ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2
Современные принципы оценки уровня тиреоглобулина при наблюдении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы
К.Э. Спенсер (C.A. Spenser)
Профессор медицинского факультета университета Южной Каролины
C. ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ С АТ-ТГ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ УРОВНЯ ТГ СЫВОРОТКИ
1. Определение уровня АТ-ТГ у пациентов с ВДРЩЖ
Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) у пациентов с ВДРЩЖ встречаются чаще, чем в целом в популяции (20% против 10%) [7]. Абсолютно необходимо, чтобы в лаборатории, которая осуществляет определение уровня ТГ, было возможно определение уровня АТ-ТГ чувствительным количественным методом (не низкочувствительные полуколичественные методы использующие иммуноагглютинацию) [3, 7]. Определение уровня АТ-ТГ необходимо во всех сыворотках, даже в тех случаях, когда при предшествовавшем обследовании пациента у него не определялись АТ-ТГ, поскольку со временем они могут появиться, либо наоборот исчезнуть если определялись до этого [7]. Ряд исследований показало, что в том случае, когда у пациента определяются АТ-ТГ, сама по себе динамика уровня АТ-ТГ может рассматриваться как суррогатный маркер изменения уровня самого ТГ [5 - 7]. Так у пациентов, у которых исходно определялись АТ-ТГ, а в дальнейшем в результате лечения ВДРЩЖ произошла полная аблация тиреоидной ткани, происходит прогрессирующее снижение уровня АТ-ТГ, которые обычно перестают определяться через 1 — 3 года после тиреоидэктомии [7]. Наоборот, у пациентов с рецидивом опухоли или сохранением тиреоидной ткани обычно происходит постепенное повышение уровня АТ-ТГ [7]. Фактически, у пациентов — носителей АТ-ТГ повышение уровня последних часто оказывается первым индикатором рецидива опухоли [7]. Из этого правила есть одно очень важное исключение: транзиторное повышение уровня АТ-ТГ является закономерным на протяжении первых шести месяцев после получения пациентом терапии 131I [20]. Индуцированное 131I повышение уровня АТ-ТГ вероятно отражает иммунный ответ на повышение уровня антигена, которое происходит при деструкции тиреоидной ткани [21]. Важно отметить, что определение динамики уровня АТ-ТГ можно рассматривать лишь как суррогатный маркер прогрессирования опухоли только при условии использования наборов одного и того же производителя. При определении уровня АТ-ТГ разными методами их уровень в одной и той же сыворотки может отличаться в 100 раз, даже при условии стандартизации метода [7].
2. Скрининг на АТ-ТГ
В настоящее время достигнут консенсус о необходимости исследования уровня АТ-ТГ прямыми и чувствительными иммунометрическими методами и избегания использования тестов, в основе которых лежит восстановление экзогенного ТГ [3, 22, 23]. Последние тесты не достаточно надежно выявляют интерферирующие АТ-ТГ, поскольку эта интерференция лишь в незначительной степени зависит от уровня АТ-ТГ и даже их небольшие концентрации могут потенциально интерферировать при определении уровня ТГ [3, 7, 22]. Ошибки при определении АТ-ТГ могут иметь серьёзные последствия, поскольку при использование ИММ для определения уровня ТГ у носителей АТ-ТГ, ТГ может не быть выявлен у пациентов с рецидивом опухоли [3, 7]. В соответствии с новыми рекомендациями ИММ определения уровня ТГ не должно использоваться у пациентов, у которых определяются АТ-ТГ, поскольку эта методика может не обнаружить ТГ у лиц с наличествующей в организме тиреоидной тканью (рис. 1б) [3, 7]. Многие лаборатории в настоящее время перешли на определение уровня ТГ у пациентов с АТ-ТГ методом РИА.
3. Отличия в интерференции методов ИММ и РИА
Интерференция с АТ-ТГ — самая частая причина получения неадекватного результата при определении уровня ТГ [7, 24]. В настоящее время общепринято, что ИММ в большей степени склонны искажать результаты определения уровня ТГ за счет интерференции с АТ-ТГ, по сравнению с методами РИА [3]. В частности, ИММ определения ТГ вероятно занижают общий уровень ТГ (свободный ТГ + ТГ, связанный АТ-ТГ) в присутствии АТ-ТГ; кроме того, ИММ чувствительны к присутствию гетерофильных антител (HAMA) и при их наличии у пациента эти методы могут выдавать неадекватно высокие результаты определения уровня ТГ, на которые может не влиять разведение сыворотки [25, 26]. На результатах определения уровня ТГ методами РИА не сказывается наличие у пациента гетерофильных антител и они в меньшей степени склонны к интерференции с АТ-ТГ.
4. Отличия результатов определения уровня ТГ при помощи ИММ и РИА
Степень и направление в котором происходит изменение уровня ТГ, обусловленное интерференцией с АТ-ТГ, зависит как от афинности, так и от связывающей способности эндогенных АТ-ТГ, а также от конкретного метода определения ТГ [7, 27]. В настоящее время большинство лабораторий адаптировало ИММ для определения уровня ТГ вопреки консенсусу, в соответствии с которым их использование при наличии в сыворотке АТ-ТГ может давать неадекватные результаты [3]. При наличие в сыворотке АТ-ТГ молекулы ТГ циркулируют как в свободном виде, так и в виде комплексов с эндогенными АТ-ТГ. Судя по всему, ИММ не всегда способны обнаруживать ТГ, связанный с АТ-ТГ [24]. Это приводить к занижению общего уровня ТГ (свободный + связанный) в образце сыворотки [7, 22, 24]. С другой стороны, некоторые методы РИА способны обнаруживать как свободный, так и связанный ТГ, что позволяет получить клинически более адекватный результат у пациентов носителей АТ-ТГ [4, 7]. Именно способностью выявлять ТГ, находящийся в комплексе с антителами, и обусловлены расхождения между результатами определения уровня ТГ методами РИА и ИММ, которые типичны при изучении сывороток, содержащих АТ-ТГ [7]. Важно отметить, что интерференция с АТ-ТГ, которая происходит при использовании ИММ всегда обуславливает однонаправленное изменение уровня ТГ: методы ИММ склонны к его занижать, тогда как при использовании методов РИА эти изменения могут потенциально носить двунаправленный характер. В последнем случае направление ложного изменения уровня ТГ (занижение или завышение) определяется характеристиками реагентов (первых и вторых антител) участвующих в реакции и чистотой радиоактивно меченного ТГ (ТГ–I125) [28, 29]. Так, завышение истинного уровня ТГ может быть результатом того, что эндогенные антитела блокируют ТГ–I125 и предотвращают его участие в дальнейшем конкурировании. И наоборот, занижение уровня ТГ возможно в ситуации, когда вторые реагирующие антитела недостаточно специфичны и преципитируют ТГ–I125, связанный с эндогенными АТГ-ТГ [28, 29].
5. Клинические последствия интерференции с АТ-ТГ
Интерференция с АТ-ТГ может приводить как к занижению, так и к завышению реального уровня ТГ, что может неблагоприятно отразиться на наблюдении пациентов. В большей степени это относится к занижению истинного уровня ТГ, поскольку оно может маскировать метастазирование и прогрессирование опухоли [7]. Если в результате интерференции с АТ-ТГ происходит завышение уровня ТГ, пациенту без реальной необходимости с целью исключения рецидива будут проводиться дополнительные визуализирующие методики. В ситуации, когда у пациентов имеет место существенное повышение уровня ТГ вследствие присутствия в сыворотке гетерофильных антител, даже несмотря на отрицательные результаты сканирования всего тела, им нередко назначаются не нужные повторные курсы терапии 131I [30, 31].
6. Определение уровня ТГ у здоровых добровольцев — носителей АТ-ТГ
При расхождении результатов определения уровня ТГ разными методами у носителей АТ-ТГ (определяется РИА, не определяется ИММ), сложно решить, какой именно результат более адекватно отражает состояние пациента. Исследования показали, что примерно у 10% здоровых людей с эутиреозом определяются циркулирующие АТ-ТПО (в 7% в сочетании с антителами к тиреоидной перокидазе) [7, 32]. На рис. 1б представлены результаты определения уровня ТГ при помощи РИА и четырёх вариантов ИММ у 36 здоровых добровольцев с эутиреозом (ТТГ 0,5 — 2,5 мЕд/л), которые являются носителями АТ-ТГ. Если при определении ТГ методом РИА его уровень во всех случаях за исключением одного находится в пределах нормы для здоровых людей без нарушений функции ЩЖ и без АТ-ТГ (3 — 40 мкг/л), то медиана и разброс уровня ТГ, определённого ИММ оказались существенно ниже (медиана уровня ТГ для РИА — 19,9 мкг/л, а для ИММ соответственно 3,6 мкг/л, 2,1 мкг/л, 3,0 мкг/л и 1,9 мкг/л). Ни у одного из обследованных добровольцев — носителей АТ-ТГ при помощи РИА не был выявлен парадоксально не определяемый уровень ТГ, но он в отдельных случаях выявлялся всеми изученными методами ИММ. Кроме того, если сравнить панели 1А и 1В, можно увидеть, что вариация показателей между отдельными ИММ отличается для лиц с циркулирующими АТ-ТГ и без них. Например, среди тестированных АТ-ТГ-негативных сывороток медиана уровня ТГ оказалась наибольшей для метода #2, для которого эта медиана оказалась минимальной при тестировании АТ-ТГ-позитивных сывороток. Таким образом, можно сделать вывод о том, что определение уровня ТГ при помощи ИММ в сыворотке, содержащей АТ-ТГ, занижает истинный уровень ТГ, по сравнению с методами РИА, которые более устойчивы к этой интерференции [3, 7]. Учитывая описанную склонность ИММ к занижению уровня ТГ при носительстве АТ-ТГ, становится понятым, что нулевой (неопределимый) уровень ТГ, выявленный при помощи ИММ в сыворотке пациентов — носителей АТ-ТГ, которым предпринята тиреоидэктомия по поводу ВДРЩЖ, не имеет клинического значения. В последних клинических рекомендациях [3], указывается, что ИММ, в отношении которого известно, что он не выявляет ТГ в сыворотке пациентов — носителей АТ-ТГ с ВДРЩЖ, у которых определяется остаточная тиреоидная ткань (прогрессирование опухоли, метастазирование), не должен использоваться для определения уровня ТГ в сыворотке, содержащей АТ-ТГ [3, 7]. Поскольку для всех ИММ, представленных на рис. 1, описано парадоксальное отсутствие ТГ в сыворотке при тестировании здоровых носителей АТ-ТГ с эутиреозом, ни один из этих методов нельзя признать приемлемым для мониторинга пациентов с ВДРЩЖ, у которых определяются циркулирующие АТ-ТГ. Если лаборатория несмотря на это использует только ИММ, важное значение приобретает определение динамики уровня АТ-ТГ, которая в этой ситуации рассматривается как суррогатный маркер прогрессирования ВДРЩЖ. Важно отметить, что в этом случае для определения динамики уровня АТ-ТГ необходимо использовать одни и те же наборы.
