СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ Э. Пирс, Л. Браверман (Бостон, США).
Elizabeth N. Pearce, M.D. Lewis E. Braverman, M.D. Thyroid international 5 – 2001
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В.
(примечания переводчика отмечены *)
Развитие высокочувствительных тестов, исследующих функцию щитовидной железы, на протяжение последних 10 – 15 лет и широкое распространение скрининговой оценки функции щитовидной железы у пациентов, без каких-либо симптомов ее нарушения [1], привело к формированию представления о новом состоянии, которое стало обозначиться термином субклинический тиреотоксикоз. В соответствии с общепринятым определением, субклиническим тиреотоксикозом обозначается ситуация, когда у пациента обнаруживается сниженный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сочетании с нормальными уровнями свободного Т4 и Т3. При этом, как правило, отсутствуют какие-либо симптомы или они весьма неспецифичны. В этом обзоре будет обсуждаться целесообразность скрининга субклинического тиреотоксикоза, его клиническое и патологическое значение, а также целесообразность его лечения.
Причины субклинического тиреотоксикоза аналогичны таковым для манифестного [2] (табл. 1). В регионах с достаточным йодным обеспечением, таких как США, причиной манифестного тиреотоксикоз у женщин любого возраста в подавляющем большинстве случаев является болезнь Грейвса; на ранних этапах своего развития она может проявляться субклиническим тиреотоксикозом. Многоузловой или узловой токсический зоб – другая частая причина субклинического тиреотоксикоза, в первую очередь, в регионах с йодным дефицитом. В основе патогенеза многоузлового токсического зоба (болезнь Пламмера) лежит постепенное формирование функциональной автономии щитовидной железы, которое в начале приводит к развитию субклинического, а затем манифестного тиреотоксикоза [3]. Распространенность узлового зоба в популяции увеличивается с возрастом, особенно у женщин. По данным одного из английских аутопсийных исследований, у 23% женщин старше 60 лет обнаруживались узловые образования в щитовидной железе [4]. В аналогичном исследовании в Германии (регион с умеренным йодным дефицитом) узловые образования щитовидной железы были выявлены у 88% пожилых женщин [5].
ТАБЛИЦА 1.
Болезнь Грейвса
Токсическая аденома
Многоузловой токсический зоб
Безболевой ("молчащий") тиреоидит
Подострый тиреоидит
Экзогенное введение тиреоидных гормонов
Препараты, содержащие йод
Контрастные средства, содержащие йод
Субклинический тиреотоксикоз часто является ятрогенным, развиваясь в результате передозировки препаратами тиреоидных гормонов при заместительной терапии гипотиреоза или при супрессивной терапии у пациентов, получавших лечение по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы. У пожилых пациентов, у которых имеется автономия щитовидной железы, манифестация тиреотоксикоза может быть спровоцирована экзогенным введением больших доз йода, например, в виде контрастных средств, амиодарона и любых других йодсодержащих агентов, включая биологически активные добавки с йодом.
Субклинический тиреотоксикоз необходимо дифференцировать от других многочисленных причин подавления уровня ТТГ, включая синдром эутиреоидной патологии, беременность, гипоталамо-гипофизарную недостаточность, а также прием ряда препаратов, в частности, глюкокортикоидов, дофаминомиметиков, аспирина, фуросемида, фенклофенака [6]. Например, во фрамингемском кардиологическом исследовании, 88% пациентов, среди тех, у кого исходно был обнаружен субклинический тиреотоксикоз, при повторном исследовании через год имели ТТГ > 0,1 мМЕ/л [7].
Манифестный тиреотоксикоз (* подавленный ТТГ, повышен Т4 и/или Т3) является достаточно распространенным синдромом. Оценить распространенность субклинического тиреотоксикоза достаточно сложно. Она варьирует от региона к региону в зависимости от уровня потребления йода [8] и частоты носительства антитиреоидных антител. Анализируя данные ряда работ, необходимо иметь в виду, что у наблюдающихся стационарно пожилых пациентов субклинического тиреотоксикоза бывает трудно отличить от синдрома эутиреоидной патологии. Кроме того, в отдельных эпидемиологических исследованиях часто используются методы определения уровня ТТГ с разной чувствительностью [9]. Отдельные исследования исключают из изучаемых когорт пациентов, получающих L-T4 ("Эутирокс"), что является одной из самых частых причин субклинического тиреотоксикоза, в других работах этого не делается. В одном из исследований, проведенных в США, подавленный уровень ТТГ был обнаружен у 2,5% людей старше 55 лет [10]. Крупнейшее в Европе Викгемское исследование (Whickham survey) поперечное (* cross-sectional study, одномоментное) исследование, начатое в 1970 году, обнаружило, что распространенность манифестного тиреотоксикоза в группе взрослых женщин достигает 2% (в 10 раз чаще, чем у мужчин) [11]. Распространенность субклинического тиреотоксикоза у взрослых людей может быть еще выше, чем манифестного. По данным 20 летнего Викгемского исследования, у 2 – 3% всей когорты определялся подавленный уровень ТТГ при отсутствии каких-либо симптомов [12]. Во Фрамингемском кардиологическом исследовании (Framingham Heart Study), в которое были включены 2575 наблюдавшихся амбулаторно пациентов в возрасте 60 лет, подавленный уровень ТТГ был выявлен у 3,9% (половина из них принимала препараты тиреоидных гормонов); манифестный тиреотоксикоз был выявлен в 0,2% случаев [7]. В более раннем Колорадском исследовании субклинический тиреотоксикоз был выявлен у 2,1% всех взрослых, но в 20% случаев речь шла о лицах, принимавших препараты тиреоидных гормонов [13]. Наконец, в третьем национальном исследовании в США (Third National Health and Nutrition Examination Survey), проводившемся в 1988 – 1994 годах, манифестный тиреотоксикоз был выявлен у 0,5%, а субклинический в 0,8% взрослой популяции в возрасте от 12 до 80 лет [14]. Интересно отметить, что по данным этого исследования, аутоиммунные заболевания щитовидной железы встречались чаше, а средний уровень ТТГ был ниже у афроамериканцев, по сравнению с белым населением.
Внимательное физикальное обследование, прежде всего щитовидной железы необходимо всегда, поскольку наличие зоба увеличивает вероятность патологии щитовидной железы. Поскольку определение уровня ТТГ является тестом первого уровня оценки функции щитовидной железы, у пациентов с подозрением на ее патологию, факторами риска ее развития или для скрининга нарушения функции щитовидной железы у пожилых пациентов, выявление сниженного уровня ТТГ требует дальнейшего обследования. Тиреотоксикоз весьма вероятен, если уровень ТТГ полностью подавлен ниже предела чувствительности метода. Если уровень ТТГ подавлен, но еще определяем, истинный тиреотоксикоз менее вероятен и (* при отсутствии других клинических и лабораторных признаков тиреоидной патологии) исследование целесообразно повторить через несколько месяцев. Дальнейшее обследование необходимо большинству пациентов с полностью подавленным ТТГ. Мы обычно исследуем уровень Т4, свободного Т4 (или индекса), общего или свободного Т3, а также уровень антител к ТПО и тиреоглобулину (ТГ). (* Наиболее принятый, в том числе большинством эндокринологических ассоциаций, алгоритм обследования пациентов со сниженным или подавленным ТТГ, подразумевает определение свободного Т4 и свободного Т3, обычно в замороженной и хранящейся в течение нескольких дней в лаборатории плазме; определение уровня антитиреоидных антител большинство авторов не относит к рутинным тестам. Анализируя приведенные авторами обзора данные, следует иметь в виду, что в США абсолютно доминируют аутоиммунные тиреопатии, в частности болезнь Грейвса, тогда как в Европе и в России не менее половины случаев тиреотоксикоза связано с функциональной автономией щитовидной железы – патогенетически это йоддефицитное заболевание, наиболее частой клинической формой которой является многоузловой токсический зоб). Если наряду с подавленным ТТГ определяется повышение уровня хотя бы одного из тиреоидных гормонов, речь идет о манифестном тиреотоксикозе. Если эти показатели в норме – о субклиническом тиреотоксикозе и определение уровня ТТГ необходимо повторить через несколько месяцев, поскольку подавление продукции ТТГ может быть транзиторным феноменом. Если определяется повышение уровня антител к щитовидной железе, повышается вероятность того, что речь идет об иммуногенном тиреотоксикозе, при этом следует помнить о том, что в дебюте болезни Грейвса речь может идти лишь об умеренном снижении уровня ТТГ. В этой ситуации может помочь исследование уровня тиреоид-стимулирующих иммуноглобулинов.
Ряд дополнительных исследований могут помочь определить само наличие тиреотоксикоза и его генез у пациентов со стойким подавлением уровня ТТГ. Их нет необходимости проводить всем таким пациентам. Во-первых, при субклиническом тиреотоксикозе можно выявить недостаточный или отсутствующий секреторный ответ ТТГ в ответ на введение тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) [15]. (* Тест с ТРГ более широко использовался в 70-х годах, до появления методов определения уровня ТТГ, обладающих высокой чувствительностью в нижнем диапазоне значений; в настоящее время тест с ТРГ для диагностики тиреотоксикоза может быть рекомендован лишь в эксклюзивных случаях). Следующим методов исследования является сцинтиграфия с 123I, позволяющая выявить автономно функционирующие зоны и узловые образования. (* Этот метод в йоддефицитных регионах, в частности в Европейских странах и России, имеет значительно большее диагностическое значение). Наконец, в некоторых, достаточно редких случаях, определенный интерес может иметь определение уровня тиреоглобулина. Если уровень тиреоглобулина находится на верхней границе нормы или повышен, это может свидетельствовать о том, что щитовидная железа гиперфункционирует. С другой стороны, при уровне тиреоглобулина на нижней границе нормы, эндогенный тиреотоксикоз маловероятен, а если уровень тиреоглобулина низкий – необходимо исключить артифициальный тиреотоксикоз.
Несмотря на то, что субклинический тиреотоксикоз уже по определению не имеет симптомов, было выполнено несколько работ, демонстрирующих, что ряд соматических и психических изменений при этом состоянии могут быть выявлены. При манифестном тиреотоксикозе повышен риск развития депрессивных расстройств, особенно у пожилых пациентов, у которых может иметь место так называемый "апатичный тиреотоксикоз" [16, 17]. В исследовании, проведенном в Нидерландах, было показано, что аффективные расстройства статистически значимо чаще встречались у пациентов с подавленным уровнем ТТГ, большая часть из которых имела субклинический, а не манифестный тиреотоксикоз [18].
Schlote-Sautter В. и соавторы провели обследование по стандартному протоколу 20 пациентов с манифестным тиреотоксикозом, 15 – с субклиническим тиреотоксикозом и 5 пациентов с эутиреозом [19]. У пациентов с субклиническим тиреотоксикозом было выявлено больше симптомов, чем у лиц с эутиреозом, но меньше, чем при манифестном тиреотоксикозе. Среди симптомов чаще встречались тремор, тахикардия и общая слабость. У пациентов как с субклиническим, так и с манифестным тиреотоксикозом чаще, чем при эутиреозе встречались депрессивные расстройства. В другом исследовании, выполненном той же группой авторов, в котором обследовались работники крупного химического завода, каких-либо различий в симптоматике и показателях шкалы депрессии между лицами с субклиническим тиреотоксикозом и эутиреозом выявлено не было [20].
КОСТИ
У женщин в постменопаузе значительно снижается минеральная плотность костной ткани (МПК). За первые 5 лет постменопаузального периода женщина теряет до 3% костной ткани [21]. Было показано, что 30% белых женщин в США имеют остеопороз [22]. Тиреотоксикоз, как явный, так и субклинический, потенцирует риск развития постменопаузального остеопороза. При тиреотоксикозе повышается активность как остеобластов, так и остеокластов. Это приводит к интенсификации обмена костной ткани, о чем свидетельствует повышение экскреции N-концевого телопептида и остеокальцина, что в целом сопровождается усилением костной резорбции [23, 24]. При манифестном тиреотоксикозе усиление костной резорбции в ряде случаев может сопровождаться гиперкальциемией [25] и, достаточно часто снижением минеральной плотности костей [26, 27]. Кортикальная костная ткань подвергается большим изменениям, по сравнению с трабекулярной. Результаты многих исследований, которые изучали влияние субклинического тиреотоксикоза на костную ткань, были достаточно противоречивы, начиная с первого исследования Ross D.S. и соавторов, в которым было выявлено снижение плотности костной ткани у пациентов, получающих супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс") [28]. Grant D.J. и соавторы обнаружили статистически значимые отличия МПК костей предплечья у женщин постменопаузального возраста, которые получали супрессивную и заместительную терапию L-T4 ("Эутирокс") по сравнению с контрольной группой [29]. В крупном исследовании Schneider D.L. и соавторов было показано, что у женщин в постменопаузе, получавших L-T4 ("Эутирокс") в дозе более 200 мкг в день, МПК была статистически значимо меньше, чем у женщин, получавших меньшие дозы препаратов тиреоидных гормонов [30]. Работы Lehmke J. [31] и Kung А. [32] и соавторов выявили снижение МПК у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом, получающих супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс"). Campbell J. и соавторы обнаружили повышение уровня маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе, получающих супрессивные дозы L-T4 ("Эутирокс"), по сравнению с получающими заместительные дозы [33]. Лечение L-T4 ("Эутирокс"), наиболее вероятно не обладает отрицательными эффектами на костную ткань, когда речь идет о заместительной терапии, чего нельзя исключить в случае супрессивной терапии. Двухлетнее проспективное исследование Guo С. и соавторов показало, что при переходе с супрессивной терапии L-T4 ("Эутирокс") на заместительную, у женщин в постменопаузе происходит повышение МПК и снижение уровня маркеров костной резорбции [35]. Эндогенный субклинический тиреотоксикоз, вероятно несет аналогичный риск развития остеопении, что и супрессивная терапия L-T4 ("Эутирокс"). Mudde A. и соавторы показали, что у женщин с субклиническим тиреотоксикозом вследствие многоузлового токсического зоба определяется статистически значимо меньшая МПК, по сравнению с аналогичной по возрасту группой контроля [36].
Если манифестный тиреотоксикоз ассоциирован с повышенным риском переломов костей, в отношении субклинического тиреотоксикоза этот вопрос не столь очевиден, несмотря на то, что при нем происходит снижение МПК и повышение уровня маркеров костной резорбции. В Шотландском исследовании, в которое были включены женщины в постменопаузе, какой-либо разницы в распространенности переломов в группах, получавших L-T4 ("Эутирокс") в качестве заместительной или супрессивной терапии, выявлено не было на протяжении 8,6 лет, которые длилось это исследование [37].
В недавнем крупном проспективном исследовании, которое продолжалось 3,7 лет, было показано, что у женщин в постменопаузе в возрасте старше 65 лет с уровнем ТТГЈ0,01 мЕд/л имеется повышенный риск развития переломов как позвоночника, так и бедра. Уровне Т3 и Т4 в этом исследовании не определялись, в связи с чем не понятно о каком варианте тиреотоксикоза – субклиническом или манифестном, шла речь. Авторы отметили, что использование препаратов тиреоидных гормонов не сопровождалось повышенным риском переломов костей, если уровень ТТГ сохранялся в пределах нормы [38].
У мужчин и женщин в пременопаузе влияние субклинического тиреотоксикоза на костную ткань остается невыясненным. Marcocci C. и соавторы показали, что у мужчин на фоне супрессии ТТГ при приеме L-T4 ("Эутирокс") не происходит снижения МПК [39]. Lecomte P. и соавторы выявили статистически значимое повышение уровня остеокальцина плазмы крови в группе женщин в пременопаузе, получавших супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс"), по сравнению с 40 женщинами контрольной группы с эутиреозом [40]. Földes J и соавторы обнаружили, что у женщин в пременопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом не происходило статистически значимого снижения МПК поясничных позвонков, шейки бедра и лучевой кости [41]. Harvey R.D. и соавторы выявили повышение экскреции с мочой маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе, получавших супрессивные дозы L-T4 ("Эутирокс"), и не обнаружили таких изменений в аналогичной группе женщин в пременопаузе [24]. Аналогичным образом, Gurlek A. и Gedik O. [42] не выявили повышение уровня костной резорбции или снижения МПК у женщин в пременопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом при сравнении с группой контроля с эутиреозом. В тоже время, Paul T.L. и соавторы выявили небольшое, но статистически значимое снижение МПК бедра у женщин в пременопаузе с подавленным уровнем ТТГ, но не обнаружил таких изменений в позвоночнике [43].
По данным литературы представляется достаточно очевидным, что эффекты супрессивных доз L-T4 ("Эутирокс") на костную ткань у женщин в пре- и постменопаузе отличаются. Два крупных метаанализа (* аналитические работы, объединяющие данные сразу нескольких адекватно организованных работ) пришли к аналогичным результатам: назначение супрессивных доз L-T4 ("Эутирокс") приводит к снижению МПК у женщин в постменопаузе и не приводит к этому у женщин в пременопаузе [44, 45]. Женщины, как в пери-, так и в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом являются потенциальными кандидатами на назначение терапии эстрогенами или бисфосфонатами, которая может предотвратить потерю МПК, связанную с тиреотоксикозом. Rosen H.N. и соавторы показали, что циклическое внутривенное введение памидроната приводило к увеличению МПК у пациентов, получавших супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс") [46]. У женщин, получавших заместительную терапию эстрогенами и L-T4 ("Эутирокс"), по сравнению с женщинами, получавшими один только L-T4 ("Эутирокс"), была выявлена большая МПК [47]. Lecomte P. и соавторы не выявили отличий в уровне костной резорбции и МПК у женщин в постменопаузе, получавших супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс") и эстрогены, по сравнению с контрольной группой с эутиреозом [40].
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Хорошо известно, что манифестный тиреотоксикоз, особенно если при нем на первый план выходили такие симптомы как тахикардия и наджелудочковые аритмии, может долго расцениваться как самостоятельная сердечная патология, ухудшать течение стенокардии и повышать потребность миокарда в кислороде. При тиреотоксикозе происходит увеличение частоты сердечных сокращений в покое, наряду с возможным нарушением функции желудочков. Тахикардия приводит к уменьшению времени диастолической коронарной перфузии [48]. Все эти факторы могут приводить к развитию миокардиодистрофии и сердечной недостаточности. Имеющая клиническое значение кардиальная патология может развиваться уже при субклиническом тиреотоксикозе. В недавно опубликованном обзоре суммированы современные представления об эффектах тиреоидных гормонов на сердце [49].
Biondi B. и соавторы исследовали функцию сердца и толерантность к физическим нагрузкам в группе из 10 человек, которые как минимум на протяжении последних 5 лет получали супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс") и предъявляли жалобы на одышку при физических нагрузках [50]. У пациентов с подавленным ТТГ была обнаружено ухудшение конечного диастолического заполнения и увеличение фракции выброса левого желудочка, и значимое снижение толерантности к физическим нагрузкам по сравнению с контрольной группой. Следует заметить, что на фоне 4 месячной терапии b-блокторами была отмечена положительная динамика указанных изменений. В другом исследовании этой же группы авторов у пациентов, с длительно подавленным на фоне супрессивной терапии ТТГ, было обнаружено статистически значимо большая частота сердечных сокращений, большее количество предсердных экстрасистол и большая распространенность гипертрофии левого желудочка по данным эхокардиографии по сравнению с контрольной группой [51]. Однако Shapiro L.E. и соавторы, при изучении группы из 17 пациентов с подавленным на фоне супрессивной терапии ТТГ, не выявили различий по сравнению с контрольной группой по частоте сердечных сокращений, числу предсердных экстрасистол или фракции выброса. Индекс массы левого желудочка был статистически значимо больше в группе, получавший супрессивную терапию L-T4 ("Эутирокс"), однако находился в пределах нормальных значений [52].
Tenerz A. и соавторы обследовали 40 пациентов с субклиническим тиреотоксикозом и обнаружили, что мерцание предсердий имело место в 28% при субклиническом тиреотоксикозе и у 10% лиц контрольной группы [53]. По данным Фрамингемского кардиологического исследования, распространенность мерцания предсердий в группе пациентов с низким ТТГ (< 0.1 мЕд/л) составила 28%, по сравнению с 11% в группе лиц с нормальным уровнем ТТГ. Только у 2 из 13 пациентов с подавленным ТТГ, у которого развилась мерцательная аритмия, за период наблюдения (10 лет) развился манифестный тиреотоксикоз; у остальных речь шла о субклиническом тиреотоксикозе [54]. Приведенные данные имеют большое клиническое значение, поскольку распространенность тромбоэмболий у пациентов с мерцанием предсердий, развившимся вследствие тиреотоксикоза, может достигать 15% [55].
Вопрос о целесообразности лечения субклинического тиреотоксикоза остается открытым [15,56]. До настоящего времени отсутствуют крупные, длительные рандомизированные исследования, посвященные этой проблеме. Клинические проявления субклинического тиреотоксикоза, в принципе, могут корригироваться без использования тиреостатической терапии: по поводу остеопроза могут быть назначены эстрогены и бисфосфонаты, по поводу тахикардии – b-адреноблокаторы. Однако, если у пациента диагностировано стойкое подавление ТТГ, целью специфического лечения должно стать достижение стойкого эутиреоза с использованием минимальных доз тиреостатиков: тиамазола (ТМ), карбимазола (КМ) или пропилтиоурацила (ПТУ). (* Очевидно, что лечение будет в значительно степени определяться тем, с каким конкретным заболеванием щитовидной железы связан субклинический тиреотоксикоз. Длительная тиреостатическая терапия, как базовый метод лечения, имеет смысл лишь у части пациентов с болезнь Грейвса, которые отбираются по известным критериям). Радикальная терапия 131I – широко использующийся метод лечения заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом. Для увеличения захвата 131I щитовидной железой, в ряде случаев, может использоваться предварительное введение рекомбинантного человеческого ТТГ [57, 58]. Если уровень ТТГ оказывается подавленным на фоне заместительной терапии гипотиреоза, это требует некоторого уменьшения заместительной дозы препаратов тиреоидных гормонов (если речь не идет о пациентах, получивших лечение по поводу дифференцированного рака), с последующим контролем уровня ТТГ через 3 – 4 месяца.
Два небольших исследования показали благоприятное влияние тиреостатической терапии на состояние костной ткани [59, 60]. Имеются данные о том, что лечение субклинического тиреотоксикоза не снижает риск развития мерцательной аритмии [56]. Ряд авторов [6,61] являются сторонниками агрессивного лечения субклинического тиреотоксикоза, тогда как другие предпочитают политику активного наблюдения, предлагая вмешиваться лишь в ситуации, когда разовьется манифестный тиреотоксикоз [15, 62]. Samuels M.H. полагает, что основными кандидатами на лечение являются пожилые пациенты с потерей массы тела, женщины с синдромом остеопении и лица, имеющие дополнительные факторы риска развития мерцательной аритмии [9].
Субклинический тиреотоксикоз представляет собой феномен, который может быть выявлен только при лабораторном обследовании, распространенность которого достигает 3,9% лиц в возрасте старше 65 лет. При субклиническом тиреотоксикозе повышен риск развития различных аффективных расстройств. Снижение плотности костной ткани при субклиническом тиреотоксикозе было отчетливо показано, особенно в группе женщин в постменопаузе, где, помимо этого, вследствие субклинического тиреотоксикоза имеется повышенный риск развития переломов костей. Кроме того, было показано, что субклинический тиреотоксикоз сопровождается рядом неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, наиболее значимым из которых является супревентиркулярные аритмии. Специфическое лечение показано не всем пациентам со стабильно подавленным уровнем ТТГ и нормальными уровнями тиреоидных гормонов. Этот вопрос должен решаться индивидуально, соизмеряя риск и пользу активного лечебного вмешательства. Последующие исследования должны разрешить большое количество вопросов относительно тактики наблюдения пациентов с субклиническим тиреотоксикозом. Параллельно с выходом этого журнала в New England Journal of Medicine опубликован обзор, который продолжает обсуждать проблемы субклинического тиреотоксикоза [63].
РИСУНОК 1 [click to view] Алгоритм обследования пациентов с субклиническим тиреотоксикозом(* в представленном алгоритме не отведено место УЗИ щитовидной железы, что достаточно традиционно для США)
Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 1996; 276: 285-292.
