ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2002 год № 4
Материалы 15 Конгресса Европейской Ассоциации Ядерной Медицины
31 августа – 4 сентября 2002, Вена (Австрия)
Подготовлены участником конгресса к.м.н.
Сборник тезисов съезда: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging – 2002 – Vol. 29, Suppl. – N 1).
Конгресс проводился в когресс-центре Austria-Vienna-Center, рядом с комплексом зданий ООН (Дунай-сити). Председателем конгресса был г-н Франс Корстенс (Голландия). Всего было представлено около 1300 работ, из которых примерно 530 в виде устных докладов и около 670 в виде стендовых докладов. В течении всего периода проведения конгресса проводилась стендовая экспозиция и два последних дня работала выставка оборудования и технологий.
Настоящий отчет базируется на анализе материалов конгресса и устных докладов. В отчете будут освещены две тематики – "Щитовидная железа" и "Паращитовидные железы", а также вызвавшие интерес в этой связи экспериментальные исследования и работы по дозиметрии.
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
ДИАГНОСТИКА
Borrego I., et al. (Севилья, Испания). 28 пациентов. В докладе была продемонстрирована высокая информативность ФДГ (18-фтордеоксиглюкоза) ПЭТ в диагностике рецидива дифференцированных и медуллярный форм рака щитовидной железы, особенно в случае отрицательной картины сцинтиграфии всего тела с 131I или MIBI-Tc99 (111In-pentreotide) и положительном тесте на опухолевые маркеры (ТГ и ТКТ).
Kienast O., et al. (Австрия, Вена) 15 пациентов. Учитывая то, что сцинтиграфия всего тела после введения диагностических или терапевтических активностей 131I не дает достаточной анатомической информации, в целях более точной и топометрической визуализации использовался аппарат, совмещающих однофотонную эмиссионную томографию (SPECT) на фоне компьютерной томографии (КТ). Это позволило повысить информативность сцинтиграфической картины и лучше интерпретировать патологические накопления изотопа.
Casara D., et al. (Италия, Падуя). 9 пациентов. Применявшаяся исследователями во время операции гаммадетекция рецидивной и метастатической опухолевой ткани на шее при введении 37 МБк 99Tc-MIBI (1 мКи) показала себя эффективной во всех 9 случаях. Максимальная доза внешнего облучения (Exposed Radiation Dose), получаемая хирургом во время манипуляции составила 1,2 мкГр/час.
Civi O., et al. (Турция, Истамбул). 14 пациентов. В работе из Турции исследователи успешно использовали интраоперационный гаммадетектор по введения 1850-3700 кБк (50-100 мкКи) 131I с целью поиска и удаления остатков резидуальной тиреоидной ткани, что позволило более радикально выполнять тиреоидэктомию.
Moka D., et al. (Германия, Кёльн) 30 пациентов. В работе показано, что спектральный анализ сфигномиелина и фосфатидилхолина в периферической крови больных, леченных по поводу рака щитовидной железы, позволяет дифференцировать наличие остатков тиреоидной ткани и опухолевый рецидив. Это объясняется тем, что липидный состав клеточных мембран нормальных и неопластических тиреоцитов различен. Исследование проводилось методом 31P магнитно-резонансной спектроскопии, которая является довольно дорогостоящем исследованием.
Rainers C., et al. (Германия, Вюржбург). Профессор Кристоф Райнерс сделал обзорный доклад о результатах использования ТИРОГЕНА в диагностике и лечении дифференцированного рака щитовидной железы. Из доклада следовало, что на сегодняшний день, после завершения 2 (финальной) стадии III фазы клинических испытаний, абсолютно доказанным является утверждение, что диагностическая эффективность ТИРОГЕНА сопоставима с таковой при отмене тиреоидных гормонов (гипотиреоз). Отличная переносимость, безопасность и высокие показатели качества жизни больных – являются неоспоримыми преимуществами его применения. Изучение эффективности применения ТИРОГЕНА в целях радиойодтерапии рака ЩЖ начались сравнительно недавно (Compassionate Use), то есть находятся лишь в 1 стадии II фазы клинических испытаний. Предварительные результаты обнадеживают, однако, выводы делать еще преждевременно.
Klain M., et al. (Италия, Неаполь). 104 пациента. Авторы приходят к выводу, что для повышения чувствительности (снижение ложно отрицательных результатов) ТИРОГЕНА в сравнении с гипотиреозом при обнаружении рецидива рака щитовидной железы – необходимо вводить большую, чем случае с гипотиреозом, диагностическую активность 131I . Это объясняется более кратковременной и высокой (пиковой) кинетикой ТТГ при использовании ТИРОГЕНА.
Nierwlaat W.-A., et al. (Голландия, Ньюмеген). 22 пациента. Голландия (22 пациента). В исследовании оценивалась эффективность рекомбинантного человеческого тиреотропина (препарат ТИРОГЕН) при радиойодтерапии многоузлового нетоксического зоба. Применение сравнительно небольших доз ТИРОГЕНА 0,01 - 0,03 мг в/в позволило снизить терапевтическую активность 131I на 50-60 %.
Theissen P., et al. (Германия, Берлин). 3349 пациентов. Исследование было предпринято с целью выяснения эпидемиологической ситуации с патологией щитовидной железы среди населения, проживающего на благополучных по йоду районах Германии. Для этого детально было обследовано (УЗИ, гормоны) 3349 человек Каково же было удивление исследователей, когда они обнаружил, что 45,5% обследованных имеет ту или иную патологию ЩЖ. При этом зобное увеличение ЩЖ различной степени было обнаружено у 35,5%. Функциональная патология (дисфункция) органа диагностировано у 7,9%. Узлы в щитовидной железе обнаружены у 19,3% ( при этом у 10,5% они имелись на фоне зобно-измененной железы). Было отмечено, что доля функциональных расстройств органа с возрастом уменьшалась (5,3% у лиц моложе 20 лет; 1,6% у лиц 20-30 лет). Заболеваемость узловыми новообразованиями, напротив, с возрастом увеличивается (9,3% у лиц моложе 20 лет; 19% у лиц 20-30 лет).
Geling M., et al. (Германия, Вюржбург). 67 пациентов. Определение в крови содержания тиреоглобулина сразу после тиреоидэктомии, т.е. до проведения радиойодаблации является важным прогностическим показателем развития в дальнейшем отдаленных метастазов. Низкий уровень тиреоглобулина (< 30 нг/мл) свидетельствует о низкой вероятности развития отдаленных метастазов, в то время как пациент, у которых данный показатель превышает 30 нг/мл – развитие метастазов более чем вероятно, что требует подбора соответствующей тактики мониторинга.
Verburg F.A. et al. (Голландия, Утрехт). 148 пациентов. Уровень тиреоглобулина в динамике у больных дифференцированным раком ЩЖ хорошо описывает случаи рецидива заболевания, но не отражается на болезнь-специфичной выживаемости. По уровню тиреоглобулина можно исключить наличие отдаленных метастазов примерно в двух третях случаев.
Hesse E., et al. (Германия, Ганновер). В работе анализируется клиническое значение определения микрометастазов у больных ДРЩЖ методом количественной ОТ-ПЦР (обратно-транскрипционной полимеразной цепной реакцией). Установлено, что в лимфоцитах периферической крови могут присутствовать эктопические тиреоспецифические (кРНК тиреоглобилина и рецептора к ТТГ) транскрипты. К сожалению, на сегодняшний день не существует лабораторной технологий, позволяющих полностью исключить контаминацию лимфоцитами в получении жизнеспособных опухолевых клеток. Поиск и количественный анализ других молекулярных маркеров может иметь перспективы в данном направлении.
Noguchi Y., et al. (Япония, Токио). 27 пациентов. Использование 67Ga может являться вспомогательным методом в в дифференциальной диагностике тиреоидита Хашимото и злокачественной лимфомы щитовидной железы.
ТЕРАПИЯ
Boerner A.R., et al. (Германия, Мюнстер). 48 пациентов. Сообщение привлекло к себе большое внимание и интерес. В двух группах больных раком щитовидной железы с отдаленными йоднегативными метастазами (нелеченных вообще по разл. причинам и леченных изомером 13-цис ретиноловой кислоты) была проведена ПЭТ в динамике = первичная диагностика; через 3 мес; через 9 мес. В первой группе больных стандартизированный показатель захвата (SUV, standardized uptake ration) ФДГ увеличился = 0,8; 1,8; 2,2 (соотв., до; 3 мес; 9 мес.), что демонстрирует прогрессирование активности метастатического процесса. В то время как во второй группе этот показатель уменьшился = 3,2; 2,0; 2,8 (соотв.). Более того, у 6 из 21 пациента (29%) в этой группе, получавшей изомер Витамина А, произошло возобновление способности к накоплению 131I, что кардинальным образом изменило прогноз заболевания в лучшую сторону.
Matthies A., et al. (Германия, Франкфурт). 40 пациентов. Аналогичная работа также из Германии убедительно продемонстрировала положительный результат лечения ИЗОТРЕТИНОИНом трети больных с утративших в процессе наблюдения йоднакопительную функцию отдаленными метастазами или локальным рецидивом дифференцированного рака щитовидной железы. ИЗОТРЕТИНОИН является активной формой Витамина А, курс лечения занимал по крайней мере 6 недель в дозе 0,8 – 1,5 мг/ кг веса тела. Редифференцировка опухолевой ткани с восстановлением накопительной функции 131I произошла у 14 (35%) пациентов.
Bombardieri E., et al. (Италия, Милан). 31 пациент. Инсулярная (очень редкая форма) карцинома щитовидной железы только в 61% случаев демонстрирует накопление радиойода в метастазах. При этом только у половины из них (32%) была отмечена положительная динамика при радиойодтерапии.
Mikosch P., et al. (Австрия, Грац). Исследовались три маркера костного метаболизма (С-терминальный пептид коллагена I типа и Остеокальцин в крови; N-терминальный пептид коллагена I типа в моче) у больных раком щитовидной железы, получающих длительное супрессивное гормональное лечение (ТТГ ? 0,01 МЕ/мл). Основной вывод, которые сделали авторы, это то, что длительная супрессивная терапия L-тироксином у пациентов не имеющих дефицит эстрогенов (т.е. кроме женщин пост-менопаузального периода) – не влияет на костный метаболизм.
Verkooijen R.B.T., el al. (Голландия, Лейден). 200 пациентов. В работе проводится сравнительный анализ эффективности послеоперационной 131I-аблации резидуальной ткани ЩЖ. Активность подбиралась в зависимости от % захвата 123I через 24 часа. При захвате ?5% вводилось 2800 МБк (76 мКи) 131I; 5-10% - 1850 МБк (50 мКи); ? 10% - 1100 МБк (30 мКи). Аблация оказалась неэффективной в 61%, 42% и 52% случаев, соответственно. В выводе авторы отмечают, что для повышения необходимо использовать бoльшие активности 131I, особенно в случае 24х-часового захвата 123I = 10%.
Zettinig G., el al. (Австрия, Вена). 88 пациентов. При использовании разовых лечебных активностях 131I более 3 ГБк (81 мКи) значительно страдает функция слюнных желез, что следует принимать во внимание.
Ronga G., el al. (Италия, Рим). 1361 пациент. В работе приводится подробный анализ 40-летнего опыта лечения токсических аденом щитовидной железы (болезнь Пламмера). М:Ж = 1:4,1. В 82,4% токсическая аденома была одиночной, в 17,6% случаев – характер патологии был множественным. Тиреостатическая терапия отменялась за 30 дней до радиойодтерапии. Терапевтическая активность 131I составила в среднем 15±4,5 мКи ( 3 – 27 мКи). В расчете лечебной активности учитывался % захвата 131I через 24 часа после введения (up-take), размеры образования. 1281 (94,1%) пациентам достаточно был один сеанс радиойодтерапии, остальным 80 (5,9%) – проводилось 2-3 сеанса. Рецидивы тиреотоксикоза оказались достоверно выше при бoльших размерах опухолей. Гипотиреоз развивался чаще всего в случаях перинодального захвата изотопа при диагностических сканограммах до лечения. Не было отмечено различий в эффективности лечения одиночных и множественных аденом. Никаких патологических явлений не было обнаружено в течение 40 лет наблюдения. Эутиреоидное состояние установилось у 96% пациентов, что демонстрирует высокий показатель эффективности данного вида лечения. Таким образом, радийодтерапия является экономически выгодным, простым, безопасным и эффективным лечением болезни Пламмера. Количество эутиреоидных исходов лечения можно повысить: 1. Коррекцией перинодального захвата (назначением трийодтиронина для супрессии ТТГ); 2. Более точным измерением размеров токсических опухолей ЩЖ.
Petrich T., et al. (Германия, Ганновер). Экспериментальное исследование. На сегодняшний день уже общеизвестно, что натрий-йодный симпортер (NIS, Natrium Iodine Symporter), отвечающий за захват йода клеткой, определяет эффективность радиойодтерапии. На экспериментальных моделях авторами было предпринято исследование по оценке биораспределения и терапевтического потенциала йода-131 и астата-211 (211At), Последний имеет практически эквивалентный период полураспада, являясь мощным источником альфа-излучения. Ксенотрансплантат опухолевых клеток с высокой экспрессией натрий-йодного симпортера был подкожно введен белым мышам К1, с последующим развитием у них солидной карциномы. В результате АСТАТ-211 проявил значительно более высокую, чем ЙОД-131, терапевтическую активность, но более низкую специфичность (накопление). Это позволило авторам сделать вывод о перспективах использования АСТАТА-211 в целях радионуклидной терапии при генотерапии рака щитовидной железы.
Luster M., el al. (Германия, Вюржбург). 6 пациентов. Клинико-дозиметрическое исследование. Даже такие сравнительно небольшие диагностические активности 131I как 74 МБк (2 мКи), применяющиеся в радиойодаблации больных раком ЩЖ, на фоне ТИРОГЕНА способны формировать в остатках тироидной ткани дозу на ЩЖ до 38 Гр (в среднем 15 Гр). Таким образом, эффект станнирования (Stunned effect) может возникать и на 2 мКи, т.е. активности, которая считается максимально-допустимой для избежания данного отрицательного эффекта. Возникновение эффекта станнирования на фоне терапевтической дозы вполне ожидаем и связан с радиационным повреждением (15 Гр) тироидной ткани, приводящим к снижению йоднакопительная функции.
Bertolazzi L., et al. (Италия, Генуя). 72 пациента. В работе предпринята попытка сравнительного анализа информативности теста на тиреоглобулин и сцинтиграфию всего тела для исключения рецидива рака ЩЖ, который выполнялся на фоне гипотиреоза (43 пациента) и на фоне рекомбинантного человеческого тиреотропина (29 пациентов). Оба состояния обнаружили высокую информативность, однако, гипотиреоидный статус продемонстрировал несколько большую чувствительность обеих тестов (45 нг/мл против 32 нг/мл и 100% против 90%, соответственно). При этом в обеих группах сцинтиграфия всего тела бола более чувствительна, чем тест на тиреоглобулин (97% против 76%, соотв.). Опыт авторов свидетельствует о том, что гипотиреоидный статус обладает наилучшим диагностическим потенциалом. Использование ТИРОГЕНА в процессе мониторинга больных РЩЖ разумно после отрицательных результатов диагностики на фоне гипотиреоза.
Verburg F.A., et al. (Голландия, Утрехт). 159 пациентов. Целью исследования являлся современный статистический анализ влияния уровня ТТГ в момент выполнения радиойодаблации после тиреиодэктомии на эффективность последней, а также выживаемость больных и безрецидивное течение болезни. Сравнивались две группы пациентов: 1 группа. 10 пациентов = ТТГ < 30 МЕ/мл (6 – 26 МЕ/мл, ср. 18,5 МЕ/мл); 2 группа. ТТГ > 30 МЕ/мл (31-352 МЕ/мл, ср. 83 МЕ/мл). В обеих группа использовались одинаковые активности 3700 – 7400 МБк (100 – 200 мКи) 131I, период наблюдения составил 58,5 мес (4,9 лет). В результате проведенного подробного статистического анализа обеих групп не было обнаружено достоверных различий в эффективности радиойодаблации, а также не влияет на безрецидивное течение и выживаемость. В этой связи дискутабельным становится положение о необходимости достижения высокого (> 30 МЕ/мл) уровня ТТГ для успешного проведения радиойодаблации.
Verburg F.A., et al. (Голландия, Утрехт). 89 пациентов. Размер остатков ткани ЩЖ после выполнения тиреоидэктомии не имеет прогностического влияния на безрецидивное течение и выживаемость больных дифференцированным раком щитовидной железы. Это может служить обоснованием для выполнения около-тотальных тиреоидэктомий для предохранения гортанных нервов и паращитовидных желез.
Marx K., et al. (Германия, Кёльн). Экспериментально-лабораторное исследование. В работе изучались патобиохимические и молекулярнобиологические эффекты радиойодтерапии у больных дифференцированным РЩЖ. Для этого исследователи инкубировали клетки папиллярного РЩЖ с 131I (накопленные дозы облучения варьировали от 0,001 до 1000 МБк/мл). Исследование выполнялось методом магнитно-резонансной спектроскопии (500 МГц) и молекурно-биологическими методами. Результаты: Клеточная пролифереция снижалась с увеличением дозы облучения. Уровень апоптоза возрастал при дозе 10 МБк/мл и далее снижался с увеличением дозы. Учитывая этот феномен апоптоза мы смогли продемонсрировать, что уровень некроза был очень мал при малых активностях (где в основном обнаруживался апоптоз) и увеличивался экспотенциально при дозах 131I > 5 – 10 МБк/мл. Сценарий радиобилогических изменений был следующим: сразу после облучения клетки сморщивались, при этом без нарушения целостности мембраны. Далее отмечалась медленная прогрессия потери стабильности мембраны. С помощью МР-спектроскопии авторы наблюдали выраженную перестройку мембранных фосфолипидов (например, увеличение экспрессии фосфолипидов на наружной поверхности мембраны). При некротических изменениях обнаружение малых молекул (аминокислоты, пептиды, гликозиды) происходило с увеличивающейся частотой после облучения. В заключении авторы отмечают, что патобиохимические и молекулярнобиологические эффекты радиойодоблучения клеток РЩЖ зависят от дозы облучения. Полученные результаты могут привести нас к разработке новой концепции поиска оптимальной дозы радиойода и найти объяснения резистентности карцином к облучению.
ДОЗИМЕТРИЯ
Babicheva R., et al. (Австралия, Сидней). 57 пациентов. Дозиметрическое исследование. В работе оцениваются дозы облучения, получаемые родственниками больного, которому проводится радийодтерапия. При соблюдении рекомендаций МАГАТЭ, предусматривающих трехдневное ограничение контактов с пациентом, дозы, полученные родственниками не превышали 1 мЗв (ср 420 мкЗв). Для пациентов, получающих радиойодтерапию по поводу диффузно-токсического зоба (ДТЗ, болезнь Грейвса) ограничение контактов по мнению авторов должно составлять не менее семи дней.
Taibi N., et al. (Бельгия, Брюссель). Лабораторно-дозиметрическое in-vitro исследование (клеточные линии были приготовлены из крови 2 здоровых доноров). Исследовались образцы крови (FISH-метод, хромосомный анализ) после инкубации образцов крови с различными (увеличивающимися) активностями 99mTc-MIBI, приведшие к облучению крови в дозах: 100 мкГр; 1 сГр; 10 сГр; 50 сГр; 1 Гр. Было обнаружено, что хромосомные повреждения могут проявляться при облучении активностью как минимум 0,25 мКи 99mTc-MIBI, соответствующей накопленной дозе 10 сГр.
Medvedec M., et al. (Хорватия, Загреб). Проведение настоящего дозиметрического исследования позволило утверждать, что во избежания эффекта станнирования (stunned effect) необходимо использовать диагностические активности ? 1 мКи. Это связано с тем, что б?льшие активности приводят к формированию в остаточной ткани ЩЖ дозы, превышающих 5 Гр, что приводит к реализации данного эффекта.