Терапия препаратами тиреоидных гормонов.
Как и когда?

А.Д. Тофт, Эдинбург, Шотландия
toft41@hotmail.com
Thyroid international - 4 - 2001
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В.
(примечания переводчика отмечены *)

Энтони Тофт - врач-консультант королевской клиники Эдинбурга (Шотландия). Закончил медицинский факультет университета Эдинбурга. Большая часть его работ посвящена диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы. В частности, Э. Тофт изучил эффекты назначения супрессивных доз тироксина на периферические органы и ткани у пациентов с первичным гипотиреозом. Им было опубликовано большое количество статей в научных журналах и книгах; является признанным авторитетом в области тиреоидологии. Э. Тофт - экс-президент королевского медицинского колледжа Эдинбурга, почетный президент британской тиреоидологической ассоциации, которая в прошлом именовалась лондонским тиреоидологическим клубом, а также председатель оргкомитета очередного конгресса Европейской Тиреоидологической Ассоциации, который будет проводиться в Эдинбурге в сентябре 2003 года.

[вверх] [к оглавлению]

РЕФЕРАТ

Гипотиреоз в прошлом относился к заболеваниям, лечение которых преимущественно базировалось на основании клинических данных, нежели чем на данных гормонального исследования. Появление чувствительных исследований, оценивающих функцию щитовидной железы, внесло существенные коррективы в представления о том, что из себя представляет адекватная заместительная терапия тироксином. Было показано, что при наличии лабораторных данных о передозировке препаратами тиреоидных гормонов, а именно при подавлении уровня ТТГ, значительно повышается риск таких хорошо известных осложнений манифестного тиреотоксикоза, как мерцательная аритмия и остеопороз. В последние годы формируется общий консенсус о том, что субклинический гипотиреоз необходимо рассматривать как начальную форму недостаточности функции щитовидной железы, что, в свою очередь, требует назначения заместительной терапии тироксином, при этом лучше раньше, чем позже, особенно у пациентов, которые являются носителями антител к пероксидазе тироцитов.

[вверх] [к оглавлению]

ОБЕСПЕЧЕНИЕ АДЕКВАТНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
АДЕКВАТНАЯ ДОЗА ТИРОКСИНА

Разработка и внедрение в клиническую практику методов исследования уровня ТТГ с функциональной чувствительностью в 0,1 мЕд/л и менее, продемонстрировали, что доза тироксина достаточная для нормализации уровня ТТГ у большинства пациентов с первичным гипотиреозом составляет примерно 100 - 150 мкг в день, а не 200 - 400 мкг, как это рекомендовали большинство учебников в 60-х годах. Оказалось, что у большей части пациентов, получавших последний вариант терапии, имело место полное подавление уровня ТТГ [1], при отсутствии каких либо симптомов. В начале этому не предавалось значения, поскольку считалось, что тиреотрофы аденогипофиза не чувствительны к минимальным колебаниям уровня тиреоидных гормонов в плазме [2], и что их чувствительность и, соответственно продукция ТТГ, в отличие от других органов и тканей, преимущественно зависит от местного монодейодирования Т3, а не от уровня циркулирующего Т3 [3]. Другими словами, считалось, что "тиреотоксикоз для тиреотрофов" не в полной мере отражает метаболическое состояние других органов и тканей. Такое представление изменилось после публикации результатов ряда исследований, которые показали, что в назначении дозы тироксина, приводящей к подавлению уровня ТТГ даже без повышения уровня Т4 и Т3, в органах и тканях, в частности в сердце, печени, почках [4, 5] и костях [6], происходят изменения, аналогичные таковым при тиреотоксикозе, только менее выраженные. Существуют данные, позволяющие предполагать, что периферические ткани способны адаптироваться к некоторому избытку тиреоидных гормонов [7], что, в какой-то мере, может зависеть от патогенетического варианта тиреотоксикоза [8]. Основной причиной для беспокойства оказался как раз тот факт, что стойкое подавление уровня ТТГ может сопровождаться потерей минеральной плотности костной ткани, в связи с чем, Американская Тиреоидологическая Ассоциация заключила, что "целью лечения большинства пациентов должна быть достижение эутиреоза, которому соответствует нормальный уровень ТТГ и Т4" [9]. Это неизбежно привело к тому, что фармацевтическая промышленность, особенно в Северной Америке, стала производить таблетки с многочисленными вариантами дозировки тироксина, для того, чтобы врачи могли тонко подбирать необходимую заместительную дозу. Вскоре стало понятным, что лишь очень небольшая часть пациентов, заместительная терапия у которых удовлетворяет критериям АТА, предъявляет какие-либо жалобы, при этом лишь у некоторых эти жалобы удается купировать небольшим превышением дозы тироксина, примерно на 50 мкг [10]. Некоторые врачи придерживаются того мнения, что назначение тироксина в дозе, на фоне которой происходит подавление уровня ТТГ, можно рассматривать как приемлемую ситуацию, в случае если при достаточно длительной терапии уровень Т3 не приходит в норму, что поддерживает консенсус, утвержденный в Великобритании [11].

Уровень ТТГ не может использоваться в качестве ориентира при ведении заместительной терапии вторичного гипотиреоза. В этой ситуации оценка адекватности заместительной терапии базируется на определении уровней Т4 и Т3 в сочетании с рядом показателей, свидетельствующих об эффектах тиреоидных гормонов, таких как растворимые рецепторы интелейкина-2 [12]. Кроме того, в этом случае, для выбора дозы определенное значение имеет самочувствие пациента.

[вверх] [к оглавлению]

ОПАСНО ЛИ "НЕМНОЖКО БОЛЬШЕ" ТИРОКСИНА?

Существуют данные о том, что эндогенный субклинический тиреотоксикоз, развивающийся при болезни Грейвса или узловом токсическом зобе может осложняться потерей минеральной плотности костной ткани [ 13 - 16], мерцанием предсердий [17], увеличением массы левого желудочка, увеличением систолической и ухудшением его диастолической функции [18].

Важно отметить, что при экзогенный субклинический тиреотоксикоз, как правило, обнаруживается у пациентов без какой-либо клинической симптоматики, при этом очень часто высказывается предположение, что экзогенный тиреотоксикоз несет такой же риск развития осложнений, что и эндогенный. Это, например, может наблюдаться в случае, когда у пациента в исходе хирургического или I-131-лечения болезни Грейвса или узлового токсического зоба развивается гипотиреоз, но сохраняется какое-то количество ткани щитовидной железы, автономно продуцирующей тиреоидные гормоны [19]. Если этим пациентам назначается стандартная заместительная терапия L-Т4, уровень Т3 при этом может находиться на верхней границе нормы, что очень часто наблюдается при эндогенном субклиническом тиреотоксикозе. Тем не менее, у большей части пациентов, с подавленным в результате терапии тироксином ТТГ, определяется нормальный или повышенный уровень Т4, тогда как уровень Т3 находится в середине нормального диапазона. По сравнению с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, при экзогенном тиреотоксикозе соотношение Т4:Т3 остается более высоким [20].

Пациенты с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом представляют собой гетерогенную группу. Это может объяснить тот факт, что одни публикации отрицают связь снижение минеральной плотности костной ткани, тогда как многие другие эту связь обнаруживают. Даже если игнорировать ту критику, которая выдвигается против мета-анализа, как метода объединения результатов сразу нескольких небольших исследований, трудно принять результаты наиболее цитируемой работы, выполненной с использованием этого метода, где было показано, что увеличение минеральной плотности кости происходит не только у женщин в постменопаузе, получающих супрессивную терапию L-Т4, но и у женщин в пременопаузе получающих заместительную терапию L-Т4, у которых поддерживается нормальный уровень ТТГ [21].

Ряд исследований не обнаружил увеличения распространенности переломов у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом [ 1, 22] или этот риск элиминировался при исключении из обследуемой группы лиц с тиреотоксикозом в анамнезе [23]. (*Последняя ситуация может, например, возникать, при назначении избыточной заместительной дозы L-Т4, пациентам с гипотиреозом, развившимся в исходе оперативного лечения или терапии I-131 по поводу токсического зоба: эндогенный тиреотоксикоз в анамнезе, после чего экзогенный тиреотоксикоз). Сказанное следует иметь в виду и при анализе данных одного из Фрамингемских исследований, которое показало, что низкий уровень ТТГ является фактором риска мерцания предсердий у пожилых людей [24], поскольку среди включенных в исследование доля пациентов, получающих L-Т4, была достаточно мала (41) и, как и в исследованиях изучавших плотность костной ткани, представляла достаточно гетерогенную группу.

Таким образом, не следует в полной мере экстраполировать данные об эндогенном субклиническом тиреотоксикозе на пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза. У отдельных пациентов сохранение небольшого подавления уровня ТТГ можно считать приемлемым, а при подборе заместительной дозы тироксина должны учитываться индивидуальные особенности пациентов (табл. 1). (*Положения высказанное в последнем абзаце и в таблице 1, следует воспринимать как дискуссионные, отражающие мнение автора обзора, поскольку на сегодняшний день большинством эндокринологических ассоциаций мира принята рекомендация, в соответствии с которой адекватной заместительной терапии первичного гипотиреоза соответствует поддержание нормального уровня ТТГ).

Табл. 1.
Ориентировочные подходы к наблюдению пациентов, получающих заместительную терапию L-Т4 в зависимости от результатов клинического и гормонального обследования

**- Симптомы, связанные с назначением неадекватно низкой дозы L-Т4, могут включать слабость или прибавку веса
* - Симптомы, связанные с назначением неадекватно высокой дозы L-Т4, могут включать нарушения ритма сердца вплоть до пароксизмов мерцания предсердий и снижение минеральной плотности костной ткани

Подавление продукции ТТГ, которое является неотъемлемым компонентом терапии тироксином у пациентов, получавших лечение по поводу дифференцированного рака щитовидной железы, в ряде случаев может использоваться при лечении зоба большого размера. При этом вряд ли признаки легкой передозировки следует рассматриваться как однозначное основание для уменьшения дозы препарата на 25 - 50 мкг в день, вместо того, чтобы прежней дозой поддерживать небольшое подавление уровня ТТГ, поскольку в настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что более низкое подавление ТТГ столь небольшим превышением дозы L-Т4, представляет какую-то опасность.

[вверх] [к оглавлению]

СТАРТОВАЯ ДОЗА ТИРОКСИНА

В настоящее время отсутствуют какие-либо работы, построенные на принципах доказательной медицины, которые бы изучали начало заместительной терапии L-T4 ("Эутирокс"). Наиболее принято исходно назначать 50 мкг в день, с последующим увеличением дозы до 100 мкг через 3 - 4 недели. Определение уровня ТТГ и Т4 через 2 месяца позволяет сориентироваться с последующим подбором дозы. У пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующей ИБС, стартовая доза тироксина обычно составляет 25 мкг в день, с последующим ее медленным увеличение на 25 мкг каждые 3 - 4 недели. Полной заместительная дозы в этом случае лучше не достигать, если не будет предпринято аортокоронарное шунтирование или коронароангиопластика. В тех случаях, когда гипотиреоз развился у пациента быстро, как например, после хирургического удаления щитовидной железы, полная заместительная доза тироксина - 100 - 150 мкг в день - может быть назначена сразу.

[вверх] [к оглавлению]

ИЗМЕНЕНИЕ ДОЗЫ ТИРОКСИНА

После того, как доза тироксина окончательно подобрана, целесообразно ежегодное определение уровня ТТГ не только для оценки комплаэнтности пациента, но и для решения вопроса о возможной необходимости изменения дозы. Наиболее частой причиной повышения уровня ТТГ, у пациентов, принимающих 150 мкг тироксина и более, является низкая комплаентность (* несоблюдение рекомендаций по приему препарата, начиная от полного отказа от него, до сознательного приема более низкой дозы или не натощак). Тем же самым, чаще всего, объясняется "парадокс", когда у пациента одновременно выявляется повышенный уровень ТТГ и Т4. В последнем случае, чаще всего речь идет о том, что пациент регулярно принимает препарат только в течение нескольких дней перед тем, как сдать анализы. Тем не менее, есть ситуации, которые требуют изменения дозы тироксина, чаще в сторону повышения (Табл. 2). В недавнем исследовании было показано, что женщинам, принимающим препараты эстрогенов, как с целью контрацепции, так и заместительной терапии, может понадобится увеличение дозы тироксина, хотя это происходит не столь закономерно, как при беременности [25].

Табл. 2.
Ситуации, в которых может понадобиться изменение дозы тироксина

* механизм окончательно невыяснен

[вверх] [к оглавлению]

МОНОТЕРАПИЯ ТИРОКСИНОМ ИЛИ ЕГО КОМБИНАЦИЯ С ТРИЙОДТИРОНИНОМ?

В первой половине ХХ века единственным доступным препаратом для лечения гипотиреоза был экстракт щитовидных желез животных (* - в нашей стране в прошлом использовался аналогичный препарат "Тиреоидин", снятый в настоящее время с производства и не рекомендующийся для использования в клинической практике как устаревший). Эти препараты хотя и были достаточно эффективными, их серьезным недостатком было значительно варьирующее содержание тиреоидных гормонов. Кроме того, опять же варьирующий по содержанию в этих экстрактах Т3, мог приводить к быстрому нефизиологическому повышению уровня Т3 в сыворотке, что у части пациентов проявлялось сердцебиениями и некоторыми другими симптомами через 1 - 2 часа после их приема. Начиная с 60-х годов, когда стали широко доступны стандартизованные препараты синтетического тироксина [26], от использования экстрактов щитовидной железы животных полностью отошли. Кроме того, после появления данных о том, что практически весь циркулирующий в крови Т3 образуется за счет дейодирования Т4 в периферических тканях, использования Т3-содержащих препаратов, при приеме которых уровень Т3 на короткий период достигал пиковых нефизиологических значений, тоже стали избегать. Тем не менее, некоторые пациенты продолжали оставаться в уверенности о большей эффективности экстрактов щитовидной железы и держали значительные запасы этих препаратов, при этом находились врачи, которые их снабжали.

В последнее время вновь возрос интерес к использованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратов Т4 и Т3, предпосылкой чему явились некоторые клинические и экспериментальные исследования. Так у тиреоидэктомированных крыс достижение нормального уровня Т3 и Т4 как в сыворотке, так и в периферических тканях, а также нормального уровня ТТГ, достигалось только при назначении комбинированной терапии Т3 и Т4. В случае монотерапии Т4 нормализация тканевого содержания Т3 достигалась лишь при назначении супрафизиологических доз препарата [ 27, 28]. Комбинация Т4 с физиологическими дозами Т3 приводила к значимому улучшению общего тонуса и нейрофизиологических функций, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Т4, при этом указанное улучшение происходило при отсутствии подавления уровня ТТГ [29] (* заметим, что в эту практически единственную контролируемую работу на обсуждаемую тему, было включено лишь 33 пациента с гипотиреозом). Еще одним аргументом в пользу того, что монотерапия Т4 не в полной мере физиологична, является прибавка веса у пациентов на фоне тиреостатической терапии. У тех пациентов, у которых на фоне приема тиреостатиков развивался гипотиреоз, который, в свою очередь, компенсировался назначением Т4 (* схема "блокируй и замещай") с большей частотой отмечалась избыточная прибавка веса, чем у пациентов, получавших одни только тиреостатики (* схема "блокируй") [30]. В последней группе эутиреоз поддерживался не за счет экзогенного вводимого Т4, а за счет собственной продукции как Т4, так и Т3 (* этот факт приводится вне контекста рассуждений о преимуществах и недостатках различных вариантов терапии тиреостатиками). Если в дальнейшем преимущества комбинированной терапии будут приняты, актуальным представляется создание комбинированных препаратов с соотношением Т4 и Т3 около 10:1, с максимально замедленным высвобождением Т3-компонента, что предотвраратит неблагоприятные эффекты на сердечно-сосудистую систему. Учитывая среднесуточную заместительную дозу, такой препарат мог бы содержать 100 мкг Т4 и 10 мкг Т3. Хотя у подавляющего числа пациентов цель лечения достигается именно монотерапией Т4, в ряде случаев использование комбинированных препаратов может улучшить качество жизни пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза. Когда речь идет о супрессивной терапии, монотерапия Т4 имеет преимущество перед комбинацией Т4 и Т3, поскольку позволяет избежать экзогенного субклинического Т3-тиреотоксикоза, о чем говорилось выше.

[вверх] [к оглавлению]

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ ОТСУТСТВИИ МАНИФЕСТНОГО ГИПОТИРЕОЗА
СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ

В настоящее время большинство исследователей пришло к консенсусу о том, что субклинический гипотиреоз (изолированное повышение уровня ТТГ при нормальном уровне Т4) представляет собой легкую форму недостаточности щитовидной железы и, как правило, требует назначения тироксина. Этот консенсус базируется на том, что около 25 - 50% пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне терапии Т4 отмечают улучшение самочувствия [31], а у 5% из них, у кого выявляются антитела к пероксидазе тироцитов, ежегодно развивается манифестный гипотиреоз (* повышенный уровень ТТГ в сочетании со сниженным Т4); этот риск возрастает по мере увеличения уровня ТТГ [32].

Поскольку для манифестного гипотиреоза характерна гиперлипидемия, предполагалось, что назначение тироксина при субклиническом гипотиреозе приведет к улучшению липидного профиля. Однако, у большинства пациентов с субклиническим гипотиреозом отсутствует повышение уровня общего холестерина и триглицеридов и не происходит его значимого снижения после нормализации уровня ТТГ. Недавно проведенный метаанализ показал, что назначение заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе позволяет снизить уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в среднем только на 5% [33], тогда как в ряде менее крупных работ было показано отсутствие такого эффекта тироксина за исключением случаев, когда уровень ТТГ превышал 10 мЕд/л. Хотя недавними работами была выявлена взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [34], субклиническим гипотиреозом [35] и риском развития инфаркта миокарда, она, судя по всему, не опосредована гиперлипидемией.

Изолированное повышение уровня ТТГ не всегда однозначно свидетельствует о гипотиреозе, если в анамнезе у пациента отсутствуют оперативные вмешательства на щитовидной железе, терапия I-131 или другие органоспецифические аутоиммунные заболевания (пернициозная анемия, сахарный диабет 1 типа, болезнь Аддисона, витилиго). В этой ситуации наиболее целесообразно будет повторить исследование через 3 - 6 месяцев. Кроме того, следует заметить, что уровень ТТГ в популяции здоровых людей не характеризуется нормальным (гауссовым) распределением: характерно статистически значимое смещение распределения в сторону больших значений между 3,5 - 5,0 мЕд/л и 8 - 10 мЕд/л, не связанное с тиреоидной патологией, особенно у мужчин. На рисунке 1 представлен алгоритм подхода к лечению субклинического гипотиреоза [36].

Рис. 1. Алгоритм лечения субклинического гипотиреоза

(по Cooper [36] с дополнениями)

[вверх] [к оглавлению]

ПРЕХОДЯЩИЙ ГИПОТИРЕОЗ

В подавляющем большинстве случаев пациенты с первичным гипотиреозе нуждаются в пожизненной заместительной терапии тироксином. Тем не менее, существуют хорошо известные и клинически очерченные ситуации, когда гипотиреоз имеет транзиторный характер. К примеру, фаза транзиторного гипотиреоза при подостром или безболевом и послеродовом тиреоидите может продолжатся всего несколько недель и не требует никакого лечения. Гипотиреоз, развившийся в исходе аутоиммунного тиреоидита, в отдельных крайне редких случаях может спонтанно и, как правило, временно переходить в эутиреоидную фазу. Часто упускается тот факт, что гипотиреоз, развившийся в пределах первых 6 месяцев после резекции щитовидной железы или терапии радиоактивным I-131, в отдельных случаях также может носить преходящий характер. На этот срок рекомендуется назначение относительно небольшой дозы тироксина, например, 75 мкг. Определение уровня ТТГ и Т4 через 6 месяцев позволит принять решение о том, нужно ли назначить большую дозу препарата, признав таким образом, стойкий характер гипотиреоза (* в этом случае на фоне приема такой небольшой дозы Т4 можно увидеть некоторое повышение уровня ТТГ), или тироксин можно, по меньшей мере, временно отменить (* нормальный или подавленный ТТГ на фоне небольшой дозы тироксина), повторно оценив функцию щитовидной железы без какой-либо заместительной терапии.

[вверх] [к оглавлению]

СУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЗОБЕ

Тироксин дозозависимо подавляет продукцию ТТГ и может с этой целью использоваться для лечения зоба, в том числе и при значительном увеличении щитовидной железы на фоне тиреоидита Хашимото [37]. Хотя тироксин достаточно часто выписывается с целью лечения диффузного и узлового эутиреоидного зоба, а также с целью профилактики его рецидива после оперативного лечения, мнения об эффективности и целесообразности такого рода вмешательства значительно расходятся, во многом отражая гетерогенность этой патологии. Установлено, что ествестенное течение многоузлового зоба приводит к развитию функциональной автономии и тиреотоксикоза примерно через 20 лет, за которые происходит достаточное для этого увеличение числа и размеров автономных узлов. Таким образом, можно заключить, что назначение супрессивной терапии тироксином пациентам с узловым зобом и относительно низким уровнем ТТГ нецелесообразно, поскольку она может симулировать тиреотоксикоз (* сниженный ТТГ в этой ситуации может быть воспринят, не как отражение развития тиреотоксикоза в результате функциональной автономии, а как эффект назначения терапии Т4, которая в ситуации формирования автономии узла, помимо всего, еще и абсолютно неэффективна). Наиболее опасным последствием таких действий у пожилых пациентов, у которых чаще всего и выявляется узловой зоб, является развитие мерцательной аритмии, осложняющейся тромбоэмболиями.

[вверх] [к оглавлению]

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ТИРОКСИНОМ И ТИРЕОСТАТИКАМИ

Несмотря на то, что у большинства пациентов с болезнь Грейвса эутиреоз может длительно и адекватно контролироваться с помощью назначения одних только тиреостатиков, у схемы "блокируй и замещай" (комбинация тиамазола или пропилтиоурацила с тироксином) существует ряд преимуществ. У некоторых пациентов с болезнью Грейвса гиперфункция щитовидной железы характеризуется некоторой динамикой, которая определяется варьирующим уровнем продукции стимулирующих и блокирующих антител к рецептору ТТГ. В этой ситуации, даже при аккуратном приеме одной и той же подобранной дозы тиреостатика, тиреотоксикоз может периодически декомпенсироваться. Эта проблема может быть решена с использованием схемы "блокируй и замещай" (* назначение относительно большей дозы тиреостатика надежно блокирует железу, а медикаментозный гипотиреоз компенсируется тироксином). Стойкое поддержание эутиреоза наиболее актуально при выраженной офтальмопатии, что делает в этой ситуации схему "блокируй и замещай" более предпочтительной. Вопреки выдвигавшимся ранее предположениям, назначение комбинированной терапии тиреостатиками и тироксином не приводит к увеличению шансов ремиссии болезни Грейвса после 18-ти месячного курса лечения [ 38, 39].

[вверх] [к оглавлению]

СИНДРОМ ЭУТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

Такие лабораторные изменения, как некоторое снижение уровня ТТГ и Т3 при тяжелых соматических заболеваниях или голодании часто трактуются как адаптивные, направленные на сохранение калорий и белка в организме. Остается не до конца понятным, может ли при каких-то обстоятельствах тяжелая соматическая патология вызывать "тканевой гипотиреоз", имеющий самостоятельное патологическое значение [40]. Не смотря на то, что в настоящее время общепринята позиция, в соответствии с которой назначение тиреоидных гормонов при синдроме эутиреоидной патологии не показано, эта проблема продолжает оспариваться. Например, были опубликованы работы, в которых продемонстрировано улучшение показателей сердечного выброса и периферической сосудистой резистентности при внутривенном введении Т3 пациентам с хронической сердечной недостаточностью [41], но какие-либо данные об улучшении прогноза для этих пациентов, которые представляются наиболее значимыми, в настоящее время отсутствуют.

Трийодтиронин в такой высокой дозе как 60 мкг в день, которая приводит к развитию симптомов тиреотоксикоза у здоровых людей, используется в психиатрической практике для лечения резистентной к обычной терапии депрессии, а также для более быстрого достижения эффектов антидепрессантов. Эффективность такого подхода пока еще не доказана [42].

[вверх] [к оглавлению]

"ГИПОТИРЕОЗ", ВОПРЕКИ НОРМАЛЬНЫМ РЕЗУЛЬТАТАМ ГОРМОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует достаточно скандальное лобби пациентов, находящее поддержку со стороны врачей с весьма эксцентричными взглядами на физиологию щитовидной железы, которое придерживается того мнения, что нормальные результаты исследования функции щитовидной железы отнюдь не исключают гипотиреоз. В Северной Америке ситуацию, в которой сами по себе такие неспецифические жалобы, как усталость, прибавка веса и плохое настроение, независимо от результатов гормонального исследования или вообще без него пытаются связать с гипотиреозом и корригировать назначением препаратов тиреоидных гормонов иногда называют "синдромом Уилсона"*. Те, кто придерживается подобных взглядов, рассуждают о том, что нормальные показатели для уровня ТТГ и Т4 столь широко варьируют, что для них самих они вовсе не являются нормальными. Совершенно не принимается во внимание тот факт, что уровень ТТГ является очень чувствительным показателем, который изменяется при минимальной динамике уровня тиреоидных гормонов [2]. Например, даже снижение уровня свободного Т4 с 20 до 14 пмоль/л приводит к весьма существенному повышению продукции ТТГ. Закономерно, что в результате единственного в своем роде двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором при неспецифических симптомах, которые напоминали таковые при гипотиреозе, но при нормальных результатах исследования функции щитовидной железы, было показано отсутствие какой-либо значимой положительной динамикой при назначение тироксина [43].

[вверх] [к оглавлению]

*ПРИМЕЧАНИЕ О ТАК НАЗЫВАЕМОМ "СИНДРОМЕ ВИЛЬСОНА"

После того, как на специально посвященном этому вопросу сервере в интернете, доктор Дэнис Уилсон (E. Denis Wilson) описал синдром (которому присвоил сове имя), состоящий из неспецифических симптомов, сходных с таковыми при гипотиреозе, но при нормальном уровне тиреоидных гормонов и ТТГ, и предложил лечить его трийодтиронином, достаточно быстро последовала официальная реакция Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА): "American Thyroid Association statement on "Wilson's syndrome". В этом заявлении подчеркивается, что ни "синдром Уилсона", ни, особенно, назначение при таком состоянии терапии Т3 не имеет под собой никакой научной базы.

Проблема "синдрома Уильсона", столь точно охарактеризованная Э. Тофтом в первом предложении последнего подраздела этого обзора литературы, актуальна не только для Северной Америки. Отечественными эквивалентами "синдрома Уильсона", которые базируются на тех же "весьма эксцентричных взглядах на физиологию щитовидной железы", являются: постановка диагноза гипотиреоза "по клинике", "собственные нормативы" ТТГ для отдельных лабораторий, трактовка термина субклинический гипотиреоз, как состояния, при котором "есть клиника, но еще нет лабораторных сдвигов", назначение тироксина с целью лечения зоба вслепую, без предварительного проведения гормональных исследований. Увы, с этим все еще приходится сталкиваться.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. Leese GP, Jung RT, Guthrie C, Waugh N, Browning MCK. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH to those with a sup-pressed TSH. Clin Endocrinol 1992; 37: 500-503.
2. Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest 1972; 51: 2077-84.
3. Larsen PR. Thyroid-pituitary interaction: feedback regulation of thyrotropin secre-tion by thyroid hormones. N Engl J Med 1982; 306: 23-32.
4. Bell GM, Sawers JSA, Forfar JC, Doig A, Toft AD. The effect of minor increments in plasma thyroxine on heart rate and urinary sodium excretion. Clin Endocrinol 1983; 18: 511-16.
5. Gow SM, Caldwell G, Toft AD, et al. Relation-ship between pituitary and other target organ responsiveness in hypothyroid patients receiving thyroxine replace-ment. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 364-70.
6. Ross DS, Neer RM, Ridgway EC, Daniels GH. Subclinical hyperthyroidism and reduced bone density as a possible result of prolonged suppression of the pituitary-thyroid axis with L-thyroxine. Am J Med 1987; 82: 1167-70.
7. Nystrom E, Lundberg P-A, Petersen K, Bengtsson C, Lindstedt G. Evidence for a slow tissue adaptation to circulating thyroxine in patients with chronic L-thyroxine treatment. Clin Endocrinol 1989; 31: 143-50.
8. Gow SM, Caldwell G, Toft AD, Beckett GJ. Different hepatic responses to thyrox-ine replacement in spontaneous and 131I-induced primary hypothyroidism. Clin Endocrinol 1989; 30: 505-12.
9. Surks MI, Chopra IJ, Mariash CN, Nicoloff JT, Solomon DH. American Thyroid Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders. JAMA 1990; 263: 1529-32.
10. Carr D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM. Fine adjustment of thyroxine replace-ment dosage: comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using a sensi-tive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical as-sessment. Clin Endocrinol 1988; 28: 325-33.
11. Vanderpump MP, Ahlquist JA, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyper-thyroidism. Br Med J 1996; 313: 539-44.
12. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea M-L, Giambona S, Tamburrano G, Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 924-9.
13. Mudde AH, Reijnders FJL, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Peripheral bone den-sity in women with untreated multinodular goitre. Clin Endocrinol 1992; 37: 35-9.
14. Fцldes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krosznai I, Horvath CS. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk for osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39: 521-7.
15. Mudde AH, Houben AJHM, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Bone metabolism during antithyroid treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin En-docrinol 1994; 41: 421-4.
16. Faber J, Jensen IW, Petersen L, Nygaard B, Hegedus L, Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin by means of radioiodine treatment in sub-clinical hyperthyroidism: effect on bone loss in post-menopausal women. Clin En-docrinol 1998; 48: 285-90.
17. Forfar JC, Feek CM, Miller HC, Toft AD. Atrial fibrillation and isolated suppres-sion of the pituitary-thyroid axis: response to specific antithyroid therapy. Int J Cardiol 1981; 1: 43-8.
18. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism af-fects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4701-5.
19. Bearcroft CP, Toms GC, Williams SJ, Noonan K, Monson JP. Thyroxine replace-ment in post-radioiodine hypothyroidism. Clin Endocrinol 1991; 34: 115-8.
20. Pearce CJ, Himsworth RL. Total and free thyroid hormone concentrations in pa-tients receiving maintenance replacement treatment with thyroxine. Br Med J 1984; 288: 693-5.
21. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long-term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endo-crinol Metab 1996; 81: 4278-89.
22. Solomon BL, Wartofsky L, Burman, KD. Prevalence of fractures in post-menopausal women with thyroid disease. Thyroid 1993; 3: 17-23.
23. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 1995; 332: 767-73.
24. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older patients. N Engl J Med 1994; 331: 1249-52.
25. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 344: 1743-9.
26. MacGregor AG. Why does anybody use thyroid BP? Lancet 1961; 1: 329-32.
27. Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest 1995; 96: 2828-38.
28. Escobar-Morreale HF, Escobar del Rey F, Obregon MJ, Morreale de Escobar G. Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthy-roidism in all tissues of the thyroidectomized rat. Endocrinology 1996; 137: 2490-502.
29. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ. Effects of thyroxine as com-pared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med 1999; 340: 424-9.
30. Tigas S, Idiculla J, Beckett G, Toft A. Is excessive weight gain after ablative treat-ment of hyperthyroidism due to inadequate thyroid hormone therapy? Thyroid 2000; 10: 1107-11.
31. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway EC. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled trial. Am Intern Med 1984; 101: 18-24.
32. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid dis-orders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995; 43: 55-68.
33. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2993-3001.
34. Bastenie PA, Vanhaelst L, Neve P. Coronary artery disease in hypothyroidism, ob-servations in preclinical myxoedema. Lancet 1967; ii: 1221-2.
35. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rot-terdam study. Ann Intern Med 2000; 132: 270-8.
36. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001 (in press).
37. Hegedьs L, Hansen JM, Feldt-Rasmussen U, Hansen BM, Hoier-Madsen M. Influ-ence of thyroxine treatment on thyroid size and anti-thyroid peroxidase antibodies in Hashimoto's thyroiditis. Clin Endocrinol 1991; 35: 235-8.
38. Hashizume K, Ichikawa K, Sakurai A, et al. Administration of thyroxine in treated Graves' disease: effects on the level of anti-bodies to thyroid-stimulating hormone receptors and on the risk of recurrence of hyper-thyroidism. N Engl J Med 1991; 324: 947-53.
39. McIver B, Rae P, Beckett G, Wilkinson E, Gold A, Toft A. Lack of effect of thy-roxine in patients with Graves' hyperthyroidism who are treated with an antithy-roid drug. N Engl J Med 1996; 334: 220-4.
40. DeGroot LJ. Dangerous dogmas in medicine: the nonthyroidal illness syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 151-64.
41. Hamilton MA, Stevenson LW, Fonarow GC, et al. Safety and hemodynamic effects of intra-venous triiodothyronine in advanced congestive heart failure. Am J Cardiol 1998; 81: 443-7.
42. Aronson R, Offman H, Joffe R, Naylor C. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 842-8.
43. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, et al. Efficacy of thyroxine replacement in patients who feel clinically hypothyroid but are biochemically euthyroid. J Endo-crinol 2000; 164 (supplement): abstract 329.

[вверх] [к оглавлению]