ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2002 год № 4

Диагностика и лечение токсического зоба

Фадеев В.В.
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова
Русский медицинский журнал – 2002 – Том 10, N 11 (155). – С. 513 – 516.

Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный стойким избытком тиреоидных гормонов в организме. Выделяют три патогенетических варианта этого синдрома:

  1. Гиперпродукция тиреоидных гормонов (гипертиреоз) – щитовидная железа в избытке продуцирует тиреоидные гормоны. Это наиболее частый и имеющий наибольшее клиническое значение вариант тиреотоксикоза; он развивается при болезни Грейвса (диффузном токсическом зобе), многоузловом токсическом зобе и ряде других заболеваний.
  2. Деструктивный (тиреолитический) тиреотоксикоз развивается в результате разрушения фолликулов щитовидной железы и попадания в кровяное русло избытка тиреоидных гормонов, содержащихся в коллоиде и тироцитах. Такой патогенетический вариант тиреотоксикоза развивается при подостром (тиреоидит ДеКервена), послеродовом, безболевом ("молчащем") и цитокининдуцированном тиреоидитах.
  3. Медикаментозный тиреотоксикоз развивается при передозировке препаратами тиреоидных гормонов.

В этой статье хотелось бы подробнее остановится на вопросах диагностики и лечения двух заболеваний, протекающих с синдромом стойкого тиреотоксикоз, и доминирующих в его этиологической структуре: на болезни Грейвса (диффузном токсическом зобе) и многоузловом токсическом зобе.

Болезнь Грейвса представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойким патологическим повышением продукции тиреоидных гормонов, как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой, которое в 50 – 75% случаев сочетается с эндокринной офтальмопатией. В основе патогенеза болезни Грейвса лежит выработка стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), которые обуславливают стойкую гиперстимуляцию тиреоцитов. Болезнь Грейвса является одним из наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваний – его распространенность достигает 0,1% населения. Болеют им преимущественно женщины молодого возраста; пик заболеваемости приходится на возраст между 25 и 40 годами. В регионах с адекватным йодным обеспечением (например, в США, Великобритании, Канаде, странах Скандинавии) болезнь Грейвса является наиболее частой причиной тиреотоксикоза, за счет низкой заболеваемости многоузловым токсическим зобом.

Многоузловой и узловой токсический зоб в большинстве случаев, является йододефицитным заболеванием, при котором стойкая патологическая гиперпродукция тиреоидных гормонов обусловлена формированием в щитовидной железе автономно функционирующих тироцитов. Если при нормальном йодном обеспечении это заболевание встречается достаточно редко, в йододефицитных регионах, к которым относится вся территория Российской Федерации, а также большая часть континентальной Европы, многоузловой токсический зоб конкурирует с болезнью Грейвса за первое место в этиологической структуре синдрома тиреотоксикоза. Интересно заметить, что если руководства по эндокринологии, выпущенные в США и Великобритании начинают обсуждение проблемы тиреотоксикоза с болезни Грейвса и лишь в конце этого раздела кратко упоминают о многоузловом токсическом зобе, то руководства, выпущенные в Германии начинают главу по тиреотоксикозу исключительно с обсуждения функциональной автономии щитовидной железы, самым частым клиническим вариантом которой является многоузловой токсический зоб.

Остановимся несколько подробнее на патогенезе функциональной автономии щитовидной железы. Как уже указывалось, это йододефицитное заболевание и, по сути - исход длительного, продолжающегося многие десятилетия, морфогенеза йододефицитного зоба (рис. 1). В условиях йодного дефицита щитовидная железа подвержена воздействию комплекса стимулирующих факторов, которые обеспечивают продукцию адекватного количества тиреоидных гормонов в условиях дефицита основного субстрата для их синтеза. В результате, у наиболее предрасположенных лиц происходит увеличение щитовидной железы – формируется диффузный эутиреоидный зоб (этап I). В зависимости от выраженности йодного дефицита, он может формироваться у 10 – 80% всего населения. Отдельные клетки щитовидной железы оказываются более чувствительными к указанным стимулирующим влияниям, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб (этап II). На очередном III этапе, описанные компенсаторные процессы начинают приобретать патологическое значение. В отдельных активно делящихся тироцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее значение приобретают так называемые активирующие, в результате которых дочерние клетки приобретают способность автономно, то есть вне регулирующих эффектов тиреотропного гормона (ТТГ), продуцировать тиреоидные гормоны. Конечным этапом естественного морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб (этап IV). Этот процесс занимает многие десятилетия; отсюда следствие: узловой и многоузловой токсический зоб наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста. По мнению большинства экспертов, одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость многоузловым и узловым токсическим зобом в старшей возрастной группе. По данным ряда популяционных исследований, заболеваемость тиреотоксикозом в популяции, проживающей в условиях йодного дефицита, в целом больше и это связано именно с высокой заболеваемостью многоузловым токсическим зобом. Кроме того, как это следует из табл. 1, на фоне внедрения массовой йодной профилактики заболеваемость тиреотоксикозом в популяции постепенно снижается.

Табл. 1. Частота новых случаев тиреотоксикоза (на 100 тыс.) в зависимости от йодного обеспечения [Baltisberger B., 1995]

Страна Период 1МТЗ Болезнь Грейвса 2Медиана йодурии (мкг/л)
Швейцария 1978-79 36,2 26,1 90
Дания 1987-88 21,6 14,8 55
Швейцария 1988-89 9,6 17,4 150
Н. Зеландия 1983-85 8,8 16,5 300
Исландия 1980-82 3,1 19,7 325

1 МТЗ – многоузловой токсический зоб
2 Медиана йодурии – основной показатель уровня потребления йода в популяции; регион считается йододефицитным если этот показатель меньше 100 мкг/л.

Переходя к обсуждению клинической диагностики токсического зоба, заметим, что очень часто причиной неудачного лечения токсического зоба являются как раз являются ошибки в дифференциальной диагностике болезни Грейвса и многоузлового токсического зоба.

Клиническая картина токсического зоба, в первую очередь, определяется синдромом тиреотоксикоза, который подробно описывается в большинстве руководств и учебников, что избавляет нас от необходимости останавливаться на этой вопросе. Заметим лишь, что клиническая картина тиреотоксикоза имеет закономерную возрастную особенность: у молодых людей, у которых, как правило, речь идет о болезни Грейвса, в большинстве случаев имеет место развернутая классическая клиническая картина тиреотоксикоза, тогда как у пожилых пациентов, у которых в нашем регионе чаще встречается многоузловой токсический зоб, не редко имеет место олиго- и даже моносимптомное течение тиреотоксикоза. Например, единственным его проявлением могут быть супревентрикулярные аритмии, которые долго связываются с ИБС или необъяснимый субфебрилитет.

На следующем этапе диагностического поиска у пациентов с соответствующими клиническими симптомами, тиреотоксикоз должен быть подтвержден или отвергнут при гормональном исследовании. Подчеркнем, что по современным представлениям, правильная интерпретация данных гормонального исследования, оценивающего функцию щитовидной железы, без определения уровня ТТГ невозможна. Современные лабораторные методы, в частности методы 3-го поколения определения уровня ТТГ, позволяют диагностировать два варианта тиреотоксикоза, которые очень часто являются стадиями одного процесса:

  1. Субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (fT4) и трийодтиронина (fT3).
  2. Манифестный (явный) тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ и повышением уровня fT4 и/или fT3.

В том случае, если наличие у пациента тиреотоксикоза было подтверждено при гормональном исследовании, на очередном этапе диагностического поиска (этап этиологической диагностики), в большинстве случаев, приходится дифференцировать болезнь Грейвса и функциональную автономию щитовидной железы (узловой и многоузловой токсический зоб), от чего, принципиальным образом будет зависеть тактика лечения (табл. 2).

Табл. 2. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы.

Болезнь Грейвса Функциональная автономия
Аутоиммунное заболевание Йододефицитное заболевание
Чаще диффузное увеличение щитовидной железы; в 10% зоб отсутствует Чаще многоузловой зоб
Молодой возраст (20 – 40 лет) Возрастная группа старше 45 – 50 лет
Короткий анамнез Длительный анамнез эутиреоидного зоба
Клинически явная эндокринная офтальмопатия в 50% случаев Не бывает эндокринной офтальмопатии (не путать с глазными симптомами тиреотоксикоза!)
Чаще манифестная клиника Часто олиго- или моносимптомое течение
В большинстве случаев, выявляются антитела к щитовидной железе (наиболее специфичны антитела к рецептору ТТГ) Антитела к щитовидной железе, как правило, отсутствуют
Диффузное усиление захвата Tc-99m при сцинтиграфии "Горячие" узлы или чередование зон повышенного и пониженного накопления Tc-99m
Стойкая ремиссия после длительной тиреостатической терапии в правильно отобранной для этого лечения группе пациентов в 30 – 40% случаев Тиреостатическая терапия купирует тиреотоксикоз только на время приема препаратов и в целом бесперспективна

В большинстве случаев, проведение этой дифференциальной диагностики базируется на данных клинической картины. Молодой возраст пациента, диффузное увеличение щитовидной железы и выраженная эндокринная офтальмопатия практически безошибочно позволяют установить диагноз болезни Грейвса. Для последней характерен относительно короткий анамнез, обычно в пределах одного года. В противоположность этому, пациенты с многоузловым токсическим зобом могут указывать на то, что много лет или даже десятилетий назад у них обнаруживался узловой или диффузный зоб без нарушения функции щитовидной железы. В группе пациентов старшего возраста само по себе наличие или отсутствие узловых образований не может надежно гарантировать постановку правильного этиологического диагноза. Так, функциональная автономия примерно в 20% случаев развивается при отсутствии узловых образований в щитовидной железе (диссеминированная автономия). В тоже время, болезнь Грейвса может развиваться на фоне предсуществующего ей банального эутиреоидного коллоидного зоба. Более специфичным диагностическим методом является сцинтиграфия щитовидной железы: для болезни Грейвса характерно диффузное повышение захвата радиофармпрепарата, при функциональной автономии выявляются "горячие" узлы, либо чередование зон повышенного и пониженного накопления. Не редко оказывается, что в многоузловом зобе наиболее крупные узлы, выявленные при УЗИ, по данным сцинтиграфии оказываются "холодными" или "теплыми", а тиреотоксикоз развивается в результате гиперфункционирования ткани, окружающей узлы.

Ценным исследованием, которое позволяет дифференцировать болезнь Грейвса и функциональную автономию, является определение уровня антител к щитовидной железе. Высокие титры антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) встречаются примерно в 75% случаев болезни Грейвса, но не являются специфичными для этого заболевания, поскольку могут определяться при любых других аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, а также у здоровых лиц. При функциональной автономии щитовидной железы они, в большинстве случаев, отсутствуют. Значительно большей специфичностью обладает определение антител к рецептору ТТГ, особенно, если речь идет о втором поколении методов исследования стимулирующих антител.

Лечение токсического зоба является весьма трудоемкой и кропотливой задачей для врача. Как уже указывалось (табл. 2), методы лечения болезни Грейвса и различных клинических вариантов функциональной автономии щитовидной железы отличаются. Главное отличие заключается в том, что в случае функциональной автономии щитовидной железы на фоне тиреостатической терапии невозможно достижение стойкой ремиссии тиреотоксикоза; после отмены тиреостатиков он закономерно развивается вновь. Таким образом, лечение функциональной автономии (многоузловой и узловой токсический зоб, а также диссеминированная форма) подразумевает хирургической удаление щитовидной железы или ее деструкцию при помощи радиоактивного йода-131. В случае болезни Грейвса, у отдельных групп пациентов возможно проведение длительной консервативной терапии, которая, при правильном отборе больных, в 30 – 40% случаев приведет к стойкой ремиссии заболевания (табл. 3).

Табл. 3. Консервативное лечение болезни Грейвса

  1. Может планироваться только при впервые выявленном (не рецидивном!) диффузном (без узловых образований!) зобе небольшого размера (до 40 мл) при отсутствии тяжелых осложнений тиреотоксикоза
  2. Основным условием является достаточная комплаэнтность пациента
  3. После достижения эутиреоза относительно большими дозами тиреостатиков назначается схема "блокируй и замещай"
  4. Продолжительность 1,5 – 2 года
  5. Стойкая ремиссия в 30 – 40%
  6. Наиболее тяжелое, но редкое осложнение – агранулоцитоз (регулярный контроль уровня лейкоцитов и тромбоцитов)

Как это следует из табл. 3., длительную (18 – 24 месяца) тиреостатическую терапию как базовый метод лечения болезни Грейвса можно планировать только у пациентов с небольшим увеличением щитовидной железы, при отсутствии в ней клинически значимых узловых образований. Очень важно заметить (!!!), что в случае развития рецидива после одного курса тиреостатической терапии, назначение второго курса бесперспективно. Важным условием является достаточная камплаэнтность пациента: врач должен быть уверен, что пациент будет соблюдать его рекомендации по приему препаратов; в противном случае ситуация угрожает развитием тяжелых осложнений тиреотоксикоза. Для тиреостатической терапии могут использоваться различные препараты. В нашей стране и в станах Европы наиболее популярны препараты тиамазола (метизол, метимазол, тирозол, мерказолил). Кроме того, могут использоваться препараты пропилтиоурацила (пропицил), которые наиболее популярны в США. Для длительной терапии болезни Грейвса наиболее часто используется схема "блокируй и замещай" (см. рис. 2). Она не имеет преимуществ перед монотерапией тиамазолом в плане частоты развития рецидивов, но, за счет использования больших доз тиреостатика, позволяет более надежно поддерживать эутиреоз; в случае монотерапии дозу препарата очень часто приходится изменять то в одну, то в другую сторону.

Как это следует из схемы, представленной на рис. 2, при тиреотоксикозе средней тяжести в начале обычно назначается около 30 мг тиамазола. На этом фоне, примерно через 4 недели, в большинстве случаев, удается достигнуть эутиреоз, о чем будет свидетельствовать нормализация уровня fT4 крови (уровень ТТГ еще долго будет оставаться низким). Начиная с этого момента, доза тиамазола постепенно снижается до поддерживающей (10 – 15 мг) и к лечению добавляется левотироксин (L-T4) в дозе 50 – 75 мкг в сутки. Указанную терапию под периодическим контролем уровня ТТГ и fТ4 пациент получает 18 – 24 месяца, после чего она отменяется. В случае развития рецидива после курса тиреостатической терапии, а также если исходно не удовлетворяются критерии, перечисленные в табл. 3, пациенту показано радикальное лечение: оперативное вмешательство или терапия радиоактивным йодом. В настоящее время, все больше специалистов во всем мире склоняются к тому, что целью радикального лечения болезни Грейвса является стойкий гипотиреоз, который достигается почти полным оперативным удалением щитовидной железы (предельно субтотальная резекция) или введением достаточных для этого доз I-131, после чего пациенту назначается заместительная терапия левотироксином. Крайне нежелательным следствием более экономных резекции щитовидной железы являются многочисленные случаи послеоперационных рецидивов тиреотоксикоза. В связи с этим, важно понимать, что патогенез тиреотоксикоза при болезни Грейвса преимущественно связан не с большим объемом гиперфункционирующей ткани щитовидной железы (она может быть вообще не увеличена), а с циркуляцией стимулирующих щитовидную железы антител, которые продуцируются лимфоцитами. Таким образом, при удалении во время операции по поводу болезни Грейвса не всей щитовидной железы, в организме оставляется "мишень" для антител к рецептору ТТГ, которые, даже после полного удаления щитовидной железы, могут продолжать циркулировать у пациента на протяжении всей жизни. То же самое относится и к лечению болезни Грейвса радиоактивным I-131. Наряду с этим, современные препараты левотироксина позволяют поддерживать у пациентов с гипотиреозом качество жизни, которые мало отличается от такового у здоровых людей. Это подтверждает не только клиническая практика, но и данные многих исследований, прицельно изучавших этот вопрос. При условии ежедневного приема заместительной дозы левотироксина, для пациента практически отсутствуют какие-либо ограничения; что принципиально, женщины могут планировать беременность и рожать, не опасаясь развития рецидива тиреотоксикоза во время беременности или, достаточно часто, после родов. Очевидно, что в прошлом, когда собственно и сложились подходы к лечению болезни Грейвса, подразумевающие более экономные резекции щитовидной железы, гипотиреоз закономерно рассматривался как неблагоприятный исход операции, поскольку терапия экстрактами щитовидной железы животных (тиреоидин) не могла обеспечить должную компенсацию гипотиреоза. Общая схема лечения болезни Грейвса приведена на рис. 3. Оперативное лечение и терапия радиоактивным йодом являются конкурирующими методами лечения токсического зоба; у каждого из них есть плюсы и минусы, которые кратко суммированы в табл. 4.

Табл. 4. Хирургическое лечение токсического зоба и терапия I-131

Хирургическое лечение Терапия I-131
Гипотиреоз – не осложнение, а, в большинстве случаев, цель этих методов лечения
  • Предельно субтотальная резекция щитовидной железы
  • Быстрая ликвидация тиреотоксикоза
  • Проводится на фоне эутиреоза, достигнутого тиреостатиками
  • Крайне не желательна при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза
  • Специфические осложнения: парез гортани и гипопаратиреоз
  • Предпочтительно при зобе большого размера
  • Доза 150 – 200 Гр с расчетом активности на объем всей щитовидной железы
  • Не требует подготовки; более дешевый метод
  • Метод выбора при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза
  • Противопоказания: беременность, грудное вскармливание
  • Менее предпочтительна при сочетании большого увеличения щитовидной железы (>60 мл) с тяжелой ЭОП

К очевидным преимуществам терапии радиоактивным йодом относятся:

  1. Безопасность
  2. Единственные противопоказания: беременность и грудное вскармливание
  3. Стоимость– дешевле, чем для хирургического лечения
  4. Не требует подготовки тиреостатиками
  5. Госпитализация всего на несколько дней (в США лечение проводится амбулаторно)
  6. При необходимости можно повторить
  7. Нет ограничений для пациентов преклонного возраста и в отношении наличия любой сопутствующей патологии

В заключении хотелось бы заметить, что активное развитие клинической тиреоидологии, которая за последнее десятилетие обогатилась большим числом исследований, выполненных на методологической базе доказательной медицины, позволило на сегодняшний день сформулировать клинические рекомендации для практических врачей по большинству аспектов проблемы диагностики и лечения токсического зоба. Многие из них остались за рамками нашего обсуждения (тиреотоксикоз у беременных, субклинический тиреотоксикоз, эндокринная офтальмопатия и др.). Это не означает, что все проблемы решены – число публикаций увеличивается с каждым днем.