Скрининговые обследования для выявления заболеваний щитовидной железы

[вверх] [к оглавлению]

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

М. Гельфанд и К.С. Редферн
Helfand M., Redfern C.C.
Clinical guideline. Screening for thyroid disease: an update.
Ann Intern Med 1998;129:144 - 58.
© Перевод и публикация сделаны с разрешения Американского колледжа врачей (American College of Physicians) и авторов статьи
© Публикация на сайте ТИРОНЕТ с некоторой редакцией перевода сделана с разрешения редакции "Международного журнала медицинской практики", где впервые опубликован русский перевод статьи

[вверх] [к оглавлению]

ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКЦИИ ТИРОНЕТ

Дорогие коллеги!

Перед вами систематический обзор, который посвящен проблеме скринигового исследования функции щитовидной железы у взрослых. Кроме того, рассматриваются некоторые вопросы субклинического гипотиреоза и тиреотоксикоза. Поскольку они излагаются с позиции обоснованности скринигового определения уровня ТТГ, авторы стоят преимущественно не на клинических позициях, а на позициях клинической эпидемиологии. На нашем сервере заранее была открыта практически одноименная дискуссия, в которой некоторые специалисты выразили свое отношение к проблеме. На мой взгляд, нельзя не согласится с мнением профессора Г.А. Герасимова, который указывает на отличия систем здравоохранения в США, в Европейских странах и в России, в также на сложившуюся в нашей стране экономическую ситуацию, что лимитирует даже саму возможность рассмотрения вопроса о скрининге функции щитовидной железы применительно к нашей стране. Тем не менее, работа имеет огромную научную ценность, позволяет сделать ряд клинических выводов, а кроме того, является блестящим примером систематического обзора и анализа оригинальных работ в тиреоидологии.

Фадеев В.В. walfad@nccom.ru

ЦЕЛЬ

Проанализировать данные о скрининговой диагностике заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) с помощью высокочувствительного метода определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови у больных без клинических признаков таких заболеваний. Оценить целесообразность выявления субклинических нарушений функции ЩЖ и проведения скрининговых обследований при незначительном повышении уровня ТТГ.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

База данных MEDLINE - поиск статей, посвященных скрининговой диагностике заболеваний ЩЖ и лечению субклинических форм этих нарушений.

ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ

В обзор были включены 33 исследования, посвященные скрининговой диагностике нарушений функции ЩЖ в общей популяции и у больных, которые обращались к врачу по причинам, не связанным с этими нарушениями. Кроме того, было найдено 23 контролируемых исследования, посвященных лечению больных с субклиническими формами гипотиреоза и тиреотоксикоза; все они также включены в обзор.

ВЫБОР ДАННЫХ

Сведения о распространенности заболеваний ЩЖ (как субклинических, так и явных форм), а также об эффективности и побочных эффектах лечения в зависимости от пола и возраста больных.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Скрининговые обследования позволяют выявить проявляющиеся клинически, но ранее не распознанные нарушения функции ЩЖ. Наибольшую пользу такие обследования приносят женщинам старше 50 лет: в этой группе лечение может оказаться эффективным у каждой 71-й женщины. Эффективность лечения субклинических нарушений функции ЩЖ пока окончательно не доказана.

ВЫВОДЫ

Хотя сведения об эффективности лечения субклинических нарушений функции ЩЖ противоречивы, женщинам старше 50 лет желательно проводить скрининговое обследование для выявления существенных нарушений функции ЩЖ. Чтобы определить, улучшит ли лечение качество жизни при незначительном повышении уровня ТТГ, необходимо провести крупные рандомизированные испытания.

[вверх] [к оглавлению]

1.0. ВВЕДЕНИЕ

В начале 90-х годов Американская коллегия врачей впервые опубликовала рекомендации по проведению скрининговых обследований для выявления заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) [1]; теоретические обоснования излагаемых в них подходов были представлены в обзоре M. Helfand и L.M. Crapo [2]. Согласно этим рекомендациям такое скрининговое обследование показано всем женщинам старше 50 лет, обратившимся в учреждение первичной медицинской помощи и имеющим симптомы заболеваний ЩЖ. В отсутствие подобных симптомов скрининговые обследования не показаны из-за недостатка данных об эффективности ранней диагностики и лечения этих заболеваний.

1.1. С тех пор были получены новые данные об отдаленных осложнениях нелеченых субклинических нарушений функции ЩЖ. В результате некоторые авторы предложили использовать для скринингового обследования в общей популяции высокочувствительный метод определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Этот метод позволяет выявить нарушения функции ЩЖ в тех случаях, когда другие лабораторные и клинические признаки заболевания отсутствуют. Если уровень ТТГ не соответствует норме, определяют уровень свободного T4. Если уровень ТТГ не определяется, а уровень свободного T4 в пределах нормы, определяют уровень свободного трийодтиронина (T3).

1.2. По результатам скринингового обследования всех больных можно разделить на 4 группы (табл. 1.). При субклиническом тиреотоксикозе уровень ТТГ подавлен (снижен), а уровни свободных T4 и T3 в пределах нормы; при явном тиреотоксикозе подавленный уровень ТТГ сочетается с повышенным уровнем свободного T4 или свободного T3. При субклиническом гипотиреозе определяется повышенный уровень ТТГ и нормальный уровень свободного T4; при явном гипотиреозе уровень ТТГ повышен на фоне снижения уровня свободного T4.

Таблица 1. Уровень ТТГ и свободного Т4 при различных нарушениях функции щитовидной железы

* - если ТТГ не определяется, а уровень свободного Т4 в пределах нормы, необходимо определить уровень Т3. При явном тиреотоксикозе уровень Т3 будет повышен, при субклиническом – нормальный.

1.3. Предметом споров служит вопрос о том, показано ли раннее начало лечения или тщательное наблюдение в тех случаях, когда нарушения функции ЩЖ выявляются лишь при скрининговом обследовании. Скрининговая диагностика оправдывает себя только при следующих условиях:

1. выявленное при обследовании отклонение от нормы может привести к осложнениям, ухудшающим общее состояние здоровья и качество жизни;
2. наблюдение и раннее начало лечения улучшают прогноз, снижая риск развития этих осложнений;
3. польза скрининга несомненно перевешивает любые неблагоприятные последствия лечения (в том числе отдаленные).

1.4. В данной статье рассматривается вопрос о целесообразности оценки функции ЩЖ у больных, не имеющих явных показаний к такому обследованию и обратившихся к врачу общей практики по другой причине. Для каждого из нарушений, перечисленных в табл. 1, оценивалась польза раннего лечения и число больных, которым это лечение действительно необходимо. Цель исследования - оценить целесообразность выявления субклинических нарушений функции ЩЖ и проведения скрининговых обследований при незначительном повышении уровня ТТГ.

[вверх] [к оглавлению]

2.0. МЕТОДЫ

2.1. Авторы проанализировали исследования, посвященные скрининговой диагностике заболеваний ЩЖ, а также осложнениям, течению и лечению субклинических форм гипотиреоза и тиреотоксикоза. Под скрининговым обследованием понимали "применение диагностических методов у лиц, не имеющих на момент обследования клинических признаков выявляемого заболевания" [3]. В зависимости от условий проведения, все исследования по данной проблеме можно подразделить на 2 основные группы [3]. В первом случае скрининговое обследование назначали больным, обратившимся к врачу по поводу других заболеваний (скрининговое обследование на приеме у врача). Исследования, посвященные таким скрининговым программам, позволяют получить наиболее достоверные данные об эффективности затрат на проведение скрининга в амбулаторных или стационарных условиях [2]. Во втором случае в рамках эпидемиологических исследований использовались специальные методы отбора, обследования и последующего наблюдения (популяционные скрининговые обследования). Подобные исследования позволяют оценить, насколько часто в том или ином регионе врачи не диагностируют заболевания ЩЖ, но получаемые при этом данные не дают возможности судить о клинических и экономических аспектах такого скрининга. Исследования, посвященные популяционным скрининговым обследованиям, были использованы нами в качестве отправной точки для последующей оценки эффективности скринингового обследования на приеме у врача.

2.2. ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

Проведен поиск статей, опубликованных с 1989 по 1996 г., т.е. после проведения обзора M. Helfand и L.M. Crapo [2]. При поиске в базе данных MEDLINE использовались заголовки "методы оценки функции щитовидной железы", "заболевания щитовидной железы" и ключевые слова "скрининговые обследования" и "выявление случаев". Кроме того, в базе данных MEDLINE (с 1970 по 1996 г.) проведен поиск контролируемых исследований, в которых изучалась профилактика осложнений при субклинических нарушениях функции ЩЖ (появление симптомов явных нарушений функции ЩЖ, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), мерцательная аритмия, остеопороз, патологические переломы). Проведен поиск вручную в крупных медицинских журналах и журналах по эндокринологии, а также поиск по библиографическим ссылкам в статьях по соответствующей тематике, в том числе в обзоре M. Helfand и L.M. Crapo [2].

2.3. ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ

В обзор включались исследования, в которых определяли уровень ТТГ или T4 в общей популяции, среди лиц определенного пола и возраста или среди лиц, обратившихся к врачу, а также контролируемые исследования, посвященные лечению субклинических форм гипотиреоза и тиреотоксикоза. Критерии исключения: изучение врожденных заболеваний ЩЖ; проведение скрининговых обследований среди госпитализированных больных, среди лиц, проживающих в интернатах, а также среди больных сахарным диабетом, депрессией, ожирением и другими заболеваниями.

2.4. Критериям включения соответствовали 33 исследования, посвященные скрининговой диагностике, и 23 контролируемых исследования, посвященные лечению субклинических нарушений функции ЩЖ. Из обнаруженных в базе данных MEDLINE 56 статей, опубликованных с 1989 по 1996 г., в обзор было включено 18. Оставшиеся статьи были исключены по следующим причинам: в 9 обследовались госпитализированные больные и лица, проживающие в интернатах; в 23 не указывался возраст и пол участников или результаты определения функции ЩЖ, а большинство других было посвящено скрининговой диагностике рака и врожденных заболеваний ЩЖ.

2.5. ВЫБОР ДАННЫХ

Для каждого из нарушений функции ЩЖ (см. табл. 1) оценивались следующие 3 показателя: распространенность (prevalence), риск и тяжесть возможных осложнений и эффективность лечения.

2.6. Чтобы определить распространенность нарушений функции ЩЖ обобщались данные исследований, посвященных скрининговой диагностике. Для выяснения социальных последствий заболевания и его влияния на качество жизни анализировались данные когортных исследований в популяции больных с субклиническими формами гипо- или гипертиреоза. При этом оценивалась частота развития следующих осложнений: 1) появление симптомов явного гипо- или гипертиреоза, 2) гиперхолестеринемия (при гипотиреозе), 3) фибрилляция предсердий (при тиреотоксикозе) и 4) остеопороз (при тиреотоксикозе). При обобщении данных обсервационных исследований применялась модель фиксированных эффектов [4] и программное обеспечение для мета-анализа FAST*PRO [5].

2.7. Для оценки эффективности лечения были проанализированы данные рандомизированных испытаний и других контролируемых исследований, касающиеся влияния терапии на вероятность развития перечисленных выше осложнений. Для каждого исследования вычислялась абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и контроля — повышение абсолютной пользы (ПАП). Величина, обратная ПАП — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достигнуть определенного благоприятного исхода у одного больного (ЧБНЛ) [6]. На основании оценок частоты развития каждого осложнения и эффективности раннего лечения и были рассчитаны ЧБНЛ и число лиц, которым необходимо провести скрининговое обследование для достижения благоприятного исхода у одного больного.

[вверх] [к оглавлению]

3.0. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. ПРЕИМУЩЕСТВА СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ ЯВНОГО ГИПОТИРЕОЗА И ТИРЕОТОКСИКОЗА

Скрининговые обследования позволяют выявить явные, но ранее не распознанные нарушения функции ЩЖ [7—11]. Симптомы этих нарушений могут быть неспецифичными, слабо выраженными, особенно у пожилых. Так, при тиреотоксикозе встречаются снижение массы тела, апатия, тремор, непереносимость жары и мышечная слабость, а при гипотиреозе - мышечные спазмы, сухость кожи, непереносимость холода, запоры, вялость, утомляемость, снижение интеллекта.

3.2. Причина этих симптомов может оставаться нераспознанной до тех пор, пока отклонение от нормы в результатах скринингового обследования не заставит врача собрать соответствующий анамнез. Предположим, что 70-летняя женщина с варикозным расширением вен пришла на плановый осмотр к врачу. Поскольку она принимает диуретики для снятия отеков нижних конечностей, врач назначил определение уровня калия в сыворотке. В лаборатории дополнительно провели скрининговый тест и выявили повышение уровня ТТГ. Побеседовав с больной, врач выяснил, что ее беспокоят легкая утомляемость и сухость кожи и после обнаружения низкого уровня свободного T4 назначил L-T4 ("Эутирокс"). Таким образом, несмотря на наличие клинических признаков гипотиреоза диагноз был поставлен именно при скрининговом обследовании.

3.3. КАКОМУ ЧИСЛУ БОЛЬНЫХ СКРИНИНГОВАЯ ДИАГНОСТИКА ЯВНЫХ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ЩЖ ПРИНОСИТ ПОЛЬЗУ?

Распространенность явных нарушений функции ЩЖ зависит от возраста и пола. В большинстве недавно проведенных исследований изучались в основном лица пожилого возраста [11—22] (табл. 2). Среди женщин 70 - 80 лет явный гипотиреоз встречается у 2%, т.е. значительно чаще, чем в других возрастных группах [8, 10—12, 14, 16—19, 23—31]. При скрининговом обследовании женщин старше 60 лет, обратившихся к врачу, явные нарушения функции ЩЖ выявляют у 14 из 1000 (или у каждой 71-й женщины) при 95% доверительном интервале (ДИ) от 59 до 111 (рис. 1 - 3).

3.4. Среди женщин моложе 60 лет и среди мужчин явные, но ранее не распознанные нарушения функции ЩЖ встречаются реже. Так, в возрастной группе 40 - 60 лет явный гипотиреоз отмечается у 5 из 1000 женщин, а явный тиреотоксикоз - у 4,5 из 1000. У мужчин старше 60 лет ранее не распознанный явный гипотиреоз обнаруживают у 8 из 1000 (при ДИ от 5 до 13,5), а тиреотоксикоз - у 1,3 из 1000 (при ДИ от 0 до 1,6). У женщин моложе 40 лет и мужчин моложе 60 лет такие нарушения функции ЩЖ встречаются редко [20].

Рис. 1. Обобщенная оценка распространенности явного гипотиреоза

Средняя распространенность явного гипотиреоза на 1000 больных в зависимости от пола и возраста, приводимая вместе с 95% доверительным интервалом. Черные кружки - данные популяционных скрининговых обследований, овалы - данные скрининговых обследований на приеме у врача. Расчеты проводились на основании обобщенных данных из ссылок [8, 10—12, 14, 16—19, 23—31].

Рис. 2. Обобщенная оценка распространенности явного тиреотоксикоза

Средняя распространенность явного тиреотоксикоза на 1000 больных в зависимости от пола и возраста, приводимая вместе с 95% доверительным интервалом. Черные кружки - данные популяционных скрининговых обследований, овалы - данные скрининговых обследований на приеме у врача. Расчеты проводились на основании обобщенных данных из ссылок [8, 10—12, 14, 16—19, 23—31].

Таблица 2.
Основные характеристики исследований, проведенных сравнительно недавно и посвященных скрининговой диагностике заболеваний щитовидной железы
[click here to open table]

3.5. Незначительное повышение (6 - 9 мкед/мл) или незначительное снижение уровня ТТГ редко свидетельствуют о явных нарушениях функции ЩЖ [2, 9, 11, 16, 17, 32]. Поэтому диагностировать такие нарушения с помощью измерения уровня свободного T4 можно только в тех случаях, когда уровень ТТГ не определяется или значительно повышен (³ 10 мкед/мл).

3.6. ТЯЖЕСТЬ ПРОТЕКАНИЯ ЯВНЫХ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ЩЖ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЭТИХ НАРУШЕНИЙ

Наиболее очевидное преимущество проведения скрининговых обследований для диагностики явных, но ранее не распознанных заболеваний ЩЖ заключается в том, что в результате лечения уменьшается выраженность симптомов этих заболеваний. Скрининговые обследования позволяют выявить явные формы гипотиреоза и тиреотоксикоза, не диагностированные при плановых медицинских обследованиях [8, 23].

3.7. Данные двух исследований свидетельствуют, что выборочное определение функции ЩЖ на основании данных анамнеза и физикального обследования менее эффективно, чем скрининговая диагностика заболеваний ЩЖ. В шведском исследовании [33] с помощью скрининговых методов явный гипотиреоз был диагностирован у 3 из 1152 женщин, а явный гипертиреоз — у 2. В то же время на основании данных анамнеза и физикального обследования оценку функции ЩЖ назначили только 286 женщинам, причем в это число не были включены все 3 женщины с явным гипотиреозом и 1 из 2 женщин с явным гипертиреозом. В другом исследовании с помощью скрининговых методов явные формы гипотиреоза и тиреотоксикоза были выявлены у 19 из 2000 больных [9], в то время как врачи назначили обследование лишь 35 больным, из которых никто не страдал заболеваниями ЩЖ.

3.8. Конечно, некоторые врачи могут быть более внимательными. Тем не менее, массовые обследования, лишь при необходимости дополняемые сбором анамнеза и осмотром, по-видимому, целесообразнее выборочного обследования на основании клинической картины. Об этом свидетельствует частое выявление заболеваний ЩЖ при скрининговом обследовании лиц, регулярно проходящих медицинское обследование. На основании вышесказанного авторы обзора рекомендуют применение высокочувствительного метода определения уровня ТТГ для выявления нераспознанных явных нарушений функции ЩЖ у всех женщин старше 50 лет. Пока неясно, как часто следует проводить повторные скрининговые обследования, но когортные исследования показали, что при нормальном уровне ТТГ развитие явного гипотиреоза в течение последующих 5 лет маловероятно.

3.9. Наряду с явными нарушениями функции ЩЖ скрининговые обследования позволяют диагностировать и субклинические формы этих нарушений. Ниже обсуждается вопрос о необходимости лечения таких больных и наблюдения за ними.

[вверх] [к оглавлению]

4.0. ПРЕИМУЩЕСТВА СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ТИРЕОТОКСИКОЗА

4.1. Субклинический тиреотоксикоз - снижение уровня ТТГ до неопределяемого в сочетании с нормальным уровнем свободного T4 - встречается примерно у 1% мужчин (при ДИ от 0,8 до 1,7%) и 1,5% женщин (при ДИ от 0,8 до 2,5%) старше 60 лет. По данным когортных исследований, в которых использовались высокочувствительные методы определения уровня ТТГ второго поколения, при повторном обследовании неопределяемый уровень ТТГ был выявлен только у 59% этих больных (от 14 до 87%) [11, 16]. Скрининговые методы третьего поколения, возможно, окажутся более специфичными, но их применение в общей популяции пока не изучено.

4.2. Если у больных с выявленными при скрининговом обследовании субклиническими формами гипотиреоза и тиреотоксикоза обнаружены клинические признаки заболеваний ЩЖ (одиночный функционально активный узел, многоузловой зоб), высока вероятность того, что у них разовьются явные формы этих нарушений [34 - 37]. Однако у 50—92% больных с положительными результатами скрининговых тестов подобные признаки не находят [11, 16, 21, 27]. По данным исследований, посвященных скрининговой диагностике, у 1,5% женщин с субклиническим тиреотоксикозом в течение года развивается явная форма заболевания; у мужчин этот показатель оказался равным 0 [11, 16, 26].

4.3. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ТИРЕОТОКСИКОЗА

Главные преимущества лечения субклинического тиреотоксикоза - предупреждение развития мерцательной аритмии и остеопороза. В рандомизированных испытаниях этот вопрос не изучался. Кроме того, авторы обзора не нашли ни одного исследования, в котором оценивались бы функциональный статус или качество жизни таких больных. При сравнении результатов клинического обследования лиц, у которых при скрининговом обследовании был выявлен неопределяемый уровень ТТГ, и лиц того же пола и возраста из группы контроля существенных различий не наблюдалось.

Рис. 3. Обобщенная оценка распространенности явного гипотиреоза и явного тиреотоксикоза

Средняя распространенность явного гипотиреоза и явного тиреотоксикоза на 1000 больных в зависимости от пола и возраста, приводимая вместе с 95% доверительным интервалом. Черные кружки - данные популяционных скрининговых обследований, овалы - данные скрининговых обследований на приеме у врача. Расчеты проводились на основании обобщенных данных из ссылок [8, 10—12, 14, 16—19, 23—31].

4.4. ПРОФИЛАКТИКА МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ

У лиц старше 60 лет с неопределяемым уровнем ТТГ в крови повышен риск развития мерцательной аритмии. C.T. Sawin et al. [38] обследовали 2007 участников Фремингемского исследования старше 60 лет, не страдающих мерцательной аритмией. У 61 (3%) из них выявлен низкий уровень ТТГ (в среднем 0,1 мкед/мл) и нормальный уровень T4: 36 больным назначался L-T4 ("Эутирокс"), 25 человек (1,8%) лечение не получали. Из 25 больных, не получавших лечение, у 32% (при ДИ от 14 до 71%) в течение 10 лет развилась мерцательная аритмия, а среди лиц с нормальным уровнем ТТГ этот показатель составил 8%. Если предположить, что прием L-T4 ("Эутирокс") снижает риск мерцательной аритмии до уровня, характерного для общей популяции, то число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного случая развития мерцательной аритмии в течение 10 лет, равно 4,2.

4.5. ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОЗА

Явный тиреотоксикоз связан с ускоренным снижением минеральной плотности костной ткани [39]. Данных о развитии остеопороза при субклиническом тиреотоксикозе недостаточно. В двух одномоментных исследованиях обнаружено, что при субклиническом тиреотоксикозе, связанном с многоузловым зобом (у таких больных тиреотоксикоз может быть выявлен при скрининговом обследовании) минеральная плотность костной ткани в области шейки бедра и лучевой кости была значительно снижена в сравнении с лицами того же возраста из контрольной группы [40, 41].

4.6. По данным исследования случай-контроль, в котором изучалась когорта женщин, участвовавших в исследовании Study of Osteoporotic Fractures, при низком уровне ТТГ повышен риск перелома позвонков и шейки бедра в течение последующих 4 лет; отношение шансов (ОШ) для каждого вида переломов составило 2,5 при ДИ от 1,1 до 8,0 [42]. Во многих случаях низкий уровень ТТГ был связан с тиреотоксикозом или приемом L-T4 ("Эутирокс") в анамнезе. Данные о вероятности патологических переломов у женщин с низким уровнем ТТГ, ранее не страдавших заболеваниями ЩЖ, отсутствуют.

4.7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время преимущества лечения субклинического тиреотоксикоза окончательно не доказаны. Снижение уровня ТТГ увеличивает риск развития мерцательной аритмии, однако, это осложнение развивается в течение 10 лет только у 1/3 больных. Рандомизированные испытания, посвященные применению антитиреоидных средств у больных без клинических симптомов тиреотоксикоза, не проводились, поэтому влияние раннего начала лечения этими препаратами на риск мерцательной аритмии и переломов не изучено. Недостаток данных не позволяет с уверенностью заключить, что регулярное определение функции ЩЖ у таких больных предупреждает развитие явного тиреотоксикоза и мерцательной аритмии, либо уменьшает тяжесть этих заболеваний. Чтобы обнаружить факторы, способствующие развитию явного тиреотоксикоза, и выявить лиц, относящихся к группе повышенного риска, необходимы дополнительные исследования.

[вверх] [к оглавлению]

5.0. ПРЕИМУЩЕСТВА СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА

5.1. Субклинический гипотиреоз диагностируют при повышенном уровне ТТГ (более 6 мкед/мл) и нормальном уровне T4 (при этом уровень T4 ниже физиологической нормы для данного больного).

5.2. Субклинический гипотиреоз - самое частое нарушение функции ЩЖ, выявляемое при скрининговых обследованиях. Уровень ТТГ повышен у 5—10% взрослых женщин. Если бы всем американкам старше 50 лет проводили скрининговую диагностику заболеваний ЩЖ и в случае субклинического гипотиреоза назначали бы L-T4 ("Эутирокс"), то в течение года лечение было бы назначено 4 млн женщин. В последующем каждые 5 лет число женщин, принимающих L-T4 ("Эутирокс"), увеличивалось бы на величину от 600 000 до 1 млн.

5.3. M.D. Danese et al. [43] обосновали необходимость проведения скрининговых обследований и предложили способ отбора больных, которым лечение выявленных при таком обследовании нарушений принесет пользу. Исследователи пришли к выводу, что скрининговая диагностика целесообразна с экономической точки зрения и что 82% женщин с субклиническим гипотиреозом должны получать L-T4 ("Эутирокс"). Скрининговое обследование было рекомендовано всем женщинам старше 35 лет, а лечение — всем больным с субклиническим гипотиреозом, у которых имеются клинические признаки заболевания ЩЖ, антитиреоидные антитела в сыворотке или повышенный уровень холестерина - ХС (³ 6,2 ммоль/л).

5.4. При интерпретации выводов M.D. Danese et al. следует иметь в виду, что последствия и стоимость скрининга оценивались исходя из предположения, что раннее начало лечения улучшает клинические исходы. Другие исследователи [37, 44 - 47] подвергли сомнению это предположение в связи с ненадежностью данных, на которых оно основано. В следующем разделе рассматривается вопрос о том, действительно ли раннее выявление субклинического гипотиреоза, тщательное наблюдение за такими больными и раннее начало лечения улучшают клинические исходы.

5.5. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА

Возможные осложнения субклинического гипотиреоза - появление симптомов явного гипотиреоза и гиперлипидемия. Вероятность развития осложнений зависит от возраста, уровня ТТГ, липидного профиля сыворотки и наличия антитиреоидных антител. У молодых людей с незначительно повышенным уровнем ТТГ (6 - 9 мкед/мл), не имеющих клинических симптомов заболеваний ЩЖ, риск осложнений минимальный. У пожилых людей с выраженным повышением уровня ТТГ (10 мкед/мл и более), гиперлипидемией и высоким титром антитиреоидных антител этот риск максимален, а лечение L-T4 ("Эутирокс") приносит таким больным наибольшую пользу.

5.6. У большинства больных с субклиническим гипотиреозом уровень ТТГ повышен незначительно (6 - 9 мкед/мл), и следовательно, риск осложнений невелик. В Уикхемском популяционном исследовании, включавшем 2738 человек из числа городского населения Великобритании, получены достоверные данные о распространенности различных изменений уровня ТТГ среди лиц с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом [32]. Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ ³ 6 мкед/мл и нормальный уровень свободного T4) был обнаружен у 8% женщин старше 35 лет. Из них у 80% повышение уровня ТТГ было незначительным, а у 20% - выраженным. К группе наименьшего риска относились женщины моложе 54 лет с незначительно повышенным уровнем ТТГ (31% от всех женщин с диагнозом субклинического гипотиреоза). Сходные результаты получены при скрининговых обследованиях лиц, обратившихся в учреждения первичной медицинской помощи [9].

5.7. В исследованиях, посвященных осложнениям субклинического гипотиреоза, обычно изучают пожилых женщин со значительно повышенным уровнем ТТГ, т.е. лиц с высоким риском таких осложнений. Однако большинство больных, у которых гипотиреоз был диагностирован при скрининговом обследовании, относятся к группам низкого риска (молодой возраст, незначительно повышенный уровень ТТГ и т.д.). О преимуществах лечения гипотиреоза в этих группах практически ничего не известно. Авторы обзора пытались найти прямые доказательства того, что у таких больных раннее начало лечения улучшает клинические исходы.

5.8. УМЕНЬШЕНИЕ ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ ГИПОТИРЕОЗА

У большинства больных с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом имеется хотя бы один симптом этого заболевания [11, 13]: мышечные спазмы, сухость кожи, непереносимость холода, запоры, вялость, утомляемость и снижение интеллекта.

5.9. В табл. 3 представлены данные 3 небольших рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучалось применение L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе. Результаты их неоднозначны. D.S. Cooper et al. [48] изучали больных, которым 20 годами ранее провели операцию на ЩЖ в связи с тиреотоксикозом. Средний уровень ТТГ у них составил 10,9 мкед/мл, что в 3 раза выше верхней границы нормы для методов, которыми пользовались исследователи. Выраженность симптомов оценивали по шкале Cooper (24-балльная шкала, включающая 6 симптомов гипотиреоза). Через год у принимавших L-T4 ("Эутирокс") отмечено улучшение на 2,1 балла, а у принимавших плацебо - ухудшение на 1,2 балла (p=0,037). Разница в 3,3 балла приблизительно эквивалентна полному исчезновению одного и частичному исчезновению второго симптома у одного больного. Из 17 больных, входивших в группу лечения, у 8 (47%) наступило улучшение, у 4 — ухудшение, состояние 5 больных не изменилось. В группе плацебо улучшение наступило у 3 (19%) из 16 больных, ухудшение — у 6, состояние 7 больных не изменилось. Абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и плацебо (ПАП, повышение абсолютной пользы) составила 0,28 при ДИ от -0,09 до 0,65. ЧБНЛ составило 3,5. Однако достоверных сведений о пользе лечения так и не было получено.

5.10. D.S. Cooper et al. [48] предлагают назначать лечение больным с симптомами гипотиреоза, которым ранее провели операцию по поводу диффузного токсического зоба (болезни Грейвса), особенно если уровень ТТГ превышает 10 мкед/мл. Однако эти рекомендации не применимы к скрининговым обследованиям, так как естественное течение гипотиреоза, связанного с операцией на ЩЖ, отличается от естественного течения первичного гипотиреоза. Большинство больных с субклиническим гипотиреозом ранее не страдали гипертиреозом; в 80% случаев уровень ТТГ ниже 10 мкед/мл.

5.11. E. Nyström et al. [49] провели небольшое кратковременное перекрестное рандомизированное испытание, в котором изучалось применение L-T4 ("Эутирокс") у 20 женщин старше 50 лет с уровнем ТТГ от 4 до 15 мкед/мл (см. табл. 3). Ценность этого испытания состоит в том, что его участники составляют представительную выборку больных с субклиническим гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании. К сожалению, недостатки в организации и методике исследования снижают надежность полученной E. Nyström et al. оценки эффективности лечения. Через 6 мес средний показатель по шкале выраженности симптомов улучшился на 1,81 балла, что соответствует полному исчезновению одного симптома у одного больного. По субъективным и объективным данным, состояние 4 (24%) из 19 больных, получавших L-T4 ("Эутирокс"), улучшилось, а 2 (12%) — ухудшилось.

5.12. В рандомизированном испытании R. Jaeschke et al. [50] 37 амбулаторных больных с субклиническим гипотиреозом получали L-T4 ("Эутирокс") либо плацебо (см. табл. 3). В группе плацебо эффективность лечения, оцениваемая по шкале Cooper, оказалась такой же или даже большей, чем в группе, получавшей L-T4 ("Эутирокс"). Через 6 мес в группе лечения у 8 больных наступило улучшение, у 3 - ухудшение, состояние 5 больных не изменилось. В группе плацебо улучшение отмечено у 11 больных, ухудшение - у 1, состояние 4 больных не изменилось. Через 11 мес в группе лечения наблюдалось небольшое, но статистически значимое улучшение кратковременной памяти, однако показатели по шкале Cooper и качество жизни больных не изменились [50].

5.13. После проведения этих небольших краткосрочных испытаний многие важные проблемы остались нерешенными. Общее число участников было небольшим (всего 90 больных), длительность наблюдения не превышала 1 года. Эффективность лечения у женщин моложе 50 лет и у мужчин оценить не удалось из-за малого числа больных в этих группах.

5.14. В указанных испытаниях не сравнивалась эффективность лечения при незначительном и выраженном повышении уровня ТТГ. Противоречивые результаты испытаний свидетельствуют о необходимости проведения дополнительных исследований для решения двух вопросов, связанных с незначительным повышением уровня ТТГ. Во-первых, следует определить, насколько часто симптомы, наблюдающиеся у таких больных, вызваны именно заболеванием ЩЖ. Распространенность неспецифических соматических и психических нарушений среди больных субклиническим гипотиреозом и здоровых лиц, отобранных из общей популяции, одинакова. По данным двух исследований, посвященных скрининговой диагностике заболеваний ЩЖ, у большинства пожилых женщин с субклиническим гипотиреозом наблюдаются сухость кожи, утомляемость, депрессия, мышечные спазмы, снижение памяти и интеллекта. Однако подобные симптомы столь же часто выявляют и у лиц того же возраста из контрольной группы [27, 49].

Таблица 3.
Рандомизированные испытания, посвященные применению L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе

ХС — холестерин; ТТГ — тиреотропный гормон; T4 — тироксин; НД — нет данных; ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить для достижения определенного благоприятного исхода у одного больного.
* — у 6 из выбывших больных нормализовался уровень ТТГ, 2 были исключены по личным причинам;
** — все выбывшие больные входили в группу лечения; у 2 из них развились побочные эффекты (раздражительность и сердцебиение), 1 выбыл в связи с отъездом;
*** — 3 выбывших больных входили в группу плацебо (2 выбыли в связи с развитием инсульта, 1 — по личным мотивам), 3 получали L-T4 ("Эутирокс") (1 выбыл из-за возникновения стенокардии, 1 — из-за развития мерцательной аритмии, 1 — в связи с подагрой);
# — ЧБНЛ подсчитать невозможно, поскольку улучшение чаще отмечалось в группе плацебо, чем в группе лечения.

5.15. Во-вторых, при незначительном повышении уровня ТТГ трудно установить причинную связь между клиническими симптомами и заболеванием ЩЖ, поскольку иногда уровень ТТГ спонтанно нормализуется. В испытании R. Jaeschke et al. [50] у 8 из 16 больных, получавших плацебо, в течение 11 мес хотя бы один раз был обнаружен нормальный уровень ТТГ, несмотря на то что до начала испытания у всех больных повышение уровня ТТГ было выявлено дважды подряд. В испытании E. Nystrцm et al. [49] нормализация уровня ТТГ отмечена у 4 из 17 больных, а в испытании D.S. Cooper et al. [48] - у 6 больных (эти 6 больных были исключены из анализа). Поэтому если раннее лечение будет рекомендовано, следует разработать критерии, позволяющие отделить лиц с преходящим повышением уровня ТТГ от больных с длительным прогрессирующим нарушением функции ЩЖ.

5.16. КАК НАЛИЧИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА И ЛЕЧЕНИЕ L-ТИРОКСИНОМ ВЛИЯЮТ НА ЗДОРОВЬЕ В ЦЕЛОМ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ?

По данным рандомизированного испытания [50], лечение не улучшает качества жизни, оцениваемого с помощью стандартизированной шкалы Sickness Impact Profile. У больных с субклиническим гипотиреозом средний показатель по этой шкале составил 3,1 из 10 (показатель, равный 3,0, обычно интерпретируется как граница между нормой и незначительной патологией). В другом исследовании [52] в случайной выборке, состоящей из здоровых лиц пожилого возраста, указанный показатель составил 3,4.

5.17. По данным трех рандомизированных испытаний [48, 49, 50], среди больных с субклиническим гипотиреозом, которые имеют хотя бы один симптом этого заболевания, доля тех, кому лечение может принести пользу, колеблется от 0 до 28%. Противоречивые результаты этих испытаний не позволяют прийти к однозначному выводу об эффективности лечения и свидетельствуют о том, что их нельзя распространять на повседневную медицинскую практику. Для получения более достоверной информации в последующие испытания необходимо включать больных с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом, которые имеют характерные признаки заболеваний ЩЖ (например, антитиреоидные антитела). В этом случае вероятность причинной связи между клиническими проявлениями и нарушением функции ЩЖ будет более высокой.

5.18. ПРОФИЛАКТИКА ЯВНОГО ГИПОТИРЕОЗА

Спустя некоторое время у больных с субклиническим гипотиреозом может развиться явный гипотиреоз, о чем свидетельствует снижение уровня свободного T4 (см. табл. 1). К факторам риска, способствующим прогрессированию заболевания, относятся наличие антитиреоидных антител в сыворотке, пожилой возраст и высокий уровень ТТГ.

5.19. Назначение L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе может предотвратить появление признаков явной формы заболеваний. Поскольку этому вопросу не было посвящено рандомизированных испытаний, пользу такого лечения приходится оценивать на основании данных обсервационных исследований. Она зависит от вероятности прогрессирования болезни и тяжести осложнений явного гипотиреоза.

5.20. НАСКОЛЬКО ЧАСТО У БОЛЬНЫХ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ РАЗВИВАЕТСЯ ЯВНАЯ ФОРМА ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ?

Вероятность развития явного гипотиреоза у лиц с выявленной при скрининговом обследовании субклинической формой заболевания оценена в Уикхемском исследовании [23, 53]. Антитиреоидные антитела были обнаружены у 2/3 женщин с повышенным уровнем ТТГ (6 мкед/мл и более), из них у 55% в течение 20 лет развился явный гипотиреоз [54]. В 25% случаев развития явного гипотиреоза начальный уровень ТТГ составил 10 мкед/мл и более. При таком уровне ТТГ риск развития явной формы заболевания в течение 20 лет достигает почти 90% (около 0,11 в год).

5.21. У молодых женщин и у лиц с незначительным повышением уровня ТТГ (6 - 9 мкед/мл) риск развития явного гипотиреоза ниже. Для подсчета риска в этих группах можно использовать логистическую модель [54]. У женщин в возрасте 50 лет, имеющих антитиреоидные антитела, риск развития явного гипотиреоза в течение 20 лет составил 0,57 при исходном уровне ТТГ 6 мкед/мл и 0,72 при исходном уровне ТТГ 9 мкед/мл. У женщин в возрасте 35 лет, имеющих антитиреоидные антитела, этот показатель был равен 0,47 и 0,67 соответственно.

5.22. Повышение риска развития явного гипотиреоза на протяжении всего периода наблюдения не было равномерным. В течение первых 5 лет явный гипотиреоз развился у 8% больных [53]; у всех этих больных отмечались высокий исходный уровень ТТГ (10 мкед/мл) и высокие титры антитиреоидных антител. В течение первых 2 лет явный гипотиреоз не развился ни у одной из 57 женщин с исходным уровнем ТТГ 6 - 10 мкед/мл. В течение 5 лет симптомы этого заболевания появились у 3 из них (5,2%). У лиц с незначительным повышением уровня ТТГ риск появления симптомов явного гипотиреоза в течение 5 лет не отличался от такового у лиц с нормальной функцией ЩЖ.

5.23. Для оценки эффективности раннего лечения при незначительном повышении уровня ТТГ (6 - 9 мкед/мл) авторы обзора использовали данные Уикхемского исследования. При скрининговом обследовании субклинический гипотиреоз выявляют у 80 из 1000 женщин старше 35 лет, причем у 43 из них имеется незначительное повышение уровня ТТГ в сочетании с положительным результатом определения антитиреоидных антител.

5.24. СКОЛЬКИМ ИЗ ЭТИХ 43 ЖЕНЩИН НАЗНАЧЕНИЕ L-ТИРОКСИНА ПРИНЕСЕТ ПОЛЬЗУ И КОГДА ПРОЯВИТСЯ БЛАГОПРИЯТНЫЙ ЭФФЕКТ ЛЕЧЕНИЯ?

Предположив, что скорость прогрессирования гипотиреоза постоянна и равна 0,054 в год, M.D. Danese et al. [43] рассчитали, что за 5 лет будет предотвращено 10 случаев развития явного гипотиреоза, но при этом 33 женщины будут принимать препарат без достаточных оснований (ЧБНЛ равно 4,3). При таком подходе ранние благоприятные эффекты лечения переоцениваются, поскольку незначительное повышение уровня ТТГ сопряжено с низким риском прогрессирования гипотиреоза в первые несколько лет после установления диагноза. Если при расчетах использовать данные Уикхемского исследования, за 5 лет явный гипотиреоз будет предотвращен только у 3 женщин, а 40 больных будут получать L-T4 ("Эутирокс") в течение 5 лет без необходимости (ЧБНЛ=14,3).

5.25. В течение 20 лет развитие явного гипотиреоза будет предотвращено у 29 (67%) из 43 женщин, а остальные все эти годы будут принимать препарат без достаточных оснований. В целом на 1000 женщин, подвергнувшихся скрининговому обследованию, приходится 860 человеко-лет лечения, из которых 505 приходятся на период до появления признаков явного гипотиреоза, т.е. на то время, когда польза терапии сомнительна.

5.26. В КАКОЙ СТЕПЕНИ РАННЕЕ НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДУПРЕЖДАЕТ РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ЯВНОГО ГИПОТИРЕОЗА?

Как указано выше, при назначении L-T4 ("Эутирокс") для предотвращения развития явного гипотиреоза ЧБНЛ колеблется от 4,3 до 14,3. Это означает, что у 77—93% больных с субклиническим гипотиреозом прием L-T4 ("Эутирокс") практически бесполезен. Устроит ли врачей такой диапазон значений ЧБНЛ, будет зависеть от тяжести и обратимости проявлений явного гипотиреоза, а также от побочных эффектов лечения.

5.27. Профилактическое назначение L-T4 ("Эутирокс") целесообразно в том случае, если явный гипотиреоз вызывает тяжелые осложнения, которые можно предупредить с помощью раннего лечения. К сожалению, ни в одном из исследований не оценивались такие показатели, как выраженность симптомов явного гипотиреоза, степень нетрудоспособности, связанная с этим заболеванием, и влияние L-T4 ("Эутирокс") на клинические исходы у лиц без симптомов заболеваний ЩЖ.

5.28. ПРИНЕСЕТ ЛИ ТЩАТЕЛЬНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОЛЬЗУ БОЛЬНЫМ, У КОТОРЫХ ПРИ СКРИНИНГОВОМ ОБСЛЕДОВАНИИ ОБНАРУЖЕНО ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ТТГ?

Наблюдение, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование и определение функции ЩЖ, может оказаться полезным, если оно позволит распознавать и лечить осложнения раньше, чем они возникают при естественном течении болезни. Такое наблюдение, вероятно, принесет наибольшую пользу больным с выраженным повышением уровня ТТГ (³ 10 мкед/мл). Именно в этой группе в течение нескольких лет после выявления повышенного уровня ТТГ чаще всего развивается явный гипотиреоз, и наблюдение может способствовать раннему выявлению признаков прогрессирования болезни.

5.29. При незначительном повышении уровня ТТГ наблюдение, скорее всего, малоэффективно, поскольку вероятность дальнейшего повышения уровня ТТГ и развития явного гипотиреоза мала, особенно в первые 2 года после установления диагноза. Данных о влиянии наблюдения на клинические исходы у больных с субклиническим гипотиреозом нет.

5.30. ВЛИЯНИЕ РАННЕГО ЛЕЧЕНИЯ НА ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Применение L-T4 ("Эутирокс") у больных с субклиническим гипотиреозом, у которых повышен уровень общего ХС, может привести к снижению этого уровня и, следовательно, к снижению риска ИБС, инсульта и заболеваний периферических сосудов. L-T4 ("Эутирокс"), вероятно, наиболее эффективен при уровне общего ХС ³ 6,2 ммоль/л [55—57] в сочетании с уровнем ТТГ ³ 10 мкед/мл [58—61]. Такой уровень общего ХС отмечается у 1/4 больных субклиническим гипотиреозом, а уровень ТТГ — у 1/5. Следовательно, применение L-T4 ("Эутирокс") может снизить уровень холестерина примерно у 1 из 20 больных (5%).

5.31. КАКОВА МОЖЕТ БЫТЬ СТЕПЕНЬ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА?

M.D. Danese et al. [43] основывались на предположении, что при исходном уровне общего ХС более 6,2 ммоль/л лечение L-T4 ("Эутирокс") снижает этот уровень на 17%. Однако такая оценка эффективности лечения явно завышена. По данным недавно проведенного метаанализа, включавшего 13 оригинальных исследований, после назначения L-T4 ("Эутирокс") больным с субклиническим гипотиреозом уровень общего ХС у них снизился в среднем на 0,4 ммоль/л (при ДИ от 0,2 до 0,6 ммоль/л), т.е. на 6% от исходного среднего уровня, составившего 6,7 ммоль/л [57]. Исходный уровень ХС в 6,5 ммоль/л снижался на 0,6 ммоль/л (8%). В 6 оригинальных исследованиях снижение уровня общего ХС составило 5% и менее, еще в 6 исследованиях — от 6 до 12%. И, наконец, в одном исследовании, в котором 7 больных принимали L-T4 ("Эутирокс") в дозах, достаточных для нормализации уровня ТТГ, отмечено снижение уровня ХС на 17% [58].

5.32. Результаты указанного метаанализа недостаточно надежны, так как в 12 из 13 оригинальных исследований изучались больные, направленные к эндокринологу по поводу гиперлипидемии, заболеваний ЩЖ в анамнезе или повышения уровня ТТГ. В этих группах применение L-T4 ("Эутирокс") может быть более эффективным, чем у больных с гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании. В оригинальном исследовании, включавшем таких больных, уровень общего ХС снизился только на 2,5% [49] в сравнении с 6—8%, отмеченными в других группах.

5.33. Применение скрининговых обследований в качестве средства профилактики заболеваний периферических сосудов у женщин старше 50 лет не изучено, однако польза этих обследований вряд ли будет высока. Во-первых, повышение уровня общего ХС само по себе служит показанием к определению липидного профиля и функции ЩЖ. Выявление лиц, которым показано применение L-T4 ("Эутирокс"), с помощью такой тактики может быть не менее эффективным, чем с помощью скрининговой диагностики заболеваний ЩЖ.

Таблица 4.
Эффективность скрининговых обследований для выявления субклинического гипотиреоза среди женщин старше 50 лет

ЧЛНС — число лиц, которых необходимо подвергнуть скрининговому обследованию;
ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить;
ТТГ — тиреотропный гормон; ХС — холестерин;
ПАП — повышение абсолютной пользы, т. е. разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и контроля.
* см. также табл. 2.
** нижний предел оценки получен на основании наблюдения в течение 20 лет, верхний — на основании наблюдения в течение 5 лет.

5.34. Во-вторых, если бы в 1990 г. всех американок старше 50 лет подвергли бы скрининговому обследованию, то 35% нуждающихся в снижении уровня ХС были бы старше 75 лет [62]. В то же время, нет доказательств того, что лечение гиперхолестеринемии в этой возрастной группе предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний. К тому же у пожилых повышение уровня общего ХС само по себе не относится к значимым факторам риска [63], поскольку наличие хронических заболеваний, уменьшающих продолжительность жизни, не позволяет обнаружить связь между уровнем ХС и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [64]. В этой группе больных гипохолестеринемическая терапия, вероятно, будет менее эффективной, чем в других группах. Более важный показатель, влияющий на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей, - уровень липопротеинов высокой плотности, однако не доказано, что при лечении субклинического гипотиреоза L-T4 ("Эутирокс") этот уровень увеличивается [50, 58, 59, 64 - 66].

5.35. НАСКОЛЬКО СНИЖАЕТСЯ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ СНИЖЕНИИ УРОВНЯ ОБЩЕГО ХС НА 0,4—0,6 ММОЛЬ/Л (6 - 8%)?

Для женщины в возрасте 60 лет с исходным уровнем общего ХС 6,5 ммоль/л, не имеющей других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижение этого уровня на 0,6 ммоль/л (8%) уменьшит риск развития ИБС в течение 10 лет на 1% (с 10 до 9%), а снижение уровня общего ХС на 1,1 ммоль/л (17%) уменьшит его на 2% (до 8%) [67]. Для предупреждения одного случая ИБС в год необходимо снизить уровень общего ХС на 0,6 ммоль/л у 1000 больных или на 1,1 ммоль/л у 476 больных.

5.36. Таким образом, применение L-T4 ("Эутирокс") у больных с повышенным уровнем ТТГ (> 10 мкед/мл) и повышенным уровнем общего ХС (> 6,2 ммоль/л) может привести к снижению последнего на 8%, однако нет доказательств того, что такого результата можно добиться у больных с субклиническим гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании.

5.37. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА

При решении вопроса о пользе скрининговых обследований необходимо учитывать их побочные эффекты. Заместительная терапия L-T4 ("Эутирокс") может вызвать раздражительность, сердцебиение, мерцательную аритмию и усиление выраженности симптомов стенокардии. Перечисленные побочные эффекты были отмечены в двух из трех рандомизированных испытаний, указанных в табл. 3. В одном из них 2 (10%) из 20 больных выбыли из испытания в связи с возникновением раздражительности и сердцебиения [49]. В другом у одного (11%) из 18 больных наблюдалось усиление выраженности симптомов стенокардии, у другого появилась мерцательная аритмия [50]. При развитии побочных эффектов может потребоваться дополнительная медицинская помощь или прекращение терапии, что снижает эффективность и увеличивает стоимость скрининга.

5.38. Другой побочный эффект лечения L-T4 ("Эутирокс") - снижение уровня ТТГ до неопределяемого — наблюдается у 15 - 50% больных первичным гипотиреозом [38, 68, 69]. По данным Фремингемского исследования, мерцательная аритмия возникает у каждого 114-го больного, принимающего L-T4 ("Эутирокс") в достаточных для снижения уровня ТТГ дозах [38]. Тщательно проведенный метаанализ [70] показал, что такие дозы L-T4 ("Эутирокс") вызывают небольшое (5—9%), но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани позвонков, шейки и вертела бедра, а также дистальных отделов лучевой кости. Авторы метаанализа пришли к заключению, что необоснованное назначение L-T4 ("Эутирокс"), возможно, играет роль в развитии остеопороза у женщин в постменопаузе. Кроме того, длительное применение высоких доз L-T4 ("Эутирокс") может вызвать гипертрофию левого желудочка [71] и другие симптомы гипертиреоза, однако клиническая значимость этих осложнений не доказана.

5.39. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В табл. 4 представлены итоговые данные об эффективности скрининговых обследований для выявления субклинического гипотиреоза. Они позволяют заключить, что противоречивость сведений о пользе таких обследований обусловлена недостатком информации. Большинство оценок основаны на результатах обсервационных исследований, в которые не были включены больные с нарушениями функции ЩЖ, выявленными при скрининге.

5.40. Раннее начало лечения наиболее эффективно при выраженном повышении уровня ТТГ (> 10 мкед/мл). По данным рандомизированных испытаний, в результате применения L-T4 ("Эутирокс") выраженность симптомов гипотиреоза может уменьшиться у 1 из 8,3 женщин с уровнем ТТГ > 10 мкед/мл (т. е. у 1 из 519 женщин, прошедших скрининговое обследование). Развитие явного гипотиреоза в течение 5 лет можно предотвратить у каждого 2-го больного с таким уровнем ТТГ (т.е. у 1 из 112 лиц, подвергнутых скринингу). При уровне ТТГ > 10 мкед/мл и повышенном исходном уровне ХС последний может быть снижен на 8%. Скрининговая диагностика может принести пользу каждому 250-му обследованному. Если бы лечение было эффективным у каждого больного (ЧБНЛ = 1), 1 случай развития ИБС в течение 5 лет был бы предотвращен у 95 из 200 больных.

5.41. По данным рандомизированных испытаний, при незначительном повышении уровня ТТГ лечение не снижает выраженность симптомов и не приводит к существенному улучшению липидного профиля сыворотки. Возможно, оно необходимо для профилактики явного гипотиреоза, но в таком случае многим больным придется принимать L-T4 ("Эутирокс") без достаточных оснований. Чтобы предупредить один случай развития явного гипотиреоза в течение 5 лет, необходимо подвергнуть скринингу 100 - 333 лиц и лечить 4,3 - 14,3 больных. Для оценки реальной пользы скрининговых обследований необходимо определить, как долго явный гипотиреоз может оставаться недиагностированным и каковы его осложнения.

[вверх] [к оглавлению]

6.0. ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

6.1. Определение уровня ТТГ может быть рекомендовано всем женщинам старше 50 лет, обратившимся к врачу.

6.1.1. Если уровень ТТГ не определяется либо составляет 10 мкед/мл и более, необходимо определить уровень свободного T4, поскольку у каждой 71-й женщины старше 50 лет имеются нераспознанные явные нарушения функции ЩЖ, поддающиеся лечению.

6.1.2. Женщинам моложе 50 лет и мужчинам скрининговое обследование не показано, поскольку в этих группах распространенность явных, но нераспознанных нарушений функции ЩЖ низка. Эти рекомендации соответствуют III уровню доказательности по классификации Американской комиссии по профилактическим мероприятиям [46] и уровню C по классификации R.S. Hayward et al. [72, 73], поскольку прямые данные о клинических исходах в рандомизированных испытаниях не получены.

6.2. Лечение больных, у которых при скрининговом обследовании обнаружен субклинический тиреотоксикоз, недостаточно изучено. Это состояние связано с повышенным риском развития мерцательной аритмии и остеопороза. Роль раннего лечения не ясна, поскольку в отсутствие клинических признаков таких людей можно считать практически здоровыми.

6.2.1. При наличии клинических признаков заболеваний ЩЖ (зоб, узел, экзофтальм, тремор) больного следует направить к эндокринологу для назначения лечения. В отсутствие этих симптомов врачебная тактика остается неясной.

6.2.2. Чтобы разработать практические методы лечения таких больных, необходимы данные, позволяющие оценить риск развития осложнений.

6.3. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать лечение субклинического гипотиреоза или наоборот, отказаться от него. Результаты рандомизированных испытаний, посвященных этой проблеме, неоднозначны.

6.3.1. Эффективность лечения больных с длительным заболеванием ЩЖ в анамнезе или выраженными нарушениями функции ЩЖ не вызывает сомнений. Однако не следует распространять эти данные на больных из общей популяции, у которых гипотиреоз был выявлен при скрининговом обследовании.

6.3.2. Для оценки эффективности лечения среди лиц, у которых нарушения функции ЩЖ были выявлены только при скрининговом обследовании на приеме у врача, необходимо провести широкомасштабные тщательно организованные рандомизированные испытания.

6.3.3. Женщины старше 50 лет со значительно повышенным уровнем ТТГ (> 10 мкед/мл) относятся к группе наибольшего риска развития осложнений субклинического гипотиреоза. Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать лечение или отказаться от него. Вероятно, таким больным следует все-таки назначать лечение либо проводить регулярные обследования. Можно назначать лечение при наличии симптомов, которые могут быть отнесены на счет гипотиреоза. Если улучшение не наступает, терапию необходимо прервать. При условии, что развитие явного гипотиреоза сопровождается серьезными осложнениями, лечение бессимптомной формы заболевания тоже может считаться обоснованным.

6.3.4. Среди молодых женщин, мужчин и больных с незначительным повышением уровня ТТГ (6 - 9 мкед/мл) риск осложнений ниже. Эффективность лечения таких больных пока не доказана. Для решения этой проблемы необходимо провести крупное контролируемое испытание, посвященное лечению больных с субклиническим гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании. Прежде чем рекомендовать широкое применение L-T4 ("Эутирокс") в указанных группах больных, следует оценить качество жизни, эффективность лечения и вероятность побочных эффектов.

6.3.5. До сих пор неясно, как вести больных с незначительным повышением уровня ТТГ. Взвешивая юридические и этические последствия выжидательной тактики, с одной стороны, и отсутствие убедительных доказательств того, что лечение или наблюдение приносит пользу - с другой, некоторые врачи вообще отказываются от скрининговых обследований.

6.3.6. Окончательно эта проблема не решена. Одним больным, у которых симптомы гипотиреоза выражены в большей степени, можно назначить пробное лечение, а для других разработать план наблюдения. Наблюдение может включать периодический сбор анамнеза, повторное проведение физикального обследования и определение функции ЩЖ. Как часто следует проводить такое обследование, пока неясно. В отсутствие симптомов при незначительном повышении уровня ТТГ явный гипотиреоз в течение 1 - 2 лет развивается редко. Поэтому обследование, по-видимому, нужно проводить каждые 2 - 5 лет.

6.4. Чтобы экономическая целесообразность скринингового обследования была максимальной, стационары и поликлиники должны иметь возможность обследовать лиц определенного пола и возраста и в случае необходимости применять дополнительные методы без повторного забора пробы крови [2]. Особое внимание следует уделять выявлению явных, но ранее не распознанных нарушений функции ЩЖ, поскольку в этой группе больных преимущества лечения наиболее очевидны. У таких больных уровень ТТГ повышен, а уровень свободного T4 понижен либо уровень ТТГ не определяется, а уровень свободного T4 или T3 повышен. В программу скрининговых обследований должны входить диагностика этих нарушений и последующее наблюдение за больными.

6.5. Для оценки влияния скрининговых обследований на клинические исходы следует провести проспективные исследования с параллельным контролем. Они должны быть достаточно крупными, чтобы определить эффективность лечения в зависимости от возраста, пола, наличия симптомов заболевания, качества жизни и уровня ТТГ.

[вверх] [к оглавлению]

ЛИТЕРАТУРА

1. American College of Physicians. Guideline: screening for thyroid disease. In: Eddy D.M., ed. Common Screening Tests. Philadelphia: American Coll Physicians; 1991:179—201.
2. Helfand M., Crapo L.M. Screening for thyroid disease. Ann Intern Med 1990;112:840—9.
3. Eddy D.M. How to think about screening. In: Eddy D.M., ed. Common Screening Tests. Philadelphia: American Coll Physicians; 1991:1—21.
4. Hasselblad V., McCrory D.C. Meta-analytic tools for decision-making: a practical guide. Med Decis Making 1995;15:81—96.
5. Eddy D.M., Hasselblad V. Fast* Pro: Software for Meta-Analysis by the Confidence Profile Method. Boston: Academic Pr; 1992.
6. Laupacis A., Sackett D.L., Roberts R.S. The assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988;318:1728—33.
7. Helfand M. Screening for thyroid dysfunction. Advances in Endocrinology and Metabolism 1992;3:271—308.
8. Nolan J.P., Tarsa N.J., DiBenedetto G. Case finding for unsuspected thyroid disease: costs and health benefits. Am J Clin Pathol 1985;83:346—55.
9. Eggertsen R., Petersen K., Lundberg P.A., Nystrom E., Lindstedt G. Screening for thyroid disease in a primary care unit with a thyroid stimulating hormone assay with a low detection limit. BMJ 1988;297:1586—92.
10. dos Remedios L.V., Weber P.M., Feldman R., Schurr D.A., Tsoi T.G. Detecting unsuspected thyroid dysfunction by the free thyroxine index. Arch Intern Med 1980;140:1045—9.
11. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., Jones S.C., Sheppard M.C. Prevalence and follow up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34:77—83.
12. Casas Rodriguez J., Marquet Palomer R., Grifell Martin E., Benet Marti J.M., Cortes Vargas P., Lucas A., et al. Thyrotropic hormone in an adult population seeking care at a primary health care center. Med Clin (Barc) 1990;95:89—91.
13. Bemben D.A., Winn P., Hamm R.M., Morgan L., Davis A., Barton E. Thyroid disease in the elderly. Part 1. Prevalence of undiagnosed hypothyroidism. J Fam Pract 1994;38:577—82.
14. Geul K.W., van Sluisveld I.L., Grobbee D.E., Docter R., de Bruyn A.M., Hooykaas H., et al. The importance of thyroid microsomal antibodies in the development of elevated serum TSH in middle aged women: associations with serum lipids. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;39:275—80.
15. Konno N., Makita H., Yuri K., Iizuka N., Kawasaki K. Association between dietary iodine intake and prevalence of subclinical hypothyroidism in the coastal regions of Japan. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:393—7.
16. Sundbeck G., Jagenburg R., Johansson P.M., Eden S., Lindstedt G. Clinical significance of low serum thyrotropin concentration by chemiluminometric assay in 85-year-old women and men. Arch Intern Med 1991;151:549—56.
17. Sundbeck G., Lundberg P.A., Lindstedt G., Jagenburg R., Eden S. Incidence and prevalence of thyroid disease in elderly women: results from the longitudinal population study of elderly people in Gothenburg, Sweden. Age Ageing 1991;20:291—8.
18. Bjoro T., Frey H.M., Larsen I.F., Brochmann H., Hanson F., Gaarder P.I. [Thyroid dysfunction and thyroid antibodies in a population group over the age of 70. A prevalence study from Oslo and Nжrшy.] Tidsskr Nor Laegeforen 1989;109:1048—51.
19. Hintze G., Burghardt U., Baumert J., Windeler J., Kobberling J. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects from the general population in an iodine deficiency area. Aging (Milano) 1991;3:325—31.
20. Schaaf L., Pohl T., Schmidt R., Vardali I., Teuber J., Schlote-Sauter B., et al. Screening for thyroid disorders in a working population. Clin Investig 1993;71:126—31.
21. Berlowitz I., Ramot Y., Rosenberg T., Gilboa Y. Prevalence of thyroid disorders among the elderly in Israel. Isr J Med Sci 1990;26:496—8.
22. Edwards Y., Davies T.R. Usefulness of blood tests carried out during screening of the elderly population in one practice. Br J Gen Pract 1991;41:496—8.
23. Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R., Appleton D., Brewis M., Clark F., et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977;7:481—93.
24. Nystrom E., Bengtsson C., Lindquist O., Noppa H., Lindstedt G., Lundberg P.A. Thyroid disease and high concentration of serum thyrotrophin in a population sample of women. A 4-year follow-up. Acta Med Scand 1981;210:39—46.
25. Okamura K., Ueda K., Sone H., Ikenoue H., Hasuo Y., Sato K., et al. A sensitive thyroid stimulating hormone assay for screening of thyroid functional disorder in elderly Japanese. J Am Geriatr Soc 1989;37:317—22.
26. Brochmann H., Bjoro T., Gaarder P., Hanson F., Frey H.M. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects. A randomized study in a Norwegian rural community (Naeroy). Acta Endocrinol (Copenh) 1988;117:7—12.
27. Eden S., Sundbeck G., Lindstedt G., Lundberg P.A., Jagenburg R., Landahl S., et al. Screening for thyroid disease in the elderly: serum concentrations of thyrotropin and 3,5,3' triiodothyronine in a representative population of 79-year-old women and men. Compr Gerontol [A] 1988;2:40—5.
28. Salabe-Lotz H., Salabe G.B. Population survey of thyroid autoimmunity in Italy. Three year follow up. Thyroidology 1990; 2:107—12.
29. Nyström E., Petersen K., Lindstedt G., Lundberg P.A. Screening for thyroid disease in women greater than or equal to 50 years of age seeking hospital care: influence of common nonthyroidal illness on serum free thyroxin as determined by analog radioimmunoassay. Clin Chem 1986;32:603—8.
30. Kagedal B., Manson J.C., Norr A., Sorbo B., Tegler L. Screening for thyroid disorders in middle-aged women by computer-assisted evaluation of a thyroid hormone panel. Scand J Clin Lab Invest 1981;41:403—8.
31. Christensen S.B., Ericsson U.B., Janzon L., Tibblin S., Trell E. The prevalence of thyroid disorders in a middle-aged female population, with special reference to the solitary thyroid nodule. Acta Chir Scand 1984;150:13—9.
32. Spencer C.A., Takeuchi M., Kazarosyan M., MacKenzie F., Beckett G.J., Wilkonson E. Interlaboratory/intermethod differences in functional sensitivity of immunometric assays of thyrotropin (TSH) and impact on reliability of measurement of subnormal concentrations of TSH. Clin Chem 1995;41:367—74.
33. Petersen K., Lindstedt G., Lundberg P.A., Bengtsson C., Lapidus L., Nystrцm E. Thyroid disease in middle-aged and elderly Swedish women: thyroid-related hormones, thyroid dysfunction and goitre in relation to age and smoking. J Intern Med 1991;229:407—13.
34. Stott D.J., McLellan A.R., Finlayson J., Chu P., Alexander W.D. Elderly patients with suppressed serum TSH but normal free thyroid hormone levels usually have mild thyroid overactivity and are at increased risk of developing overt hyperthyroidism. Q J Med 1991;78:77—84.
35. Tenerz A., Forberg R., Jansson R. Is a more active attitude warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? J Intern Med 1990;228:229—33.
36. Helfand M., Crapo L.M. Testing for suspected thyroid dysfunction. In: Sox H.C. Jr., ed. Common diagnostic tests: use and interpretation, 2d ed. Philadelphia: American Coll Physicians; 1990:148—82.
37. Wiersinga W.M. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. I. Prevalence and clinical relevance. Neth J Med 1995;46: 197—204.
38. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., Baker E., Bacharach P., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249—52.
39. Wedja B., Hintze G., Katschinski B., Olbricht T., Benker G. Hip fractures and the thyroid: a case-control study. J Intern Med 1995;237:241—7.
40. Foldes J., Tarjan G., Szathmari M., Varga F., Krasznai I., Horvath C. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? Clin Endocrinol (Oxf) 1993;39:521—7.
41. Mudde A.H., Reijnders F.J., Kruseman A.C. Peripheral bone density in women with untreated multinodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:35—9.
42. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L., Cummings S.R. Women with low serum TSH have an increased risk of hip and vertebral fractures: a prospective study. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1995;10.
43. Danese M.D., Powe N.R., Sawin C.T., Ladenson P.W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 1996;276:285—92.
44. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The Canadian Guide to Clinical Preventive Health Care. Ottawa: Canada Communication Group; 1994:611—8.
45. Glenn G.C. Practice parameters on laboratory panel testing for screening and case finding in asymptomatic adults. The Laboratory Testing Strategy Task Force of the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med 1996;120:929—43.
46. U.S. Preventive Services Task Force. Guide to Clinical Preventive Services: An Assessment of the Effectiveness of 169 Interventions. Report of the U.S. Preventive Services Task Force, 2d ed. Washington, DC: US Gov Pr Office; 1996.
47. Franklyn J. "Subclinical hypothyroidism": to treat or not to treat, that is the question. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:443—4.
48. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C., Levin A.A., Ridgway E.C. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1984;101:18—24.
49. Nystrцm E., Caidahl K., Fager G., Wikkelso C., Lundberg P.A., Lindstedt G. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with "subclinical" hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;29:63—75.
50. Jaeschke R., Guyatt G., Gerstein H., Patterson C., Molloy W., Cook D., et al. Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med 1996;11:744—9.
51. Guyatt G.H., Naylor C.D., Juniper E., Heyland D.K., Jaeschke R., Cook D.J. Users' guides to the medical literature. XII. How to use articles about health-related quality of life. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1995;277:1232—7.
52. Andresen E.M., Patrick D.L., Carter W.B., Malmgren J.A. Comparing the performance of health status measures for healthy older adults. J Am Geriatr Soc 1995;43:1030—4.
53. Tunbridge W.M., Brewis M., French J.M., Appleton D., Bird T., Clark F., et al. Natural history of autoimmune thyroiditis. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:258—62.
54. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M., Appleton D., Bates D., Clark F., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55—68.
55. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., Jones S.R., Sheppard M.C. Circulating lipids and minor abnormalities of thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:411—4.
56. Valdemarsson S., Hansson P., Hedner P., Nilsson-Ehle P. Relations between thyroid function, hepatic and lipoprotein lipase activities, and plasma lipoprotein concentrations. Acta Endocrinol (Copenh) 1983;104:50—6.
57. Tanis B.C., Westendorp G.J., Smelt H.M. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;643—9.
58. Bogner U., Arntz H.R., Peters H., Schleusener H. Subclinical hypothyroidism and hyperlipoproteinaemia: indiscriminate L-thyroxine treatment not justified. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;128:202—6.
59. Diekman T., Lansberg P.J., Kastelein J.J., Wiersinga W.M. Prevalence and correction of hypothyroidism in a large cohort of patients referred for dyslipidemia. Arch Intern Med 1995;155: 1490—5.
60. Miura S., Iitaka M., Yoshimura H., Kitahama S., Fukasawa N., Kawakami Y., et al. Disturbed lipid metabolism in patients with subclinical hypothyroidism: effect of L-thyroxine therapy. Intern Med 1994;33:413—7.
61. Althaus B.U., Staub J.J., Ryff-De Leche A., Oberhansli A., Stahelin H.B. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;28:157—63.
62. 1990 Census of Population and Housing. Population and Housing Characteristics for Census Tracts and Block Numbering Areas. United States. 1993. GPO stock no. 003-024-08015-0.
63. Garber A.M., Browner W.S., Hulley S.B. Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited. Part 2. Ann Intern Med 1996;124:518—31.
64. Corti M.C., Guralnik J.M., Salive M.E., Harris T., Ferrucci L., Glynn R.J., et al. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997;126:753—60.
65. Arem R., Patsch W. Lipoprotein and apolipoprotein levels in subclinical hypothyroidism. Effect of levothyroxine therapy. Arch Intern Med 1990;150:2097—100.
66. Franklyn J.A., Daykin J., Betteridge J., Hughes E.A., Holder R., Jones S.R., et al. Thyroxine replacement therapy and circulating lipid concentrations. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;38:453—9.
67. Kannel W.B. Prevalence, incidence, and mortality of coronary heart disease. In: Fuster V., Ross R., Topol E.J., eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:13—21.
68. Bannister P., Barnes I. Use of sensitive thyrotrophin measurements in an elderly population. Gerontology 1989;35:225—9.
69. Sawin C.T., Geller A., Kaplan M.M., Bacharach P., Wilson P.W., Hershman J.M. Low serum thyrotropin (thyroid-stimulating hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 1991;151:165—8.
70. Uzzan B., Campos J., Cucherat M., Nony P., Boissel J.P., Perret G.Y. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4278—89.
71. Ching G.W., Franklyn J.A., Stallard T.J., Daykin J., Sheppard M.C., Gammage M.D. Cardiac hypertrophy as a result of long-term thyroxine therapy and thyrotoxicosis. Heart 1996;75:363—8.
72. Hayward R.S., Steinberg E.P., Ford D.E., Roizen M.F., Roach K.W. Preventive care guidelines: 1991. American College of Physicians. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. United States Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 1991;114:758—83.
73. Guyatt G.H., Sackett D.L., Sinclair J.C., Hayward R., Cook D.J., Cook R.J. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1995;274:1800—4.

[вверх] [к оглавлению]