 776 - 780.
17. Althaus B. U., Staub J. J., Ryff De Leche A., et al. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. // Clin Endocrinol Oxf. - 1988.- Vol. 28, № 2. - P. 157 - 163.
18. Ambrosi A., Pezzolla A., Barone G., et al. Clinical study of residual function and recurrences in patients after partial thyroidectomy for non-toxic struma nodulare eutiroideo. // Ann Ital Chir. - 1994. - Vol. 65, № 5. - P. 546 - 547.
19. Arem R., Patsch W. Lipoprotein and apolipoprotein levels in subclinical hypothyroidism. Effect of levothyroxine therapy. // Arch Intern Med. - 1990. - Vol.150, № 10. - P. 2097 - 2100.
20. Baldini I. M., Vita A., Mauri M. C., et al. Psychopathological and cognitive features in subclinical hypothyroidism. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1997. - Vol. 21, № 6. - P. 925 - 935.
21. Bals-Pratsch M., Schober O., Hanker J. P., et al. Disorders of thyroid function and sterility in the woman. // Zentralbl Gynakol. - 1993. - Vol. 115, № 1. - P. 18 - 23.
22. Bastenie P. A., Vanhaelst B. L., Neve P. Coronary heart disease in hypothyroidism. Observations in preclinical myxoedema. // Lancet. - 1967. - Vol. 2. - P.1221-1222.
23. Bemben D. A., Hamm R. M., Morgan L., et al.Thyroid disease in the elderly. Part 2. Predictability of subclinical hypothyroidism. // J Fam Pract.- 1994. - Vol. 38, № 6. - P. 583 - 588.
24. Benfari G.,Carluccio F., Murgiano S., Lentini A. Thyroid gland stimulation test in Reinke's edema. A study of 28 patients. // An Otorrinolaringol Ibero Am.-1992.- Vol. 19, № 5.- P. 485 - 491.
25. Beyer I.W., Karmali R., Demeester-Mirkine N., et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83, № 5. - P. 1823.
26. Botelho L de S., Rosenthal D., Machado Filho A., Figueiredo J.G. Nontoxic multinodular goiter: evaluation of recurrence rate and function after partial thyroidectomy. Retrospective analysis of 39 cases. // Rev Assoc Med Bras.-1992.- Vol. 38, № 2. - P. 85 - 89.
27. Busnardo B., Girelli M. E., Rubello D., et al. Long term thyroid function after subtotal thyroidectomy for Graves disease. // J Endocrinol Invest. - 1988. - Vol. 11, № 5. - P. 371 - 374.
28. Caron P., Calazel C., Parra H. J., et al. Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothyroidism: the effect of L-T4 therapy. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1990. - Vol. 33. - P. 519 - 523.
29. Centanni M., Cesareo R., Verallo O., et al. Reversible increase of intraocular pressure in subclinical hypothyroid patients. // Eur J Endocrinol. - 1997. -Vol. 136, № 6.- P. 581 - 582.
30. Chiovato L., Bassi P., Santini F., et al. Antibodies producing complement-mediated thyroid cytotoxicity in patients with atrophic or goitrous autoimmune thyroiditis. // J Clin Endocrinol Metab. - 1993. - Vol. 77, № 6. - P. 1700 - 1705.
31. Contreras P., Generini G., Michelsen H., et al. // J Clin Endocrinol. - 1981. - Vol. 53, № 5. - P. 1036 - 1039.
32. Cooper D. S., Halpern R., Wood L. C., et al. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism.A double-blind, placebo-controlled trial. // Ann Intern Med.- 1984.- Vol. 101, № 1.- P. 18 - 24.
33. Cooper D.S. Subclinical thyroid disease: a clinician's perspective. // Ann Intern Med. - 1998 - Vol. 129. - P. 135 - 138.
34. Csaky G., Balazs G., Bako G., et al. Late results of thyroid surgery for hyperthyroidism performed in childhood. // Prog Pediatr Surg. - 1991. - Vol. 26. - P. 31 - 40.
35. Cushing G. W. Subclinical hypothyroidism. Understanding is the key to decision making. // Postgrad Med. - 1993. - Vol. 94, № 1. - P. 95 - 97.
36. Custro N., Scafidi V., Lo-Baido R., et al. Subclinical hypothyroidism resulting from autoimmune thyroiditis in female patients with endogenous depression. // J Endocrinol Invest. - 1994. - Vol. 17, № 8. - P. 641 - 646.
37. Danese M. D., Powe N. R., Sawin C. T., Ladenson P. W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. // J. A. M. A. - 1996. - Vol. 276.- P. 285 - 292.
38. Drinka P. J., Nolten W. E. Prevalence of previously undiagnosed hypothyroidism in residents of a midwestern nursing home.// South Med J. - 1990. - Vol. 83, № 11. - P. 1259-1261, 1265.
39. Duntas L. H., Papanastasiou L., Mantzou E., Koutras D. A. Incidence of sideropenia and effects of iron repletion treatment in women with subclinical hypothyroidism. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1999. - Vol. 107, № 6. - P. 356 - 360.
40. Fenzi G., Salvatore D., Riu S., et al. Subclinical hypothyroidism. // In The Thyroid and Age. Merck European Thyroid Symposium. Eds.: Pinchera A, Mann K, Hostalek U. - Schatauer, Stuttgart, 1998. - P. 305 - 314.
41. Franks S., Murrey M. A., Jequier A., et al. Incidence and significance of hyperprolactinaemia in women with amenorihoea. // Clin Endocrinol. - 1975. - Vol. 4. - P. 597 - 607.
42. Glinoer D. The systematic screening and management of hypothyroididsm and hyperthyroidism during pregnancy. // Trends Endocrinol. Metab. - 1998 - Vol. 9, № 10. - P. 403 - 411.
43. Glinoer D. Thyroid hyperfunction during pregnancy. // Thyroid - 1998. - Vol. 8, № 9. - P. 859 - 864.
44. Goulis D. G., Tsimpiris N., Delaroudis S., et al. Stapedial reflex: a biologic index found to be abnormal in clinical and subclinical hypothyroidism. // Thyroid. - 1998. - Vol. 8. - P. 583 - 587.
45. Gray R. S., Barsey D. Q., Seth J., et al. Prevalence of subclinical thyroid failure in insulin-dependent diabetes. // J Clin Endocrinol Metab.- 1980. - Vol. 50. - P. 1034 - 1037.
46. Griffin J. E. Hypothyroidism in the eldery. // Am J Med Sci. - 1990. - Vol. 299, № 5. - P. 334 - 345.
47. Gupta A., Sinha R. S. Echocardiographic changes and alterations in lipid profile in cases of subclinical and overt hypothyroidism. // J Assoc Physicians India. - 1996. - Vol. 44, № 8. - P. 546, 551 - 553.
48. Haggerty J., Garbult J. C., Evans D. L., et al. Subclinical hypothyroidism: a review of neuropsychiatric aspects. // Int J Psychiatry Med. - 1990. - Vol. 20, № 2. - P. 193 - 208.
49. Haggerty J., Stern R. A., Mason G. A., et al. Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? // Am J Psychiatry. - 1993. - Vol. 150, № 3. - P. 508 - 510.
50. Haggerty J., Prange A. Subclinical hypothyroidism: a review of neuropsychiatric aspects. // Annu Rev Med. - 1995. - Vol. 46. - P. 37 - 46.
51. Hart I. R. Management decisions in subclinical thyroid disease. // Hosp Pract Off Ed. - 1995. - Vol. 30, № 1. - P. 43 - 50.
52. Hasegawa M., Iino S., Ito K. The clinical course of Hashimoto's thyroiditis during a 5 year observation period in relation to the change in thyroid function and the titers of the antithyroid antibody. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. - 1990.- Vol. 66, № 3. - P. 207 - 217.
53. Hefland M., Redfern С. C. Screening for thyroid disease: an update. // Ann. Intern. Med. - 1998 - Vol. 129. - P. 144 - 158.
54. Howland R.H. Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. // J Clin Psychiatry. - 1993. - Vol. 54, № 2. - P. 47 - 54.
55. Jaeschke R., Guyatt G., Gerstein H. et al. // J Gen Intern Med. - 1996. - Vol. 11. - P. 744 - 749.
56. Joffe R. T., Levitt A. J. Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. // Psychoneuroendocrinology. - 1992. - Vol.17, № 2 - 3.- P. 215 - 221.
57. Katevuo K., Valimaki M., Keenen L., et al. Computed tomography of the pituitary fossa in primary hypothyroidism. Effect of thyroxine treatment. // Clin Endocrinol. - 1985. - Vol. 21. - P. 617 - 621.
58. Klee G. G., Hay I. D. Biochemical testing of thyroid function. // Endocrinol Metab Clin North Am. - 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 763 - 775.
59. Klein R. Z., Haddow J. E., Faix J. D., et al. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. // Clin. Endocrinol. - 1991 - Vol. 35, N 1. - P. 41 - 46.
60. Koutras D.A. Subclinical hypothyroidism. // Thyroid International. - 1999. - №3.
61. Kraus R. P., Phoenix E., Edmonds M. W. Exaggerated TSH responses to TRH in depressed patients with "normal" baseline TSH. // J Clin Psychiatry. - 1997. - Vol. 58, № 6. - Р. 266 - 270.
62. Kung A. W. C., Pang R. W. C., Janus E.D. Elevated serum lipoprotein (a) in subclinical hypothyroidism. // Clin Endocrinol. - 1995. - Vol. 43. - P. 445 - 449.
63. Ladenson P. W., Singer P. A., Ain K. B., et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. // Arch Intern Med. - 2000 - Vol. 160 - P. 1573 - 1575.
64. Laryea E. A. Subclinical hypothyroidism. To treat or not to treat.// Can Fam Physician. - 1993. - Vol. 39. - P. 2001 - 2003.
65. Lekakis J., Papamichael C., Alevizaki M., et al. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotropin (TSH) values. // Thyroid. - 1997. - Vol.7, № 3. - P. 411 - 414.
66. Liening D. A., Duncan N. O., Blakeslee D. B., Smith D. B. Hypothyroidism following radiotherapy for head and neck cancer. // Otolaryngol Head Neck Surg. - 1990. - Vol. 103, № 1. - P. 10 - 13.
67. Linder N., Davidovitch N., Reichman B., et al. Topical iodine-containing antiseptics and subclinical hypothyroidism in preterm infants. // J Pediatr. - 1997. - Vol. 131, № 3. - P. 434 - 439.
68. Litta-Modignani R., Barantani E., Mazzolari M., et al. al. Chronic autoimmune thyroid disease. // Ann Ital Med Int.- 1991.- Vol. 6, № 4. - P. 420 - 426.
69. Manciet G., Dartigues J. F., Decamps A., et al. The PAQUID survey and correlates of subclinical hypothyroidism in elderly community residents in the southwest of France. // Age Ageing. - 1995. - Vol. 24, № 3.- P. 235 - 241.
70. Martinez M., Derksen D., Kapsner P. Making sense of hypothyroidism. An approach to testing and treatment. // Postgrad Med. - 1993. - Vol. 93, № 6.- Р.135 -138, 141 - 145.
71. Matsuzuka F., Miyauchi A., Katayama S., et al. Clinical aspects of primary thyroid lymphoma: diagnosis and treatment based on our experience of 119 cases. // Thyroid. - 1993. - Vol.3, № 2. - P. 93 - 99.
72. Meier C., Staub J. J., Roth C. B., et al. Ultrasensitive TSH screening for detection of thyroid gland dysfunctions in women of a medical ambulatory care patient group. // Schweiz Med Wochenschr. - 1998. - Vol. 128, № 7. - P. 250 - 253.
73. Michalopoulou G., Alevizaki M., Piperingos G., et al. High serum cholesterol levels in persons with "high-normal" TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism? // Eur J Endocrinol. - 1998. - Vol. 138, № 2. - Р. 141 - 145.
74. Miller M. J., Pan C., Barzel U. S. The prevalence of subclinical hypothyroidism in adults with low-normal blood thyroxine levels. // NYState J Med. - 1990. - Vol. 90, № 11. - P. 541 - 544.
75. Monzani F., Pruneti C. A., De Negri F., et al. Preclinical hypothyroidism: early involvement of memory function, behavioral responsiveness and myocardial contractility. // Minerva Endocrinol.- 1991. -Vol. 16, №3. - Р. 113 - 118.
76. Monzani F., Del Guerra P., Caraccio N., et al. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine treatment. // Clin Investig. - 1993.- Vol. 71, № 5. - Р. 367 - 371.
77. Monzani F., Caraccio N., Siciliano G., et al. Clinical and biochemical features of muscle dysfunction in subclinical hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82, № 10. - P. 3315 - 3318.
78. Muller B., Zulewski H., Huber P., et al. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333, № 15. - P. 964 - 969.
79. Nordyke R. A., Reppun T. S., Madanay L. D., et al. Alternative sequences of thyrotropin and free thyroxine assays for routine thyroid function testing. Quality and cost. // Arch Intern Med. - 1998. - Vol. 158, № 3. - P. 266 - 272.
80. Nystrom E., Caidahl K., Fager G., et al. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with "subclinical" hypothyroidism. // Clin Endocrinol Oxf. - 1988. - Vol. 29, № 1. - P. 63 - 75.
81. Pallas D., Koutras D. A., Adamopoulos P., et al. Increased mean serum thyrotropin in apparently euthyroid hypercholesterolemic patients: does it mean occult hypothyroidism? // J Endocrinol Invest. - 1991. - Vol.14, № 9. - P. 743 - 746.
82. Ponte E., Ursu H. I. Overt and subclinical hypothyroidism and atherosclerotic arteriopathy of the lower limbs (clinical and subclinical). // Rom J Endocrinol. - 1993. - Vol. 31, № 1 - 2. - P. 71 - 79
83. Pop V. J., Maartens L. H., Leusink G., et al. Are autoimmune thyroid dysfunction and depression related? // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83.- P. 3194 - 3197.
84. Reinhardt W., Luster M., Rudorff K. H., et al. Effect of small doses of iodine on thyroid function in patients with Hashimoto,s thyroiditis residing in an area of mild iodine deficiency. // Eur J Endocrinol. - 1998. - Vol. 139, № 1. - P.14 - 15.
85. Ross D. S. Bone density is not reduced during the short-term administration of levothyroxine to postmenopausal women with subclinical hypothyroidism: a randomized, prospective study. // Am J Med. - 1993. - Vol. 95, № 4. - P. 385 - 388.
86. Ross D. S. Hyperthyroidism, thyroid hormone therapy and bone. // Thyroid. - 1994. - Vol. 4., № 3. - P. 319 - 326.
87. Ross D. S. Subclinical hypothyroidism. // The Thyroid: a Fundamental and Clinical Text. Eds.: Braverman L.E., Utiger R.D. - 7th Edition, Lippincott-Raven Publishers.-1996. - P. 1010 - 1015.
88. Samuels M. H. Subclinical thyroid disease in the elderly.// Thyroid. - 1998. - Vol. 9. - P. 803 - 813.
89. Sawin C. T. Hypothyroidism. // Med Clin North Am. - 1985. - Vol. 69, №. 5 - Р. 989 - 1004.
90. Sawin C. T., Castelli W. P., Hershman J. M., et al. The aging thyroid.Thyroid deficiency in the Framingham Study. // Arch Intern Med. - 1985. - Vol. 145, № 8.- P.1386 - 1388.
91. Sawin C. T. Subclinical hypothyroidism in older persons. // Clin Geriatr Med. - 1995. - Vol. 11, № 2. - P. 231 - 238.
92. Staub J. J., Althaus B. U., Engler H., et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. // Am J Med. - 1992.- Vol. 92, № 6.- P. 631 - 642.
93. Surks M. I., Ocampo E. Subclinical thyroid disease. // Amer J Med. - 1996. - Vol. 100. - P. 217 - 223.
94. Szabolcs I., Podoba J., Feldkamp J., et al. Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long-term iodine prophylaxis and abundant iodine intake. // Clin Endocrinol Oxf. - 1997. - Vol. 47, № 1.- P. 87 - 92.
95. Tanis B. C., Westerdorp B. G. I., Smelt A. H. M. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. // Clin Endocrinol. - 1996. - Vol. 44. - P. 643 - 649.
96. Toldy E., Locsei Z., Heber S., et al. New strategy for thyroid function testing. // Orv Hetil. - 1993. - Vol. 134, № 29. - Р. 1571 - 1576.
97. Tolino A., Nicotra M., Romano L., et al. Subclinical hypothyroidism and hyperprolactinemia. // Acta Eur Fertil. - 1991. - Vol. 22, № 5.- P. 275 - 277.
98. Tunbridge W. M. G., Evered D. C., Hall R., et al. The spectrum of thyroid disease in a community:The Whickham survey. // Clin Endocrinol.-1997. - Vol. 7. - P. 481 - 493.
99. Turner S. L., Tiver K. W., Boyages S. C. Thyroid dysfunction following radiotherapy for head and neck cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995. - Vol. 31, № 2. - P. 279 - 283.
100. Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., French J. M., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. // Clin. Endocrinol. - 1995 - Vol. 43, N 1 - P. 55 - 68.
101. Vierhappes H. Assessment of thyroid gland function in unwanted infertility - indications for TRH test and clinical impact from the viewpoint of the endocrinologist. // Acta Med Austriaca. - 1997. - Vol. 24, № 4. - P. 133 - 135.
102. Wang C., Crapo L. M. M.The epidemiology of thyroid disease and implication for screening. // Endocrinol Metab Clin N Amer. - 1997.- Vol. 26. - P. 189 - 218.
103. Weetman A.P. Hypothyroidism: screening and subclinical disease. // Brit Med J. - 1997. - Vol. 314. - P. 1175-1178.
104. Wesche M. F., Tiel-V-Buul M. M., Smits N. J., Wiersinga W. M. Reduction in goiter size by 131I therapy in patients with non-toxic multinodular goiter. // Eur J Endocrinol. - 1995. - Vol. 132, № 1. - P. 86 - 87.
105. Wiersinga W.M. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. I. Prevalence and clinical relevance. // Neth J Med. - 1995. - Vol. 46, № 4. - P. 197 - 204.
106. Yuen A. P., Wei W. I., Lam K. H., Ho C. M. Thyroidectomy during laryngectomy for advanced laryngeal carcinoma-whole organ section study with long-term functional evaluation. // Clin Otolaryngol. - Vol. 20, № 2. - P. 145 - 149.

[вверх] [к оглавлению]