Генетические факторы
в патогенезе
эндемического зоба

Фадеев В.В., Абрамова Н.А.
Проблемы эндокринологии – 2002 год
(Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова;
зав. – академик РАМН Дедов И.И.)

1. ВВЕДЕНИЕ

Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) представляют собой наиболее распространенную неинфекционную патологию человека. В целом, на Земле в регионах с недостаточностью йода в окружающей среде проживают 1,5 млрд. людей, у 600 млн. из них имеется увеличение щитовидной железы, а у 40 млн. – выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности [WHO, 1994]. Наиболее распространенным и имеющим наибольшее значение в практике эндокринолога ЙДЗ является зоб. Местность считается эндемичной по зобу, а сам зоб обозначается эндемическим, если увеличение объема щитовидной железы выявляется более, чем у 5% детей препубертатного возраста. В подавляющем большинстве случаев причиной эндемического зоба является недостаточное поступление в организм человека йода [WHO, 1994].

Помимо дефицита йода выделяют ряд других зобогенных факторов окружающей среды, которые имеют значительно меньшее значение. К ним относятся тиоцианиды, флавоноиды, серосодержащие тионамиды и др., которые являются конкурентными ингибиторами захвата йода фолликулярными клетками щитовидной железы. Эти вещества широко распространены в окружающей среде [Gaitan, 1990]. По мнению большинства специалистов, эффекты большинства фоновых зобогенов в полной мере проявляются лишь на фоне йодного дефицита той или иной выраженности. Кроме того, эффекты большинства зобогенов обусловлены именно тем, что они снижают интратиреоидный пул йода, нарушая его захват щитовидной железой. Таким образом, патогенез увеличения щитовидной железы, вызванного эффектами зобогенов, во многом близок к патогенезу йоддефицитного зоба.

Несмотря на всю очевидность роли факторов окружающей среды, ряд закономерностей позволяют предположить, что в патогенезе эндемического зоба определенное значение могут иметь и генетические факторы. Действительно, обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе, то есть при одном и том же йодном обеспечении, зоб определяется не у всего населения, а лишь у части, размер которой преимущественно будет зависеть от тяжести йодного дефицита [Freire-Maia 1982, 1983; De Braekeleer, 1998; Brix, 2000]. Предлагаемый обзор литературы суммирует имеющиеся на сегодняшний день представления о генетических факторах в патогенезе эндемического зоба.

[вверх] [к оглавлению]

2. ПОПУЛЯЦИОНЫЕ И БЛИЗНЕЦОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вопрос о существовании генетической предрасположенности к зобу изучается довольно давно. В нашей стране проблемой генетической предрасположенности к развитию зоба занималось большое количество ученых. Методом генеалогического обследования в изучении данного вопроса воспользовались К. Бауэр, В.В. Сахаров, Ф.Ф. Андреев, С.М. Масумов. Противоречивость выводов в результате проведенных исследований указывает на несостоятельность попыток вместить закономерности развития зоба в схему только доминантного или рецессивного наследования [Николаев О.В., 1955]. О.В. Николаев считал, что в этиологии и патогенезе зоба наследственные факторы имеют подчиненное значение. По его мнению, роль наследственных факторов нельзя изучать без учета социально-бытовых, санитарных и других факторов [Николаев О.В., 1955; Хавин И.Б, Николаев О.В., 1961].

Сироткин В.М. с соавт. изучали распространенность зоба у 2569 человек в районе Западного Предкамья, где был зарегистрированы микроочаги зобной эндемии. Была проведена количественная оценка так называемой генетической детерминации по Эдварсу с использованием аппроксимирующей формулы:

где r-коэффициент корреляции между родственниками по выявленной подтвержденности наследуемой болезни; q-частота наследуемой болезни в группе кровных родственников; p-частота того же признака в популяции. Для лиц 1 степени родства (родители, дети, сибсы) показатель генетической детерминации Н равен 2r. В результате исследования были сделаны следующие выводы:

1. риск заболевания зобом для членов семьи, где есть 1 больной зобом, в 2 раза, а в семьях, где 2 больных и более в 4 раза выше, чем в общей популяции;
   
2. существуют статистически значимые различия в уровне заболеваемости зобом лиц с различной степенью родства к пробанду;
   
3. семейные ассоциации больных зобом соответствуют аутосомно-доминантному наследованию с неполной пенетрантностью соответствующего генотипа и весьма малой экспрессивностью фенотипа [Сироткин, Чупрун, 1979].
   

A. Freire-Maia, D.V. Freire-Maia и N.E. Newton (1982) изучали роль генетических факторов в развитии эндемического зоба у жителей одного из изолированных районов Бразилии (плато Мату-Гросу). Авторы оценивали вероятность появления зоба у потомков при наличии (отсутствии) зоба у одного или обоих родителей. В анализ включались сведения о поле родителей и потомков, у которых выявлялся зоб. Авторы использовали специально разработанные статистические программы и сегрегационный анализ. При расчете частот коэффициент инбридинга принимался равным нулю. Исследователи смогли рассчитать формулу по определению вероятности развития зоба у потомков в зависимости от наличия зоба у родителей, пола пробанда и потомка с зобом. Был рассчитан коэффициент наследования с помощью формулы: С²/(А+С²) , где С – конкордантность, а А – распространенность зоба в популяции. Коэффициент наследования зоба по этим расчетам составил 0,59, что указывает на незначительную роль генетических факторов в патогенезе эндемического зоба [Freire-Maia, 1982].

В 1983 г. Sanchez Franco F. с соавт. изучали влияние близкородственных браков на риск развития эндемического зоба в Las Hurdes (Испания). Данный район является эндемичным по дефициту йода. Были исследованы дети из одинаковых по социально-экономическим условиям семей, но получающим различное питание (часть питалась в школах-интернатах, другая дома). В результате авторы пришли к выводу о том, что близкородственные браки играют меньшую роль в развитии зоба в отличие от режима питания. Так, распространенность зоба у детей из школ-интернатов, куда продукты завозились из других районов, составила 21% по сравнению с 87% у детей, принимающих пищу в основном дома [Sanchez Franco et al., 1983].

Heimann P., обследуя 449 пациентов с различными формами зоба в районе с достаточным потреблением йода (западное побережье Швеции), обнаружил, что случаи семейного развития зоба составляют 41% и данный показатель значительно выше у лиц, у которых зоб сформировался в препубертатном периоде [Heimann, 1966].

Гипотезу о важной роли генетических факторов в патогенезе зоба поддерживают исследования Langer P. и соавторов. Были обследованы 251 пара и 19 триад родственников в возрасте от 10 до 18 лет, а также 28 монозиготных и 13 дизиготных пар близнецов (возраст 7-18 лет) в Кошице (Восточная Словения). В этом районе с 1950-х годов проводится массовая йодная профилактика путем йодирования поваренной соли. Все дети жили со своими родителями и посещали одинаковые школы, пища, употребляемая дома и в школе у большинства была идентичной. Несмотря на это, существовали пары с одинаково низким, высоким и различным объемом щитовидной железы. Объем щитовидной железы у монозиготных близнецов значимо не отличался [Langer et.al., 1999].

Malamos B. с соавт. определяли объем щитовидной железы у 379 пар близнецов. Все близнецы проживали в йоддефицитных регионах. Исследование обнаружило большую конкордантности по наличию зоба у монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными [Malamos et al., 1967]. Greig W. с соавт. для оценки роли генетических факторов в патогенезе эндемического зоба обследовали 120 пар близнецов. В результате, при сравнении степени конкордантности по наличию зоба у монозиготных и дизиготных близнецов, исследователи пришли к выводу о том, что генетические факторы оказывают влияние на развитие эндемического зоба у женщин, но не играют при этом решающей роли [Greig et al., 1967]. Так, конкордантность для женских монозиготных пар близнецов составляет около 80%, а для аналогичных дизиготных – всего 40 – 50% [Greig et al., 1967; Malamos et al., 1967]. Таблица 1 суммирует данные эпидемиологических исследования, изучавших роль генетических факторов в патогенезе эндемического зоба.

ТАБЛИЦА 1. Роль генетических факторов в патогенезе эндемического зоба

[вверх] [к оглавлению]

3. СООТНОШЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ

Развитие большинства заболеваний обусловлено взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды. Другими словами, генетическая предрасположенность к заболеванию может реализоваться только при наличии соответствующего внешнего фактора. Например, дефицит фермента фенилаланингидроксилазы может проявиться только при поступлении в организм фенилаланина. Лечение фенилкетонурии подразумевает исключение из диеты продуктов, содержащих фенилаланин. Аналогичным образом, при отсутствии генетической предрасположенности, легкий и даже умеренный дефицит йода может не привести к формированию зоба, поскольку этот дефицит будет компенсирован интенсификацией работы систем, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов. При легком йодном дефиците зоб обнаруживается лишь у наиболее предрасположенных к этому заболеванию лиц. При тяжелом йодном дефиците даже максимальная активизация компенсаторных процессов не сможет предотвратить формирование зоба и у лиц без какой-либо генетической предрасположенности.

С позиции генетики все заболевания, в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии, можно подразделить на 4 группы [Бочков, 1997]:

1. Наследственные болезни. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные заболевания (болезнь Дауна, гемофилия и т.д.).
   
2. Наследственность является этиологическим фактором, но для проявления мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям можно отнести сахарный диабет 2 типа.
   
3. В патогенезе доминируют влияния окружающей среды, однако частота возникновения и тяжесть болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К болезням этой группы относятся гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др.
   
4. Наследственность в патогенезе не играет никакой роли. К этой группе можно отнести травмы, интоксикации и некоторые инфекционные заболевания. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).
   

По-видимому, эндемический зоб следует отнести к третьей группе заболеваний, в патогенезе которых доминирующее значение имеют факторы окружающей среды, а возникновение и тяжесть течения зависят от наследственной предрасположенности.

[вверх] [к оглавлению]

4. ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ

Ряд авторов высказывают предположение о том, что гетерозиготное носительство мутаций, встречающихся при врожденном гипотиреозе и ряде других заболеваний, могут лежать в основе генетической предрасположенности к формированию зоба [De Braekeleer et al., 1998]. Эти дефекты теоретически могут приводить к нарушению различных этапов синтеза тиреоидных гормонов, что приведет к компенсаторному увеличению щитовидной железы. В настоящее время какие-либо прямые доказательства роли различных вариантов носительства тех или иных мутаций в патогенезе формирования наследственной предрасположенности к эндемическому зобу отсутствуют. Можно говорить лишь о генах-кандидатах, которыми считаются все те гены, мутации в которых уже описаны при различных заболеваниях щитовидной железы. Часть из них представлена в таблице 2. При анализе базы данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), которая доступна в интернете (www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/) на декабрь 2001 года мы обнаружили 47 генов или генетических маркеров, которые тем или иным образом ассоциированы с развитием различных форм зоба. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии достаточно подробно обсуждались в опубликованной недавно одноименной статье В.И. Кандрора [Кандрор В.И., 2001], поэтому мы лишь кратко очертим проблему в контексте обсуждаемой темы.

ТАБЛИЦА 2. Наследственные заболевания щитовидной железы.

Перенос йода внутрь клетки энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряжено с обратной транспортировкой натрия мембраной Na⁺–K⁺–АТФ–азой. В базально-латеральной мембране тироцитов локализуется натрий-йодидный симпортер (Na-I-симпортер, NIS). Ген NIS, расположенный на хромосоме 19p12 [Dohan O., 2000], был клонирован в 1995 - 96 гг. [Dai G., et al., 1995]. В дальнейшем были найдены несколько дефектов этого гена, которые наследуется аутосомно-рецессивно [Matsuda et al., 1997]. Повреждение NIS приводит к потере способности щитовидной железы поддерживать градиент концентрации йода между железой и кровью [Wolff , 1983]. Морфологические изменения в щитовидной железе существенно различаются даже у пациентов, имеющих одинаковые мутации NIS. Клинически при мутациях NIS выявляются зоб, сниженный захват йода щитовидной железой, отсутствие захвата йода слюнными железами [Kosugi et al., 1998]. Важно отметить, что при введении больших доз йода (около 200 мг в сутки) у этих пациентов сохраняется эутиреоидное состояние. Остается не ясным, как йод попадает в этой ситуации в тироциты; возможно, имеет место пассивная диффузия [Dohan et al., 2000].

Следующим геном-кандидатом, который теоретически может обусловливать предрасположенность к развитию зоба является ген тиреоидной пероксидазы (ТПО). Неорганический йод, поступивший внутрь тироцита, должен быть окислен до активной формы, чтобы произошло йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина. Этот процесс происходит при участии ТПО, локализованной в микросомальной фракции фолликулярных клеток. Кроме того, ТПО участвует в реакции конденсации йодированных тирозильных остатков тиреоглобулина. Ген ТПО располагается на коротком плече хромосомы 2 (2p24-2p25) [Kimura, 1987; Barnett et al., 1993] и состоит из 17 экзонов и 16 интронов; его м-РНК содержит 3048 пар нуклеотидных оснований и кодирует белок, который состоит из 933 аминокислотных остатков [Targovnik et al., 1994]. Недостаточность ТПО и конденсации тирозильных остатков представляет целую группу аутосомно-рецессивных нарушений, клиническая картина которых характеризуется зобом и гипотиреозом [De Braekeleer et al., 1998].

Тиреоглобулин является матрицей для синтеза тиреоидных гормонов. Многие исследователи считают, что дефекты гена тиреоглобулина также могут приводить к развитию зоба. Ген тиреоглобулина находится на длинном плече хромосомы 8 в положении q24 [Baas et al., 1985; Brocas et al.,1985]. Ген тиреоглобулина кодирует гликопротеид с молекулярной массой 660 кДа, который состоит из двух гомодимеров. Нарушение продукции тиреоглобулина лучше всего изучено на животных (овцы, мыши, телята). Исследование же гена тиреоглобулина человека представляет существенные сложности, в первую очередь из-за его размера. На данный момент описано несколько семей, у членов которых, в результате мутации гена тиреоглобулина, развился зоб и гипотиреоз [Ieiri et al., 1991]. Высказано предположение о том, что синтез измененной субъединицы тиреоглобулина может приводить к аутосомно-доминантному варианту заболевания, а недостаточный синтез тиреоглобулина - к аутосомно-рецессивному [Lever et al., 1983]. Еще раз подчеркнем тот факт, что, несмотря на развитие зоба больших размеров, при условии достаточного потребления йода, у пациентов сохраняется эутиреоз. Это подтверждает уже высказанное положение о том, что выраженность проявлений генетического дефекта зависит от условий окружающей среды, в частности от уровня потребления йода [Ledent et al., 1994].

Тиреоидные гормоны, попав в кровь, разносятся по организму в связанном с белками плазмы виде. К белкам, осуществляющим транспортную функцию, относят тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), транстиретин и альбумин. Недостаточность ТСГ наследуется сцеплено с Х хромосомой [Li et al.,1991]. В 1987 г в Миннесоте был проведен скрининг новорожденных на наличие недостаточности ТСГ. В результате исследования было обнаружено 99 случаев недостаточности ТСГ, распространенность которой составила 1:5000 новорожденных [Jenkins et al., 1987]. Тироксинсвязывающий глобулин обладает генетическим полиморфизмом: ТСГ типа А найден у 40% австралийских аборигенов [Dick et al., 1981], ТСГ типа S присутствует у 5-10% населения Африки и Океании [Kamboh et al., 1984]. Constans J. с соавт. отметили наличие связи между различными аллелями и количеством узлов щитовидной железы. Так, ТСГ типа обнаруживался чаще у пациентов с одним узловым образованием, а ТСГ типа С₁ – с двумя [Constans et al.,1992].

Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует рост, дифференцировку и функцию щитовидной железы. Ген рецептора ТТГ расположен на хромосоме 14 (14q31) и состоит из 9 интронов и экзона 10, кодирующего целую структуру рецептора [Abramowicz et al.,1997]. В течение последних нескольких лет мутации рецептора ТТГ активно изучались с целью выяснения причины приобретенных наследственных и врожденных заболеваний щитовидной железы [Tonacchera et al., 1996]. В зависимости от варианта мутации, происходит нарушение функции, проявляющееся гипотиреозом или тиреотоксикозом.

Помимо диффузного эутиреоидного зоба, к ЙДЗ щитовидной железы относятся: узловой эутиреоидный (коллоидный) зоб и функциональная автономия щитовидной железы (ФА), клинически проявляющаяся узловым или чаще многоузловым токсическим зобом. Многие авторы считают, что соматические мутации рецептора ТТГ являются основной причиной развития унифокальной автономной аденомы и многоузлового токсического зоба [Porcellini et al., 1994 and 1995; Fuerer et al., 1997]. В патогенезе ФА принципиальное значение имеет развитие соматических мутаций, приводящих к активации субклеточных структур, ответственных за рост тироцитов и продукцию ими тиреоидных гормонов. В развитии этих нарушений важная роль отводится хроническому дефициту йода. В тироцитах функционально автономных узлов были выделены соматические мутации гена, кодирующего стимулирующую a-субъединицу G-белка (G_s-a). В результате мутации G_s-a находится в постоянно активированном состоянии, что приводит к постоянной стимуляции роста тироцитов и продукции тиреоидных гормонов по цАМФ-зависимому пути [Lyons et al., 1990]. При исследовании серии автономных узловых образований щитовидной железы было обнаружено в 82% случаев мутации в рецепторе к ТТГ и только в 6% случаев мутации G_s-a [Parma et al., 1997]. Указанные мутации были обнаружены в геторозиготном состоянии, при этом различные мутации могут приводить к изменению структуры практически всех экстра- и интрацеллюларных структурных компонентов рецептора. Несмотря на то, что распространенность мутации рецептора ТТГ при многоузловом токсическом зобе не известна, ряд наблюдений свидетельствуют об участии аналогичного дефекта, что и при развитии токсической аденомы.

Сравнительно недавно были описаны несколько генов, мутации в которых приводили к развитию многоузлового зоба: MNG-1, MNG-2 и MNG-3 (от англ. - multinodular goiter). Еще задолго до открытия указанных генов было опубликовано много сообщений о семейных случаях многоузлового зоба. Так, Couch R.M. и соавт. описали семью, у 18 членов которой в подростковом возрасте диагностировался многоузловой эутиреоидных зоб [Couch R.M., 1986]. Ген MNG-1 (OMIM - *138800) был впервые обнаружен Bignell G.R и соавторами в 1997 году при обследовании канадской семьи, у 18 членов которой был выявлен многоузловой эутиреоидных зоб. MNG-1 расположен на хромосоме 14q неподалеку от гена рецептора ТТГ (14q31) [Bignell G.R, 1997]. Capon F. и соавт. при обследовании итальянской семьи, у 10 членов который был выявлен многоузловой зоб, ни у кого не обнаружили MNG-1. Характер наследовании зоба (от мужчины к мужчине) позволил предположить Х-сцепленное наследование. В результате дальнейшего исследования был выявлен генетический маркер DXS1226 в регионе Xp22, который был ассоциирован с развитием многоузлового зоба. В дальнейшем он получил название MNG-2 (OMIM *300273) [Capon F., et al, 2000]. Наконец, Takahashi T. и соавт. при обследовании 2 японских семей с многоузловым эутиреоидным зобом и высоким уровнем тиреоглобулина в крови, был идентифицирован MNG-3 (OMIM *606082), расположенный в регионе 3q26.1-q26.3 [Takahashi T., 2001].

[вверх] [к оглавлению]

5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА

Существуют несколько гипотез о непосредственных механизмах формирования наследственной предрасположенности к формированию зоба [De Braekeleer et al., 1998]:

1. Гетерозиготное носительство мутаций приводит к снижению эффективности гормоногенеза
   
2. Альтернативный сплайсинг мРНК
   
3. Различные ген-генные взаимодействия, в том числе и мультиаллельное взаимодействие в любом локусе, отвечающем за транспорт йода
   

5.1. Мутации генов в гетерозиготном состоянии

Как уже было отмечено, высказываются предположения о том, что мутации генов ряда заболеваний щитовидной железы, наследуемых по аутосомно-рецессивному, и находящиеся в гетерозиготном состоянии, могут быть предрасполагающим фактором в развитии эндемического зоба и обуславливать генотипическое различие эндемического зоба (De Braekeleer et al., 1998). Данный механизм развития зоба в условиях йодной недостаточности некоторые авторы предполагают для дефектов в гене ТПО и тиреоглобулина. Кроме того, мутации в гетерозиготном положении были обнаружены в рецепторе ТТГ у больных с автономной аденомой щитовидной железы. Прямых доказательств роли гетерозиготного носительства указанных мутаций в развитии зоба до настоящего времени не получено.

5.2. Альтернативный сплайсинг мРНК

Различные типы клеток могут синтезировать ряд белков с одинаковых по функции, которые могут несколько отличаться отличаются друг от друга аминокислотным набором (изофункциональные белки). Различия в белковом составе клеток зависят от экспрессии определенного набора генов. Контроль экспрессии генов осуществляется на ядерном и цитоплазматическом уровнях. Как известно, многие эукариотические гены состоят из экзонов (экспрессирующиеся участки гена) и интронов (некодирующие участки структурных генов). Процесс созревания м-РНК сопровождается вырезанием интронов из соответствующих первичных РНК-транскриптов, то есть сплайсингом. Альтернативный сплайсинг, который заключается в различном порядке удаления интронов, позволяет расширить кодирующий потенциал одной и той же м-РНК. Таким образом, в результате альтернативного сплайсинга могут образовываться похожие, но минимально отличающиеся по своим функциональным свойствам белки.

Имеются данные, свидетельствующие об участии альтернативного сплайсинга в развитии эндемического зоба. В результате альтернативного сплайсинга могут образовываться несколько вариантов тиреоидной пероксидазы (ТПО), отличающиеся по своей аминокислотной последовательности [Kimura et al., 1987]. Nagayama Y. с соавт., исследуя м-РНК ТПО, пришли к следующему выводу: для клеток щитовидной железы характерно наличие 2 видов ТПО, образованных в результате альтернативного сплайсинга в норме и при стимуляции ТТГ [Nagayama et al., 1990]. Прямых доказательств участия альтернативного сплайсинга в патогенезе наследственной предрасположенности к эндемическому зобу также не получено.

5.3. Мультиаллельное взаимодействие генов

Существует ряд признаков, которые контролируются одним геном, представленным одним из двух аллельных форм. В то же время, один признак может проявляться в нескольких различных формах, контролируемых тремя и более аллелями, из которых любые две могут находиться в соответствующих локусах гомологичных хромосом. В таких случаях говорят о множественных аллелях. Вероятным примером мультиаллельного взаимодействия генов может быть дефект NIS, приводящий к развитию зоба [De Braekeleer et al., 1998].

[вверх] [к оглавлению]

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эндемический зоб является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого принимают участие как средовые, так и генетические факторы. Тот факт, что введение массовой йодной профилактики путем универсального йодирования поваренной соли в подавляющем большинстве регионов приводит к практически полной элиминации эндемического зоба из популяции, свидетельствует о доминирующем значении в патогенезе зоба средовых факторов.

Несмотря на то, что генетическая предрасположенность к эндемическому зобу выявлена во многих эпидемиологических и близнецовых исследованиях, конкретные генетические дефекты или особенности, обуславливающие предрасположенность к зобу, в настоящее время не известны. Ряд авторов выдвигает предположения о генах-кандидатах.

В патогенезе спорадического зоба, когда увеличение щитовидной железы происходит на фоне адекватного йодного обеспечения и при отсутствии влияния других фоновых зобогенов, значение генетических факторов вероятно наиболее велико. Йодный дефицит закономерно сопровождается формированием зоба. При легком йодном дефиците зоб развивается у небольшого числа наиболее предрасположенных лиц. По мере утяжеления йодного дефицита распространенность зоба увеличивается. Тяжелый йодный дефицит приведет к формированию зоба практически у любого человека, вне зависимости от наличия или отсутствия генетической предрасположенности. Таким образом, генетические факторы не являются определяющими в патогенезе эндемического зоба, но оказывают существенное влияние на распространенность и клинический полиморфизм заболевания.

[вверх] [к оглавлению]

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика. – М, 1987.


2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М, 1997.


3. Кандрор В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии. // Пробл. Эндокринолю – 2001 – Т. 47, N 5. – С. 3 – 10.


4. Николаев О.В. Эндемический зоб. – М, 1955.


5. Сироткин В.М., Чупрун В.Ф. Опыт популяционно-генетического анализа в микроочагах эндемического зоба // Пробл. Эндокринол. – 1979 – Т. 25, №24 – С. 21-27.


6. Хавин И.Б., Николаев О.В. Заболевания щитовидной железы. – М, 1961.


7. Abramowicz M.J., Duprez L., Parma J., et al. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profaund hypoplasia of the thyroid gland. // J. Clin. Invest - 1997 – Vol. 99, N 12 - P. 3018 – 3024.


8. Baas F., Bikker H., Geurts van Kessel A., Melsert R; et al. The human thyroglobuline gene: a polymorphic marker locolized distal to C-MYC on chromosome 8 band q 24 // Human Genetics - 1985 – Vol. 69, N 2. - P. 138 – 143.


9. Barnett P.S., Jones T.A., McGregor A.M. et al. Regional sublocalization of the human thyroid peroxidase gene (TPO) by tritium and fluorescence in situ hybridization to chromosome 2p25-p24. // Cytogenet. Cell. Genet. – 1993 – Vol. 62, N 4. – P. 188 - 189.


10. Bignell G.R., Canzian F., Shayeghi M. Familial nontoxic multinodular thyroid goiter locus maps to chromosome 14q but does not account for familial nonmedullary thyroid cancer. // Am. J. Hum. Genet. – 1997 – Vol. 61 – P. 1123 – 1130.


11. Brix T., Hegedus L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple goiter. // Ann. Med. – 2000 – Vol. 32, N. 3 – P. 153 - 156.


12. Brocas H., Szpirer J., Lebo R.V., et al. The thyroglobulin gene resides on chromosome 8 in man and on chromosome 7 in the rat. // Cytogenet. Cell. Genet. – 1985 – Vol. 39, N 2 - P. 150 – 153.


13. Capon F., Tacconelli A., Giardina E., et al. Mapping a dominant form of multinodular goiter to chromosome Xp22. // Am. J. Hum. Genet – 2000 – Vol. 67 – P. 1004 – 1007.


14. Constans J., Ribouchon M.T., Gouaillard C., et al. A new polymorphism of thyroxin-binding globulin in three African groups (Mali) with endemic nodular goitre. // Hum. Genet. – 1992 – Vol. 89, N 2 – P. 199 - 203.


15. Couch R.M., Hughes I.A., DeSa D.J., et al. An autosomal dominant form of adolescent multinodular goiter. // Am. J. Hum. Genet. – 1986 - Vol. 39. – P. 811 – 816.


16. Dai G., Levy O., Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. // Nature – 1996 - Vol. 379, N 6564. – P. 458 – 460.


17. De Braekeleer M., Mayer G., Chaventre A. Genetic factors in iodine deficiency disoders: a general review. // Coll. Antropol. – 1998 – Vol. 22, N. 1 – P. 9 – 15.


18. Dick M., Watson F. A possible variant of thyroxine-binding globulin in Australian Aborigines. // Clin. Chim. Acta – 1981 - Vol. 116, N 3 - P. 361 – 367.


19. Dohan O. De la Vieja A., Carrasco N. Molecular study of the sodium-iodide symporter (NIS): a new field in thyroidology. // Trends Endocrinol Metab – 2000 – Vol. 11, N 3 - P. 99 – 105.


20. Freire-Maia A., Freire-Maia D.V., Morton N.E. Epidemiology and genetic of endemic goiter II. Genetic aspects. // Human Heredity - 1982 – Vol. 32, N 3 - P. 176 - 180.


21. Freire-Maia D.V., Freire-Maia A., Schull W.J., et al. Epidemiology and genetics of endemic goiter I. Epidemiological aspects. // Israel Journal of Medical Sciences - 1983 -Vol. 19, N 1. – P. 11 - 16.


22. Fuerer D., Holzapfel H.P., Wonerow P., et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in Gs-alpha protein gene in 31 toxic thyroid nodules. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997 – Vol. 82, N 11 – P. 3885 - 3891.


23. Gaitan E. Goitrogens in food and water. // Ann. Rev. Nutr. 1990 – Vol. 10 – P. 21 - 39.


24. Greig W.R., Boyle J.A., Duncan A., et al. Genetic and non-genetic factors goitre formation: evidence from a twin study. // Quart. J. Med. – 1967 – N. 142 – P. 175 – 88.


25. Heimann P. Familial incidence of thyroid disease and anamnestic incidence of pubertal struma in 449 consecutive struma patients. // Acta Medica Scandinavica – 1966 – Vol. 179, N 1. – P. 113 – 119.


26. Ieiri T., Cochaux P., Targovnik H.M., et al. A 3' splice site mutation in the thyroglobulin gene responsible for congenital goiter with hypothyroidism // J. Clin. Invest. 1991 – Vol. 88, N 6 – P. 1901 - 1905.


27. Jenkins M.B., Steffes M.W. Congenital thyroxine binding globulin deficiency: incidence and inheritance // Hum. Genet. – 1987 – Vol. 77, N 1. – P. 80 - 84.


28. Kamboh M., Kirwood C. Genetic polymorphism of thyroxin-binding globulin (TBG) in the Pacific area et al. // Am. J. Hum. Genet. – 1984 – Vol. 36, N 3. - P. 646 - 654.


29. Kimura S., Kotani T., McBride O.W., et al. Human thyroid peroxidase: complete cDNA and protein sequence, chromosome mapping, and identification of two alternately spliced mRNAs. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 1987 – Vol. 84, N 16. – P. 5555 - 5559.


30. Kosugi S., Sato Y., Matsuda A., et al. High prevalence of T354P Sodium/Iodide Symporter gene mutation in Japanese patients with iodide transport defect who have heterogeneous clinical pictures. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998 – Vol. 83, N 11– P. 4123 - 4129.


31. Langer P., Tajtakova M., Bohov P., Klimes I. Possible role of genetic factors in thyroid growth rate and in the assessment of upper limit of normal thyroid volume in iodine-replete adolescents. // Thyroid – 1999 – Vol. 9, N 6. – P. 557 - 562.


32. Ledent C., Parma J., Dumont J., et al. Molecular genetics of thyroid diseases. // Eur. J. Endocrin. – 1994 – Vol. 130, N 1 – P. 8 - 14.


33. Lever E., Medeiros-Neto G.A., DeGroot L.J. Inherited disorders of thyroid metabolism // Endocrine Reviews – 1983 – Vol. 4, N 3 – P. 213 - 239.


34. Li P., Janssen O.E., Takeda K; et al. Complete thyroxine-binding globulin (TBG) deficiency caused by a single nucleotide deletion in the TBG gene. // Metabolism: clinical and experimental – 1991 –Vol. 40, N 11 – P. 1231 - 1234.


35. Lyons J., Landis C.A, Harsh G., et al. Two G protein oncogenes in human endocrine tumors. // Scence – 1990 – Vol. 249, N 4969 – P. 655 - 659.


36. Malamos B., Koutras D.A., Kostamis P., et al. Endemic goitre in Greece: a study of 379 twin pairs. // J. Med. Genet. – 1967 – Vol. 4, N 1. – P. 16 – 18.


37. Matsuda A., Kosugi S. A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport defect. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997 – Vol. 82, N 12 – P. 3966 - 3971.


38. Nagayama Y., Seto P., Rapoport B. Characterization, by molecular cloning, of smaller forms of thyroid peroxidase messenger ribonucleic acid in human thyroid cells as alternatively spliced transcripts. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1990 – Vol. 71, N 2. – P. 384 - 390.


39. Parma J., Duprez L., Van Sande J., et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the TSH receptor and G_as genes as a cause of toxic thyroid adenomas. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997 – Vol. 82, N 8. – P. 2695 - 2701.


40. Porcellini A., Ciullo I., Laviola L., et al. Novel mutations of thyrotropin receptor gene in thyroid hyperfunctioning adenomas. Rapid identificatoin by fine needle aspiration biopsy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1994 – Vol. 79, N 2. – P. 657 - 661.


41. Sanchez Franco F., Cacicedo L., Morreale de Escobar G., Escobar del Rey F. Nutrition and iodine versus genetic factors in endemic goiter // J. Endocrinol. Inverst. – 1983 – Vol. 6, N 3 – P. 185 - 188.


42. Targovnik H.M., Varela V., Frechtel G.D., et al. Molecular genetics of hereditary thyroid disease due to a defect in the thyroglobulin or thyroperoxidase synthesis. // Brasilian J. Med. Biol. Res. – 1994 – Vol. 27, N 12 – P. 2745 - 2757.


43. Tonacchera M., Van Sande J., Parma J., et al. TSH receptor and disease. // Clin. Endocrinol. – 1996 – Vol. 44 – P. 621 - 633.


44. Takahashi T., Nozaki J., Komatsu M., et al. A new locus for a dominant form of multinodular goiter on 3q26.1-q26.3. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2001 – Vol. 284. – P. 650 – 654.


45. Wolff J. Congenital goiter with defective iodide transport // Endocrinol. Rev. – 1983 – Vol. 4, N 3 – P. 240 - 254.


46. World Health Organisation: Global prevalence of iodine deficiency disoders. - Geneva, 1994.

[вверх] [к оглавлению]